Humalog, an analogue of human insulin, may prevent many discomforts due to insulin therapy. It may be given just before or even after meals, which provides an adequate control of glycemia. The high steady-state absorption of the agent allows one to predict its hypoglycemic effect and to choose doses for different patients better.
М.Б. Анциферов, А.Ю. Майоров — Эндокринологический научный центр РАМН, Москва
M.B. Antsiferov, A.Yu. Maiorov — Endocrinology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Цели лечения как инсулинзависимого (ИЗСД), так и инсулиннезависимого (ИНЗСД) сахарного диабета – предотвращение появления симптомов, обеспечение хорошего качества жизни больных и минимизация риска развития осложнений за счет оптимального контроля гликемии. Инсулинотерапия с использованием имеющихся препаратов инсулина не позволяет поддерживать в сыворотке уровень инсулина, наблюдающийся при нормальной физиологической реакции. У большинства больных, которым необходима терапия инсулином, применяют комбинацию инсулина короткого действия (простого) и базального инсулина (промежуточного или длительного действия). Инсулин короткого действия обычно вводят до еды, чтобы обеспечить его уровень в сыворотке, достаточный для предупреждения выраженного усиления постпрандиальной гликемии. Однако при подкожной инъекции простого инсулина его концентрация в сыворотке достигает пика позднее (через 3 – 4 ч после инъекции) и остается повышенной дольше (длительность действия 7 – 8 ч), чем при нормальной секреции инсулина поджелудочной железой у людей, не страдающих сахарным диабетом. В связи с этим может наблюдаться относительная гиперинсулинемия, которая сохраняется в течение нескольких часов после еды и создает риск гипогликемии, что заставляет больных есть в интервалах между основными приемами пищи. Чтобы свести до минимума этот недостаток лечения, подкожные инъекции простого человеческого инсулина обычно рекомендуют производить примерно за 20 – 30 мин до еды. Это может создавать существенные неудобства для больных, особенно тех, кто ведет активный образ жизни. Многие больные не следуют этому совету и вводят инсулин значительно ближе к приему пищи, чем рекомендуется, что может усилить недостатки терапии простым человеческим инсулином.
При разработке аналогов короткодействующего инсулина преследовалась цель – создать препарат, который позволял бы как можно более сходно имитировать физиологическую постпрандиальную секрецию инсулина у людей без сахарного диабета и, следовательно, улучшал бы контроль гликемии, снижал частоту эпизодов гипогликемии, обеспечивал удовлетворенность лечением и давал возможность быстрого снижения случайной гипергликемии. Для этого требовался инсулин, действие которого начиналось бы быстрее и продолжалось меньше, чем эффект простого человеческого инсулина.
Молекулы человеческого инсулина в растворе имеют естественную тенденцию связываться друг с другом. Когда две молекулы находятся в непосредственной близости, между ними формируется обратимая связь и образуется димер инсулина. В присутствии цинка, который входит в состав препаратов человеческого и животного инсулина, три димера связываются друг с другом в гексамер. Чтобы отдельные молекулы инсулина могли попасть в системный кровоток, после подкожной инъекции инсулина гексамеры должны диссоциировать. Профиль действия простого человеческого инсулина отражает интервал времени, необходимый для диссоциации гексамеров инсулина. В поисках инсулина более быстрого действия пытались создать инсулин, молекулы которого меньше бы связывались и соответственно легче диссоциировали на мономеры. В человеческом инсулине аминокислоты пролин и лизин занимают соответственно положения 28 и 29 В-цепи. Путем взаимозамены с помощью рекомбинантной ДНК технологии был получен аналог инсулина – инсулин лизпро Lys(В28), Pro(В29); (Хумалог), молекулы которого имеют менее выраженную тенденцию к самоассоциации, чем молекулы простого человеческого инсулина.
Аналогично простому человеческому инсулину, инсулин лизпро в растворе образует отдельные гексамеры в присутствии цинка и консерванта. Однако гексамеры инсулина лизпро диссоциируют на мономеры быстрее, чем гексамеры простого человеческого инсулина. Это обеспечивает более быструю абсорбцию после подкожной инъекции, более быстрое начало (0 – 15 мин), более раннее достижение пика (45 – 60 мин) и более короткую продолжительность действия (3 – 4 ч) инсулина лизпро по сравнению с простым человеческим инсулином.
Доклинические фармакологические исследования показали, что гипогликемическая активность инсулина “Хумалог“ аналогична таковой простого человеческого инсулина, при этом препарат не оказывает мутагенного и тератогенного действия и не влияет на репродуктивную функцию, а также не вызывает пролиферативные изменения или опухолевый рост в органах и тканях. При исследовании безопасности препарата не было выявлено достоверных различий в частоте неблагоприятных реакций на фоне лечения инсулином лизпро и простым человеческим инсулином. Частота обнаружения повышенных титров антител к инсулину лизпро, простому человеческому инсулину и перекрестных антител между группами сравнения не различалась. В нескольких случаях “Хумалог“ применяли даже при резистентности к инсулину и высоких уровнях антител к человеческому инсулину; при этом отмечены стойкое уменьшение требуемой дозы инсулина и улучшение контроля гликемии.
Исследование фармакокинетики и глюкодинамики показало большую максимальную концентрацию (5,11 против 3,11 нг/мл) и более короткое время ее достижения (36 против 84 мин) у аналога инсулина “Хумалог“ по сравнению с простым инсулином.
Изучение внутри и межиндивидуальной вариабельности действия “Хумалога” и простого человеческого инсулина перед стандартным приемом пищи выявило более низкие величины этих фармакокинетических параметров для инсулина лизпро. Внутрииндивидуальная вариабельность величины площади под кривой для инсулина лизпро составила 9,9% против 23,8% для простого человеческого инсулина. Межиндивидуальная вариабельность площади под кривой для инсулина лизпро была 39,8% против 85,4% для простого человеческого инсулина. Большая стабильность абсорбции препарата позволяет точнее предсказывать его гипогликемическое действие при многократном введении одинаковых доз одному и тому же пациенту и, кроме того, лучше подбирать дозы для разных больных.
Контроль постпрандиальной гликемии у больных как ИЗСД, так и ИНЗСД значительно улучшился при введении “Хумалога” в сравнении с простым человеческим инсулином, о чем свидетельствовало уменьшение амплитуды подъема уровня глюкозы крови. Улучшение наблюдалось на протяжении 2 ч после еды при применении всех схем инсулинотерапии – интенсифицированный режим или инъекции инсулина лизпро 2 раза в день в комбинации с базальным инсулином 1 или 2 раза в день. Уровень гликированного гемоглобина при лечении инсулином “Хумалог“ достоверно не отличался от такового при использовании простого человеческого инсулина, или наблюдалось незначительное улучшение этого показателя, что и ожидалось, так как в исследованиях специально изучались результаты введения инсулина непосредственно перед приемом пищи, а попытки оптимизации схемы применения базального инсулина не предпринимались. Представляется вероятным, что при использовании “Хумалога” в комбинации с базальным инсулином по индивидуально подобранной схеме будет достигнуто более значительное улучшение контроля гликемии по сравнению с наблюдавшимся.
В настоящее время установлено, что адекватный контроль гликемии снижает частоту поздних осложнений у больных ИЗСД, однако сопровождается повышением риска гипогликемии. В многочисленных исследованиях было показано, что по сравнению с простым человеческим инсулином при использовании инсулина лизпро число эпизодов гипогликемии, сопровождавшихся клиническими симптомами и протекавших бессимптомно, значительно снижалось. В других исследованиях частота гипогликемии между группами сравнения достоверно не различалась. Есть данные о влиянии “Хумалога” на вызванную физической нагрузкой гипогликемию у больных ИЗСД. Такие гипогликемии отмечались в 2,2 раза чаще во время ранней (через 40 мин) и на 46% реже во время поздней (через 3 ч) физической активности после инъекции инсулина лизпро в сравнении с простым человеческим инсулином. Эти результаты показывают, что по сравнению с простым человеческим инсулином “Хумалог“ может усиливать или уменьшать гипогликемию, связанную с физической нагрузкой, в зависимости от длительности интервала между инъекцией и нагрузкой. Поскольку в большинстве случаев пациенты выполняют физические нагрузки не ранее чем через 2 – 3 часа после еды, то аналог инсулина может быть полезен для больных ИЗСД, ведущих активный образ жизни.
Качество жизни больных является одним из важнейших критериев эффективности проводимого лечения с использованием тех или иных методов и средств терапии. При анализе анкет, содержащих вопросы о качестве жизни больных, были получены следующие результаты. Инсулинотерапия “Хумалогом” по сравнению с ранее применявшимися препаратами удовлетворяла в гораздо большей степени 54% больных, немного больше – 36%, немного меньше – 3%, 7% больных не отметили разницы. Количество эпизодов гипогликемии было гораздо меньше у 21%, меньше – у 26%, таким же – у 20%, больше – у 31% и гораздо больше – у 2% пациентов. Анализ анкет свидетельствует, что аналог инсулина “Хумалог“ имеет ряд преимуществ в плане влияния на качество жизни перед другими препаратами инсулина короткого действия, применявшимися больными ранее. Он позволяет иметь более гибкий режим повседневной жизни. Так, 74% больных отметили удобство применения препарата (отсутствие интервалов между введением и приемом пищи, возможность введения в некоторых случаях даже после еды), 67% – эффективность (более сильный сахароснижающий эффект, переход на меньшие дозы), 38% – более простое планирование режима питания (отсутствие необходимости в промежуточных приемах пищи, возможность съесть большее количество углеводов, в том числе и легкоусвояемых) и 22% – возможность большей повседневной активности.
Как и при применении всех инсулинов, любые нерутинные изменения терапии следует производить под наблюдением врача в сочетании с обучением пациента и самостоятельным мониторированием уровня глюкозы в крови. Больным, получавшим человеческий инсулин короткого действия, “Хумалог“ может быть назначен в той же дозе (если больные, получают инсулин короткого действия в большой дозе или животного происхождения, необходимо обсудить вопрос о назначении нового инсулина в дозе, примерно на 10% меньшей). Когда больной начинает лечение инсулином лизпро, очень важно оценить эффективность и при необходимости скорректировать режим введения базального инсулина (доза и число инъекций) с целью оптимизации контроля гликемии.
Можно сделать вывод, что благодаря более быстрому началу и более короткой продолжительности действия аналог человеческого инсулина “Хумалог“ улучшает контроль постпрандиальной гликемии и снижает риск гипогликемии по сравнению с простым человеческим инсулином у больных как ИЗСД, так и ИНЗСД. Применение “Хумалога” в сочетании с базальным инсулином по индивидуализированной схеме имеет важное значение для достижения оптимального контроля гликемии. Инсулин “Хумалог“ можно вводить непосредственно перед приемом пищи, что создает для больных дополнительные удобства. В целом по сравнению с современными инсулинами короткого действия “Хумалог“ имеет более физиологичный профиль действия, что позволяет рассматривать его появление как еще один шаг к оптимальной инсулинотерапии.
Литература:
1. Анциферов М.Б., Майоров А.Ю., Ристич С., Дедов И.И., Сергеев А.В. Глюкодинамика и фармакокинетика аналога инсулина (Хумалога) у больных инсулинзависимым сахарным диабетом. Клиническая фармакология и терапия. 1997. – Т.6, № 1, С. 68–70.
2. Анциферов М.Б., Майоров А.Ю., Дедов И.И. Применение инсулина Лизпро (Хумалог). Опыт клинических и лабораторных исследований. Изд. 2-е. — М., 1997.
3. Galloway JA, Chance RE. Approaches to insulin analogues. Diabetes Annual/8. Marshall SM, Home PD, eds. Amsterdam: Elsevier Science B.V. 1994:277–97.
4. Howey DC, Bowsher RR, Brunelle RL, Woodworth JR. (Lys(B28), Pro(B29)]-human insulin. A rapidly absorbed analogue of human insulin. Diabetes 1994;43:396–404.
5. Lean MEJ, Ng LL, Tennison BR. Interval between insulin injection and eating in relation to blood glucose control in adult diabetics. BMJ 1985;290:105–8.
6. Tuominen JA, Karonen S-L, Melamies L, Bolli G, Koivisto VA. Exercise induced hypoglycaemia in IDDM patients treated with a short acting insulin analogue. Diabetologia 1995;38:106–11.
