Diabetic nephropathy is a menacing complication of diabetes mellitus. Currently available methods of treatment and prevention will retard the development of end-stage renal failure for long and thus prolong the patients’ life.
Наибольшую угрозу для жизни больных сахарным диабетом (СД) представляет диабетическое поражение почек, которое развивается уже через 10 – 15 лет от начала заболевания и чрезвычайно быстро приводит к развитию хронической почечной недостаточности. Смерть от терминальной почечной недостаточности (уремии) наступает у каждого второго больного инсулинзависимым (I тип) СД и каждого четвертого-пятого больного инсулиннезависимым (II тип) СД [1]. Опасность этого осложнения состоит в том, что развиваясь достаточно медленно и постепенно, диабетическое поражение почек долгое время остается незамеченным, поскольку не вызывает у больного ощущения дискомфорта. И только уже на выраженной (нередко терминальной) стадии патологии почек у больного появляются жалобы, связанные с интоксикацией организма азотистыми шлаками. На этой стадии радикально помочь больному не всегда представляется возможным, поэтому основная задача врача-терапевта, эндокринолога или нефролога заключается в своевременной диагностике диабетической нефропатии (ДН) и проведении адекватной патогенетической терапии этого осложнения.
До последнего времени лечение ДН в нашей стране сводилось, как правило, к назначению симптоматической терапии (антигипертензивной, дезинтоксикационной и др.). Отсутствие достаточных знаний о механизмах развития ДН не позволяло своевременно диагностировать это осложнение СД и назначать адекватную патогенетическую терапию.
Патогенез ДН
За последние 10 – 15 лет было проведено большое количество экспериментальных и клинических исследований, посвященных изучению механизмов развития ДН. В настоящее время в мире наиболее доказанной и обоснованной считается гемодинамическая теория развития ДН, выдвинутая T.Hostetter и B.Brenner в 1982 г. [2]. Согласно этой теории основным инициирующим фактором в развитии ДН является внутриклубочковая гипертензия, т.е. высокое гидростатическое давление, возникающее внутри капилляров клубочков. Клиническим (лабораторным) проявлением внутриклубочковой гипертензии может служить гиперфильтрация, т.е. высокая скорость клубочковой фильтрации (более 140-150 мл/мин). При этом белок в моче рутинными методами не выявляется, и складывается ложное впечатление о благополучии. Однако длительное воздействие гидравлического пресса внутри капилляров клубочков, оказывая мощное механическое давление на все структуры почек, в конечном итоге приводит к повышению проницаемости базальных мембран капилляров клубочков для белков, липидов и других компонентов плазмы. Вследствие этого белок начинает проникать в мочу, и появляется вначале селективная альбуминурия (так называемая “микроальбуминурия”), затем – неселективная протеинурия. Кроме того, проникающие через почечный фильтр белки и липиды откладываются в межкапиллярном пространстве (в мезангиуме клубочков), стимулируя склероз почечной ткани. C течением времени этот процесс приводит к полной окклюзии клубочков почек и нарушению процесса фильтрации мочи. Поэтому постепенно гиперфильтрация, обнаруживаемая на ранних стадиях ДН, при появлении протеинурии начинает снижаться и на выраженных стадиях ДН сменяется гипофильтрацией. Снижение клубочковой фильтрации неизбежно сопровождается нарастанием азотемии (креатинина и мочевины сыворотки крови) и появлением симптомов уремической интоксикации.
Перечисленный “каскад” патофизиологических явлений в почках при СД – внутриклубочковая гипертензия, гиперфильтрация, микроальбуминурия и другие нарушения – обусловлен прежде всего длительным воздействием гипергликемии. Доказано, что именно гипергликемия является пусковым фактором, инициирующим функциональные нарушения почек и структурные изменения почечной ткани на ранних стадиях ДН [3]. По мере прогрессирования ДН – при появлении неселективной протеинурии – патологический процесс в почках уже теряет свою первоначальную зависимость от вызвавшей его гипергликемии, в связи с чем на этой стадии даже самая тщательная коррекция нарушений углеводного обмена уже не способна остановить или существенно затормозить быстрое прогрессирование ДН. С момента появления протеинурии скорость клубочковой фильтрации начинает снижаться на 1 мл/мин в месяц (или около 10 мл/мин в год), что приводит к развитию терминальной почечной недостаточности уже через 7 – 10 лет с момента выявления стойкой протеинурии .
Стадии развития ДН и их диагностика
В развитии ДН можно выделить несколько стадий: доклиническую (т. е. до появления белка в моче) и клиническую. Доклиническая стадия характеризуется развитием гиперфильтрации и микроальбуминурии (экскреция альбумина с мочой от 30 до 300 мг/сут). Существуют различные методы экспресс-диагностики микроальбуминурии : тест-полоски для мочи “Micral-Test” фирмы “Boehringer Mannheim” (Австрия), абсорбирующие таблетки “Micro-Bumintest” фирмы “Bаyer” (Германия) и др. Используя эти методы, можно быстро (в течение 5 мин) с достаточной степенью точности определить наличие в моче микроконцентраций альбумина. Клиническая стадия сопровождается появлением протеинурии, развитием артериальной гипертонии, нередко – отечного синдрома, быстрым снижением фильтрационной функции почек, особенно при отсутствии адекватного контроля за уровнем артериального давления.
Только доклиническая стадия ДН является обратимой при своевременном начале патогенетической терапии этого осложнения. Только на этой, самой ранней стадии ДН, можно затормозить или предотвратить дальнейшее прогрессирование патологии почек при СД .
Профилактика ДН
Начинать профилактику развития ДН необходимо с первых же дней установления диагноза СД. Профилактические мероприятия на ранних стадиях СД заключаются в самой тщательной коррекции метаболических нарушений. Оптимальным уровнем компенсации углеводных нарушений при СД, позволяющим предотвратить развитие ДН, считают поддержание гликемии натощак на уровне не более 7 ммоль/л, после еды – не более 10 ммоль/л, гликозилированного гемоглобина (Нbа1с) – не более 7% (при норме до 6,5%). Профилактическая роль хорошей компенсации СД в отношении поражения почек была продемонстрирована в 9-летнем исследовании (DCCT), проведенном в США в период с 1985 по 1993 г. [4]. В этом исследовании было показано, что у больных, находящихся на режиме интенсивной инсулинотерапии, у которых была достигнута оптимальная компенсация метаболических нарушений (уровень НbА1с в среднем не превышал 7,2%), частота развития ДН была в 2 – 2,5 раза ниже, чем у больных с плохо компенсированным СД, получавших традиционную инсулинотерапию.
Лечение ДН
Активное специфическое лечение ДН необходимо начинать при выявлении стойкой микроальбуминурии. Основными принципами лечения ДН на этой стадии остаются оптимальная компенсация метаболических нарушений (включая коррекцию дислипидемии), а также устранение внутрипочечной и системной гипертензии. Среди медикаментозных препаратов предпочтение отдается ингибиторам ангиотензин-конвертирующего фермента – АКФ (см. следующий раздел).
Появление протеинурии, как правило, сопровождается развитием артериальной гипертонии и гиперлипидемии с преобладанием атерогенных фракций липидов. На этой стадии основными принципами лечения ДН являются:
– низкобелковая и бессолевая диета – ограничение потребления животного белка до 0,6 – 0,7 г на 1 кг массы тела в сутки и ограничение соли до 3 – 5 г/сутки;
– нормализация артериального давления (так же, как и на стадии микроальбуминурии, предпочтение отдатся инигбиторам АКФ). Могут применяться и другие антигипертензивные препараты (см. следующий раздел);
– коррекция гиперлипидемии – соблюдение гиполипидемической диеты; при уровне общего холестерина более 6,5 ммоль/л (норма до 5,2 ммоль/л) и триглицеридов сыворотки более 2,2 ммоль/л (норма до 1,7 ммоль/л) рекомендуется присоединение лекарственных средств, нормализующих липидный спектр крови (в частности, статинов).
Дальнейшее прогрессирование ДН приводит к постепенному нарушению фильтрационной функции почек, т.е. к развитию хронической почечной недостаточности, проявляющейся нарастанием азотемии (повышением уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови), более тяжелому течению артериальной гипертензии. На этой стадии проводится лишь симптоматическая терапия, направленная на поддержание удовлетворительной компенсации метаболических нарушений, устранение симптомов азотистой интоксикации, коррекцию артериальной гипертензии, нормализацию фосфорно-кальциевого обмена, коррекцию почечной анемии.
Тактика лечения больных СД, имеющих ДН на стадии хронической почечной недостаточности (уровень креатинина сыворотки крови более 200 мкмоль/л, или 2,2 мг%), обязательно должна определяться совместно с нефрологом для решения вопроса о возможности консервативного лечения таких больных, а также о подготовке пациентов к экстракорпоральным (гемодиализ, перитонеальный диализ) или хирургическим (трансплантация почки) методам лечения.
Ингибиторы АКФ при ДН
В настоящее время единственной группой препаратов, обладающих выраженным нефропротективным эффектом при СД, являются ингибиторы АКФ. Эти препараты блокируют образование сосудосуживающего ангиотензина II и тем самым устраняют патологическое воздействие этого фактора на почки, заключающееся в спазме почечных сосудов, активации склеротических процессов в почечной ткани, повышении проницаемости почечного фильтра для белков. Следовательно, блокада действия ангиотензина II с помощью ингибиторов АКФ позволяет сохранить нормальную структуру почечной ткани и предупредить прогрессирование диабетического гломерулосклероза. Кроме того, ингибиторы АКФ дают мощный антигипертензивный эффект, что дополняет их нефропротективное действие при СД.
Современные препараты, относящиеся к группе ингибиторов АКФ, и схемы их применения представлены в таблице.
Назначать ингибиторы АКФ с целью профилактики прогрессирования ДН следует достаточно рано (на стадии микроальбуминурии). Наличие стойкой микроальбуминурии является прямым показанием к назначению ингибиторов АКФ даже при нормальном уровне системного артериального давления. Имеются данные, что в небольших дозах эти препапараты не дают гипотензивного эффекта и в то же время значимо уменьшают альбуминурию, прпепятствуя прогрессированию патологии почек [5, 6]. При развитии артериальной гипертензии на выраженных стадиях ДН ингибиторы АКФ назначают в больших (гипотензивных) дозах до достижения и поддержания нормального уровня артериального давления. Однако необходимо учитывать, что гипотензивный и антипротеинурический эффект ингибиторов АКФ проявляется только при обязательном ограничении потребления соли с пищей (не более 5 г/сутки). В противном случае несмотря на применение препаратов в больших дозах протеинурия может нарастать, в связи с чем складывается ложное впечатление о неэффективности лечения.
В случае развития стойкой трудно корригируемой гипертензии, которая не поддается монотерапии ингибиторами АКФ, хорошего гипотензивного эффекта можно достичь в результате сочетанного применения ингибиторов АКФ с петлевыми диуретиками, антагонистами кальция или селективными b-блокаторами.
Важным показателем, характеризующим эффективность того или иного препарата в отношении лечения ДН, является скорость прогрессирования поражения почек, т.е. скорость снижения фильтрационной функции почек с течением времени на фоне лечения. Оказалось, что если темп снижения скорости клубочковой фильтрации у больных с ДН без гипотензивной терапии составляет 10 – 14 мл/мин в год, то при лечении b-блокаторами и диуретиками темп снижения этого показателя при ДН замедляется до 5 – 6 мл/мин в год, а при использовании ингибиторов АКФ – до 2,5 – 3,0 мл/мин в год. Таким образом, скорость прогрессирования ДН снижается в 2 раза при использовании традиционной антигипертензивной терапии (b-блокаторов и диуретиков) и в 5 – 6 раз при лечении ингибиторами АКФ.
Новые подходы к лечению ДН
По мере углубления наших знаний о патогенезе ДН ведутся поиски новых возможных путей профилактики и лечения этого осложнения СД. Наиболее перспективным является применение препаратов, воздействующих на биохимические и структурные изменения базальных мембран капилляров клубочков почек. Одним из биохимических изменений почечных мембран, возникающих вследствие длительного воздействия гипергликемии, является снижение синтеза гликозаминогликанов (а именно – гепарансульфата), обеспечивающих селективную проницаемость клубочкового фильтра для белков. Утрата этих соединений сопровождается развитием неселективной протеинурии. В настоящее время апробирован и разрешен к применению в клинической практике препарат из группы гликозаминогликанов сулодексид, представляющий собой низкомолекулярный гепарин. Этот препарат, не влияя на свертывающую систему крови, способен повышать содержание гепарансульфата в мембранах клубочков, восстанавливать селективную проницаемость почечного фильтра и предотвращать развитие склеротических процессов в ткани почек. Максимальная эффективность этого препарата отмечается при его раннем применении – на стадии микроальбуминурии. Максимальная терапевтическая активность наблюдается при сочетанном применении препаратов из группы ингибиторов АКФ и гликозаминогликанов, поскольку каждый из этих препаратов, воздействуя на различные патогенетические механизмы развития ДН, дополняет и усиливает нефропротективный эффект.
Таким образом, поражение почек при СД – прогнозируемое и ожидаемое осложнение, развивающееся при неудовлетворительной компенсации углеводного обмена. В то же время это осложнение не фатально, а предотвратимо при условии своевременного начала профилактических и лечебных мероприятий. Поэтому черзвычайно важно, чтобы все специалисты, занимающиеся проблемами СД, проводили активную политику профилактики развития и прогрессирования ДН, которая должна базироваться на :
– максимально ранней диагностике нефропатии при СД (необходимо внедрение метода исследования микроальбуминурии);
– поддержании идеальной или оптимальной компенсации СД;
– раннем применении патогенетической терапии ингибиторами АКФ (начиная со стадии микроальбуминурии);
– своевременной и стойкой коррекции артериального давления.
Все указанные методы позволяют предотвратить или надолго отсрочить развитие терминальной стадии ДН и существенно продлить жизнь больных.
Литература:
1. Friedman EA. Diabetic renal disease. In: Diabetic mellitus. Theory and practice. - 4-th Ed. Eds. by H.Rifkin, D.Porte, Elsevier 1990;684–709.
2. Hostetter TH, Rennke HG, Brenner BM. The case for intrarenal hypertension in the initiation and progression of diabetic and other glomerulopathies. Am J Med 1982;72:375–80.
3. Sensi M, Pricci F, Andreani D, Di Mario U. Advanced nonenzymatic glycation endp-roducts (AGE): their revelance to diabetic complications. Diabetes Res 1991;16:1–9.
4. The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). N Engl J Med 1993;329:683–9.
5. Шестакова М.В., Шереметьева О.В., Дедов И.И. Использование ренитека (ингибитора ангиотензин-конвертирующего фермента) в лечении и профилактике ДН. // Клин. мед. – 1995. – № 3. – С. 96–99.
6. Wiegmann TB, Herrow KG, Chonko AM, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on renal function and albuminuria in normotensive type I diabetic patients. Diabetes 1992;41:62–7.
