Актуальность
Гестационный сахарный диабет (ГСД) — это заболевание, характеризующееся гипергликемией, впервые выявленной во время беременности, но не соответствующей критериям «манифестного» сахарного диабета (СД) [1]. Гипергликемия во время беременности ассоциирована с развитием осложнений как со стороны матери, так и со стороны плода, наиболее значимыми из которых являются преэклампсия, рождение крупного плода, родовые травмы, неонатальные гипогликемии. Кроме того, ГСД является фактором риска развития ожирения, СД 2 типа (СД 2) и сердечно-сосудистых заболеваний у матери и потомства в будущем.
Рост числа беременных женщин с нарушениями углеводного обмена ассоциирован с неуклонным увеличением заболеваемости СД и ожирением в общей популяции, что подчеркивает тесную патогенетическую связь данных патологий [2, 3]. Точный уровень распространенности ГСД остается неизвестным и может значительно различаться в зависимости от диагностических критериев, используемых для скрининга. По разным статистическим данным, распространенность ГСД во всем мире колеблется от 4 до 20% и имеет существенные популяционные различия [4, 5]. Различия в эпидемиологических показателях могут быть связаны с разнообразием изучаемых групп населения. Так, в странах с низким риском развития ГСД у беременных, таких как Швеция, Австралия, США (за исключением коренных американцев и некоторых других групп населения), распространенность данной патологии составляет менее 2%, около 9,5% и 4,8% соответственно. Более высокие показатели наблюдаются в странах Ближнего Востока: Объединенных Арабских Эмиратах (20,6%), Катаре (16,3%), Бахрейне (13,5%) и Саудовской Аравии (12,5%). Некоторые развитые страны, такие как Канада (17,8%), Франция (12,1%), также имеют более высокие показатели распространенности гестационных нарушений углеводного обмена [6]. По данным отечественных авторов, в России частота ГСД варьирует в широких пределах — от 1 до 14%, составляя в среднем около 7%, и существенно зависит от методов диагностики [7].
Известно, что во время физиологической беременности создается много предпосылок для снижения чувствительности к инсулину, в связи с чем данный период представляет собой своеобразный тест для β-клеток поджелудочной железы и является для организма «диабетогенным фактором» [8]. Изменения углеводного метаболизма при беременности, являющейся, по мнению ряда авторов, для организма «естественным стрессом», могут провоцировать развитие ГСД у женщин с имеющейся предрасположенностью к СД [9]. Для более полного понимания механизмов развития ГСД прежде всего необходимо ознакомиться с физиологическими изменениями обмена веществ, в частности углеводного обмена, во время беременности.
Физиологические изменения углеводного обмена при беременности
При беременности углеводный обмен изменяется в соответствии с большими потребностями плода в энергоресурсах, главным образом, в глюкозе [10]. Основные изменения при этом можно представить двумя особенностями.
Для физиологической беременности характерно состояние «ускоренного голодания», т. к. из-за непрерывной передачи глюкозы к плоду и плаценте посредством транспортеров глюкозы GLUT-1 и GLUT-3 происходит быстрая утилизация глюкозы матери. Во время беременности уровень глюкозы падает быстрее, чем у небеременных женщин. Глюкоза проходит через плаценту путем облегченной диффузии, в то время как для материнского инсулина плацента остается непроницаемой. В норме уровень глюкозы в плазме у плода примерно на 0,6–1,1 ммоль/л ниже, чем у матери. К 10–12-й нед. беременности поджелудочная железа плода начинает секретировать собственный инсулин и глюкагон, а гипергликемия у матери стимулирует секрецию инсулина у плода.
Вместе с тем со II триместра активируется синтез плацентой стероидных гормонов (плацентарного лактогена, эстрогенов, прогестерона), а также повышается образование кортизола корой надпочечников при одновременном изменении метаболизма и тканевого эффекта инсулина. Происходит ускоренное разрушение инсулина почками и активизация инсулиназы плаценты, что приводит к состоянию физиологической инсулинорезистентности (ИР) с компенсаторной гиперинсулинемией. Благодаря этому поддерживается необходимый для развития и функционирования фетоплацентарного комплекса уровень глюкозы в крови.
Таким образом, беременность представляет собой физиологический «стрессовый тест», и сохранение нормальной толерантности к глюкозе возможно при наличии достаточного запаса материнских β-клеток.
Особенности липидного обмена при ГСД
Во время беременности, помимо изменений углеводного обмена, отмечаются изменения липидного метаболизма. Так, усиливающийся под влиянием стероидных гормонов во время беременности липолиз приводит к повышению концентрации свободных жирных кислот (СЖК) в плазме, вследствие чего активируется кетогенез с риском развития гиперкетонемии [11]. Кетоновые тела свободно проходят через плаценту и используются плодом как источник энергии. При недостатке поступления глюкозы из организма матери, особенно при раннем токсикозе, даже у здоровой женщины в моче может появиться ацетон. Установлено, что вследствие усиления липолиза происходит повышение уровня СЖК, которое способствует развитию и усугублению в дальнейшем печеночной ИР. При этом уровень сывороточного холестерина и триглицеридов (ТГ) сначала имеет тенденцию к снижению на ранних сроках беременности, а затем прогрессивно повышается вплоть до родов. После родов уровень сывороточных ТГ уменьшается, но остается более выраженным у лактирующих женщин по сравнению с теми, кто прекратил грудное вскармливание. Вероятно, механизм повышения уровня СЖК в поздние сроки гестации связан со снижением у беременных чувствительности к инсулину. Также было отмечено, что высокий уровень СЖК у женщин влиял на формирование избыточного веса плода, особенно на накопление жировой ткани.
Патофизиология ГСД
У некоторых беременных ИР, сопровождающаяся повышенной потребностью в инсулине, превышает функциональный резерв β-клеток поджелудочной железы. Это приводит к выявлению скрытых дефектов инсулинового аппарата, что в конечном счете проявляется развитием ГСД, на основании чего предполагают, что ведущую роль в его развитии играет именно снижение секреции инсулина. Среди возможных причин дисфункции β-клеток поджелудочной железы и, соответственно, развития нарушений углеводного обмена рассматривают дефекты инсулинового аппарата, нарушения в работе инкретиновой оси, генетические факторы, приводящие к изменению чувствительности к инсулину в инсулинзависимых тканях, а также молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина. Результатом ИР и недостаточной секреции инсулина для ее преодоления являются повышение концентрации в плазме крови глюкозы, СЖК, некоторых аминокислот и кетонов. Между приемами пищи ИР сопровождается избыточным синтезом глюкозы печенью, что служит главной причиной тощаковой гипергликемии у беременных. После еды ИР способствует снижению опосредованной инсулином утилизации глюкозы тканями, что приводит к чрезмерному повышению постпрандиальной гликемии. Снижение чувствительности тканей к инсулину усугубляется увеличением калорийности принимаемой матерью пищи, снижением физической активности и гестационной прибавкой массы тела.
Роль ожирения в развитии ГСД
Одним из наиболее значимых и распространенных факторов риска развития ГСД является ожирение, которое сопровождается уменьшением числа рецепторов к инсулину на поверхности клеток, приводящим к снижению его эффектов. По различным оценкам, частота ожирения среди беременных женщин составляет от 18,5 до 38,3% [12]. У пациенток с избыточной массой тела действие плацентарных гормонов может привести к усилению уже имеющейся ИР, в результате чего риск развития нарушений углеводного обмена увеличивается в 2,0–6,5 раза, а при ожирении эти показатели еще выше — около 17%. Кроме того, прегестационное ожирение является установленным модифицируемым фактором риска развития неблагоприятных перинатальных исходов: дефектов нервной трубки [13], аномального роста плода [14, 15], развития преэклампсии и тромбоэмболических осложнений [16], мертворождения [17], повышения частоты индукции родов [18], дистоции плечиков плода и пареза Эрба [19]. Есть сообщения, указывающие на положительную корреляцию веса новорожденных с концентрацией ТГ и СЖК у матери во время беременности. Дети матерей с ожирением и повышенным уровнем ТГ и СЖК имели не только увеличение массы тела и толщины кожной складки, но и повышенное содержание сывороточных СЖК по сравнению с детьми, родившимися у женщин с низким индексом массы тела (ИМТ) [20].
На сегодняшний день установлено, что не только ожирение, но и избыточная масса тела несет повышенный риск развития неблагоприятных перинатальных исходов. Так, в одном из исследований выявлена линейная зависимость между ИМТ у матери и частотой акушерских осложнений [21]. Также имеются данные о влиянии избыточной гестационной прибавки массы тела на усугубление ИР и развитие ГСД.
Имеющиеся данные неоспоримо убеждают, что прегестационное ожирение, избыточная масса тела, а также избыточная гестационная прибавки массы тела играют важную роль в развитии метаболических нарушений во время беременности и их неблагоприятных последствий.
Инкретины и ГСД
Предположение об общих механизмах развития ИР при СД 2 и ГСД положило начало изучению принципиально новых патофизиологических аспектов гестационного нарушения гомеостаза глюкозы. Недостаточно ясный патогенез развития ГСД на ранних сроках беременности подтолкнул исследователей к поиску связи между нарушением инсулинпродуцирующей функции β-клеток поджелудочной железы у беременных и изменением продукции гормонов желудочно-кишечного тракта (инкретинов), наибольшей активностью среди которых обладают гастроингибирующий пептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) [22, 23]. Инкретины вырабатываются в ответ на поступление в кишечник глюкозы и стимулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. Результаты ряда исследований показали неадекватно повышенную секрецию ГПП-1 у женщин с ГСД [24, 25]. Кроме того, проведена оценка инкретинового ответа в послеродовом периоде у женщин, перенесших ГСД, путем сравнения секреции инсулина и С-пептида после перорального и внутривенного введения глюкозы [26]. Показано, что в группе здоровых женщин инкретиновый эффект значительно отличался от такового у женщин с сохранившимися после беременности, осложненной ГСД, нарушениями углеводного обмена. Анализ имеющихся данных о роли ГИП и ГПП-1 в развитии гестационных нарушений углеводного обмена позволяет предполагать, что повышение уровня инкретинов в крови отражает состояние инкретинорезистентности, подобное ИР при ГСД и СД 2 на ранних сроках развития.
Однако на сегодняшний день исследований, посвященных изучению динамики состояния энтероинсулярной системы при ГСД и возможного вклада в трансформацию ГСД в манифестный, недостаточно. В связи с этим более углубленное изучение роли инкретиновой системы как одной из причин развития нарушений углеводного обмена у беременных позволило бы расширить существующее представление о механизмах нарушений углеводного обмена при беременности.
Генетические маркеры развития ГСД
Известно, что ГСД является мультифакторным заболеванием, в развитии которого принимают участие и многочисленные генетические факторы. По некоторым наблюдениям, частота СД 2 у женщин, перенесших ГСД, в дальнейшем возрастает более чем в 7 раз [27, 28]. Исходя из этого проводится поиск новых надежных лабораторных маркеров оценки риска развития и прогноза течения ГСД. Исследования метаболома (спектра белков в сыворотке и разных тканях) у больных ГСД и другими формами СД также выявили значительное сходство биохимических нарушений кардиоваскулярной, дыхательной и метаболической систем у таких больных [29]. Это сходство позволяет предполагать наличие общих генных и молекулярных механизмов, провоцирующих развитие ГСД у женщин со скрытыми формами СД, которые могут быть выявлены только с помощью специальных лабораторных методов исследования.
Патогенетическая близость ГСД и других типов СД подтверждается и тем, что в отдаленном периоде после родов (5–12 лет) 14,7% женщин с ГСД в анамнезе заболевают СД 1 типа и более 20% — СД 2 [30, 31]. Так как ГСД чаще предшествует развитию СД 2, изучение возможных генетических маркеров СД 2 у беременных с нарушениями углеводного обмена имеет огромное значение. При этом одним из наиболее эффективных подходов представляется использование полиморфных маркеров различных генов-кандидатов, т. е. генов, белковые продукты (ферменты, регуляторные белки и пептиды, структурные белки) которых могут быть потенциально вовлечены в развитие этого заболевания. Установлено, что у беременных с ГСД имеются генетические особенности, связанные как с нарушением чувствительности ткани к инсулину, так и с нарушением его секреции клетками поджелудочной железы [32, 33]. Согласно современным представлениям, с развитием данных нарушений ассоциировано несколько десятков генов, многие из которых одновременно являются и маркерами повышенного риска развития СД 2. Выделяют следующие основные группы генов-кандидатов, влияющих на развитие ГСД: связанные с нарушением секреции инсулина (KCNJ11, ABCC8, TCF7L2, ND1, MTNR1B); связанные с дефектом синтеза инсулина (INS) и ассоциированные с передачей инсулинового сигнала (INSR, IGF2, IRS1); связанные с регуляцией углеводного и липидного обмена (PPARG, PPARGC1A, ADRB3, GLUT1, ADIPOQ, FOXC2); ассоциированные с MODY (HNF1A, GCK) и др.
В результате метаанализа 10 336 случаев ГСД и 17 445 случаев нормальной беременности также была подтверждена ассоциация с ГСД и СД 2 некоторых из перечисленных генов: T-клеточного транскрипционного фактора-7, кодирующего ядерный рецептор β-катенина (TCF7L2); рецептора мелатонина 1В (MTNR1B); белка, связывающего мРНК инсулиноподобного фактора роста 2 (IGFBP2); белка Kir6.2, являющегося одной из двух субъединиц АТФ-зависимых калиевых каналов (KCNJ11); регуляторной субъединицы-1 циклинзависимой киназы типа 5 (CDKAL1); альфа-субъединицы калиевого канала (KCNQ1) и глюкокиназы (GCK) [34].
Гены, связанные с нарушением секреции инсулина
По результатам исследований можно сделать вывод, что наиболее значимым описанным геном предрасположенности к ГСД и СД 2 является ген транскрипционного фактора 7 (TCF7L2). И его выявление с помощью полимеразной цепной реакции перспективно у пациенток с ГСД. Ген TCF7/L2, который является составной частью сигнального пути Wnt, участвует в регуляции механизмов роста, развития и функционирования различных клеток, в т. ч. β-клеток поджелудочной железы. Проведенные ранее исследования различных вариантов гена TCF7/L2 в разных этнических группах подтверждают его связь и с развитием СД 2 [35, 36]. В 2013 г. опубликованы результаты метаанализа, подтвердившие связь между наличием аллеля rs7903146 T гена фактора транскрипции TCF7/L2 и развитием ГСД [37].
Также представляет интерес ассоциированный с регуляторной субъединицей-1 циклинзависимой киназы типа 5 (CDKAL1) ген белка, участвующего в повышении эффективности секреции гранул инсулина в кровоток. GWAS-исследование, включавшее 468 беременных с ГСД и 1242 женщин с нормальной беременностью, подтвердило наличие общих генов, ассоциированных с ГСД и СД 2. Сцепление с ГСД наиболее выражено было для генов CDKAL1 и MTNR1B, которые, по имеющимся данным, ассоциированы с СД 2 [38]. Касаемо гена MTNR1B получены данные, что варианты rs10830963 и rs1387153 гена рецептора мелатонина, тип 1В (MTNR1B) увеличивали риск развития ГСД на 62 и 38% соответственно [39].
Ген белка Kir6.2 (KCNJ11) является одной из двух субъединиц (вторая — рецептор к сульфонилмочевине ABCC8), которые участвуют в транспорте ионов калия в β-клетках поджелудочной железы. При беременности ассоциация генотипа Lys/Lys полиморфного маркера Gly23K аллеля pro гена KSNJ11 приводит к изменениям в структуре белка Kir6.2 и нарушениям функционирования канала ионов калия. Канал не закрывается в присутствии АТФ, мембрана остается поляризованной, и секреции инсулина не происходит [33, 40].
Chen et al. [41] в своем исследовании показали, что мутация T3398C в гене MT-ND1 была достоверно связана с развитием ГСД в отличие от группы контроля с нормогликемией. Белок, кодируемый геном MT-ND1, является одним из главных компонентов, формирующих гидрофобное ядро комплекса I митохондриальной электрон-транспортной цепи (ЭТЦ). Эта мутация может изменить функцию NADH-дегидрогеназы, приводя к нарушению митохондриальной ЭТЦ с последующим снижением секреции инсулина.
Моногенные варианты ГСД обусловлены мутациями в генах β-клеток поджелудочной железы и характерны для диабета подтипа MODY [42]. На сегодняшний день известны мутации в 14 генах, приводящие к развитию разных подтипов MODY, которые отличаются между собой распространенностью, клинической картиной и тактикой ведения больных. Наиболее частыми из них являются варианты, обусловленные мутациями в гене глюкокиназы (GCK), соответствующем подтипу MODY2, и в гене ядерного фактора гепатоцитов 1А (HNF1A), который соответствует подтипу MODY3. Остальные варианты MODY вызваны мутациями других генов, встречаются редко и до настоящего времени мало изучены [43]. Одним из редких подтипов, играющих роль в развитии ГСД, является MODY12, связанный с редкой мутацией в гене ABCC8, кодирующем рецептор сульфонилмочевины 1. Мутации ABCC8 ассоциированы с развитием MODY12, СД 2, гестационным и неонатальным СД. Ранее были получены данные о том, что два варианта гена ABCC8: аллель tagGCC экзона 16 и аллель AGG R1273R достоверно связаны с развитием ГСД [44].
Гены, регулирующие липидный обмен
Риск развития ГСД повышают в среднем на 25–30% следующие полиморфные маркеры: rs9939609 гена FTO (ген, ассоциированный с жировой массой и ожирением), rs2796441 гена TLE1 (ген-энхансер белка трансдуцина), rs560887 гена G6PC2 (ген, регулирующий активность глюкозо-6-фосфатазы) [45]. Кроме того, при беременности имеется достоверная ассоциация аллеля pro и ala полиморфного маркера pro12ala гена PPARG2, а также аллеля полиморфного маркера A214T гена ADIPOQR2 [32]. Одно исследование показало значительную связь между вариантом rs4994 гена (ADRB3) и риском развития ГСД у беременных женщин [46]. Однако эти данные противоречивы, т. к. другие исследования не смогли подтвердить связь между вариантом rs4994 и риском развития ГСД. Бета-3-адренергический рецептор (β3-AR, ADRB3) является важным компонентом симпатической нервной системы, который влияет на липолиз и терморегуляцию. Нарушение функции гена ADRB3 характерно для развития таких заболеваний, как гипертоническая болезнь, СД, ожирение.
Гены, связанные с дефектом действия инсулина
и нарушением инсулинового сигнала
К факторам, определяющим развитие патологической ИР, относятся генетические дефекты, приводящие к изменению чувствительности к инсулину в инсулинзависимых тканях (мутация генов субстрата инсулинового рецептора СИР-1, гликогенсинтетазы, гормончувствительной липазы), а также дефекты белков, передающих сигналы инсулина (снижение концентрации и активности внутриклеточных транспортеров глюкозы GLUT-4 в мышечной ткани).
Переменное число тандемных повторов (VNTR) гена инсулина (INS) кодирует профермент, который синтезируется β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы и клетками тимуса. Проинсулин энзиматически превращается в A- и В-цепи инсулина и С-пептид, а зрелый инсулин при связывании с рецептором, в свою очередь, стимулирует утилизацию глюкозы мышцами и печенью и снижает уровень глюкозы в крови. Приводятся данные о вовлеченности VNTR в регуляцию экспрессии генов и формирование сложных фенотипов, согласно которым эффекты VNTR определяются числом повторов. Наличие аллеля гена INS с длинными VNTR-повторами увеличивает риск ГСД [47].
Ober et al. [48] протестировали полиморфизмы длин рестрикционных фрагментов (RFLP) гена инсулинового рецептора (INSR) и продемонстрировали, что наличие аллеля-1 гена INSR было значимо связано с развитием ГСД. Интересно отметить, что влияние ИМТ на риск развития ГСД оказалось значимым только у лиц с положительным результатом INSR-аллеля-1, что указывает на возможную роль INSR-аллеля-1 при ожирении [48].
В крупном исследовании Cho et al. [49] указано на значительную связь носительства аллеля rs4402960 гена инсулиноподобного фактора роста-2 мРНК-связывающего белка-2 (IGF2BP2) и риска развития ГСД у корейских женщин.
Анализ некоторых исследований продемонстрировал также связь мутаций в гене субстрата 1 рецептора инсулина (IRS1) (Т-аллель варианта rs1801278 (Gly972Arg)) и риском развития ГСД [50]. Вместе с тем ген рецептора-пролифератора пероксисом гамма 2 (PPARG2), сцепленного с СД 2, не был ассоциирован с ГСД. Метаанализ 8 исследований также показал отсутствие связи варианта PPARG/rs1801282, PPARGC1A и риска развития ГСД в отличие от контроля [50]. Полученные данные свидетельствуют о наличии различий в молекулярных механизмах этих заболеваний [51].
Микроэлементы и ГСД
Ранее в исследованиях было обнаружено, что недостаток некоторых микроэлементов также может играть роль в ухудшении состояния углеводного обмена во время беременности. В частности, Zhang et al. [52] в проспективном исследовании OMEGA изучали влияние аскорбиновой кислоты на обмен углеводов у беременных. В этом исследовании было продемонстрировано, что у женщин с уровнем аскорбиновой кислоты ≤55,9 мкмоль/л риск развития ГСД выше в 3,1 раза по сравнению с беременными, у которых данный показатель составил ≥74,6 мкмоль/л. Также отмечалось, что потребление беременными женщинами витамина С <70 мг/сут увеличивало риск развития ГСД в 1,8 раза по сравнению с таковым в группе с более высоким потреблением этого витамина [52].
Участие витамина D в поддержании нормального течения беременности, а также значимая роль его дефицита в механизмах развития гестационных нарушений являются уже установленным фактом. Влияние статуса витамина D на риск развития ГСД неоднократно оценивалось в рамках различных исследований с участием беременных женщин. В одном из исследований дефицит уровня 25-ОН витамина D (<20 нг/мл) был обнаружен у 33% женщин с диагнозом ГСД, а в группе женщин с нормальным состоянием углеводного обмена такой результат был получен у 14%. Это же исследование показало, что дефицит 25-ОН витамина D (<20 нг/мл) повышал риск развития ГСД в 2,66 раза по сравнению с контрольной группой [53]. В работах, обобщающих данные о регуляторном действии витамина D, говорится, в частности, о наличии рецепторов к нему (VDR) на клетках поджелудочной железы [54]. Дефицит витамина D снижает чувствительность клеток и тканей к инсулину во время беременности [55, 56], а также влияет на функции Th1-, Th2-лимфоцитов и Т-регуляторных клеток [57, 58], способствуя развитию плацентарного воспаления.
Одну из ключевых ролей в углеводном обмене отводят магнию. S. Yang et al. [59] провели исследование, продемонстрировавшее, что низкий уровень магния в сыворотке крови в послеродовом периоде является фактором риска развития СД 2. Как правило, дефицит магния у беременных женщин связан с недостаточным его потреблением, при этом есть некоторые разногласия по поводу механизмов истощения запасов магния у больных ГСД. В настоящее время продолжаются исследования, направленные на изучение роли магния в патогенезе ГСД и возможности внедрения новых методов профилактики развития нарушений углеводного обмена во время и после беременности.
Метаболические маркеры и маркеры воспаления при ГСД
Как было отмечено, ожирение и метаболический синдром при беременности являются значимыми факторами риска развития ГСД, а в последующем его трансформации в СД 2. Вероятно, свой вклад в механизмы развития гестационных нарушений углеводного обмена вносят продуцируемые жировой тканью адипокины. Установлено, что лептин и адипонектин играют важную роль в патогенезе развивающейся при беременности ИР посредством влияния на секрецию инсулина и передачу сигналов рецептора инсулина [60]. Адипонектин является гормоном жировой ткани, который обладает противовоспалительными свойствами, улучшает чувствительность тканей к инсулину и способствует снижению синтеза глюкозы печенью. Снижение уровня адипонектина сопровождается ухудшением чувствительности тканей к инсулину и, соответственно, является фактором, усугубляющим ИР. В нескольких исследованиях получены данные, указывающие, что низкий уровень адипонектина у матери ассоциирован с повышенным риском развития ГСД [61–63].
По имеющимся данным, лептин, еще один из наиболее изученных адипокинов, у женщин с ГСД значительно повышен по сравнению с женщинами без нарушения углеводного обмена [64–66]. Повышение уровня лептина на ранних сроках беременности независимо от наличия ожирения у женщины считают прогностическим маркером ГСД в поздние сроки беременности. По результатам исследования C. Qiu et al. отмечено, что повышение уровня лептина на каждые 10 нг/мл ассоциировалось с повышением риска развития ГСД на 20% [66].
В то же время вклад в развитие патологической ИР при ожирении вносит системная воспалительная реакция, которая обусловлена гиперэкспрессией провоспалительных цитокинов (С-реактивный белок, интерлейкин-6, TNF-α, лептин). Избыток адипоцитов при ожирении продуцирует большое количество данных цитокинов, которые оказывают повреждающее действие в отношении инсулиновых рецепторов. Так, результаты некоторых исследований указывают на возможность использования интерлейкина-6 в качестве маркера прогнозирования развития ГСД независимо от наличия ожирения [67–69]. Также есть исследования, подтвердившие, что у женщин, страдающих гестационным нарушением углеводного обмена, значительно выше уровень фактора некроза опухоли α (TNF-α) по сравнению с контрольными группами [70, 71]. Эти маркеры воспаления влияют на изменения в пострецепторной передаче сигналов инсулина, повышая резистентность к нему [72]. Более того, беременность, при которой физиологические изменения иммунной системы направлены на предотвращение отторжения развивающегося плода, сама по себе является провоспалительным фактором с активацией системы гуморального иммунитета. Таким образом, состояние системного хронического воспаления с избыточной продукцией цитокинов ассоциировано с повышением ИР и способствует развитию ГСД [73].
Учитывая вышеописанные данные, можно сделать вывод, что для оценки прогноза развития и течения ГСД потенциально приемлемо использовать концентрацию не только гормонов лептина и адипонектина, но и провоспалительных белков, изменение содержания которых тесно связано с уровнем продукции гормонов жировой ткани.
Заключение
Все вышеизложенное неоспоримо показывает, что патогенез развития ГСД многообразен и сложен. Исследование молекулярно-генетических и эпигенетических механизмов развития нарушений углеводного метаболизма во время беременности позволит более эффективно выявлять женщин с высоким риском развития ГСД и придерживаться наиболее оптимальных мер для его активной профилактики, а также разрабатывать патогенетически обоснованные методы лечения.
