Введение
В настоящее время препараты, влияющие на обменные процессы на клеточном уровне, не случайно назначаются врачами общей практики, эндокринологами, кардиологами, невропатологами. Это ‒ попытка воздействовать на патогенетические механизмы нарушения функций разных органов в рамках их метаболического ремоделирования, возникающего при различных заболеваниях [1–3].Одним из таких препаратов является аминокислота таурин, которая играет важную роль в организме.
Свойства таурина
Основными биологическими влияниями условно незаменимой аминокислоты таурин являются: нейромодуляция (агонист γ-аминомасляной кислоты и глицина); стабилизация нейрональных и синаптических мембран; распределение внеклеточных и внутриклеточных потоков ионов кальция; осморегуляция; конъюгация желчных кислот, ретиноидов и ксенобиотиков; антиоксидантное и противовоспалительное действие [4]. Кроме того, таурин оказывает ингибирующее действие по отношению к ангиотензину (АТ) II [5], демонстрирует инсулиноподобный эффект, который опосредуется через взаимодействие с рецептором к инсулину при его конкурентном связывании с субъединицей рецептора инсулина с молекулярной массой 138 000 Да [6]. Предполагают, что тауринзависимое снижение уровня глюкозы в крови у больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2) может быть связано с протективным действием таурина на β-клетки. E. Carneiro (2009) et al. в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании показали, что 30-дневная диета здоровых мышей, обогащенная таурином, сопровождается, во-первых, регулирующим действием на гены, ответственные за глюкозостимулированную секрецию инсулина. В этом исследовании, в частности, установлено, что островки Лангерганса у мышей, которые получали таурин, проявляли активность: содержали большое количество инсулина; активно отвечали на глюкозостимулированную секрецию инсулина; кроме того, повышались содержание ионов Са2+ в митохондриях, экспрессия генов к инсулину, рецептору сульфомочевины-1, глюкокиназы, Glut-2, проконвертазе и PDX-1. Во-вторых, отмечена достоверно более высокая тирозинкиназная активность инсулиновых рецепторов на уровне скелетной мускулатуры как при базальной секреции, так и при инсулиностимулированном ответе [7].К настоящему времени накоплен значительный экспериментальный и клинический опыт, свидетельствующий не только о роли таурина в регуляции уровня глюкозы, но и о его положительном влиянии на выраженность инсулинорезистентности и других нарушений обмена. В работе C. Xiao et al. (2008) [8] в ходе клинического исследования у пациентов без диабета, но имеющих ожирение или избыточную массу тела, перорально вводимый таурин снижал выраженность инсулинорезистентности и улучшал липид-индуцированную функциональную декомпенсацию функционирующих β-клеток за счет уменьшения оксидативного стресса.
Была обнаружена эффективность таурина, поступающего с продуктами питания, в предотвращении гиперхолестеринемии и отложении жировых депо в мезентериальных артериях у крыс линии SHRSP на фоне диеты с высоким содержанием жира и холестерина (ХС). Согласно экспериментальным данным, благоприятные эффекты таурина в отношении гиперхолестеринемии и отложения жировых депо в артериях обусловлены усилением продукции желчных кислот и активацией 7a-гидроксилазы – фермента, регулирующего процесс метаболизма ХС и синтеза желчных кислот. Активация этого фермента, в свою очередь, обусловлена усилением экспрессии гена ХС-7a-гидроксилазы [9]. Снижению уровня ХС на фоне богатой таурином диеты соответствует усиление экспрессии этого гена. Кроме того, известно, что прием таурина эффективно повышает содержание рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в печеночной ткани, что подтверждается ускорением распада ЛПНП, меченных 125I. Таким образом, гипохолестеринемическое действие таурина может быть обусловлено увеличением содержания рецепторов ЛПНП, ускорением превращения ХС в желчные кислоты, а также снижением активности кишечной ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы [10].
В одном из последних обзоров, посвященных метаболической роли таурина в формировании метаболического синдрома (МС), обсуждаются и другие молекулярные механизмы, опосредующие его влияние на выраженность ожирения, дислипидемию, ренин-ангиотензин-альдостероновую (РААС) и почечную калликреин-кининовую систему, ингибирование активности симпатической активности, вазодилатирующие свойства. Предотвращение развития дефицита таурина рассматривается как мера профилактики МС [11].
Клиническое применение и эффекты таурина
Отмеченные к настоящему времени физиологические эффекты таурина рассматриваются как потенциально клинически важные при его назначении больным СД. По мнению C. De la Puerta et al. (2010) [12], как минимум четыре физиологических механизма влияния таурина определяют его эффективность при СД и его осложнениях: влияние на выработку инсулина, влияние на чувствительность к нему, антиоксидантный и противовоспалительный потенциал, осморегулирующая активность. Суммарные положительные эффекты таурина у пациентов с ожирением, МС и СД представлены в таблице 1 [6,7, 13–29].Практически все эффекты таурина, отмеченные в экспериментальных моделях СД, получили подтверждение в клинических исследованиях, проведенных, прежде всего, в России, что обусловливает использование лекарственного препарата на основе таурина (Дибикор 250 и 500 мг, «ПИК-ФАРМА»). В исследованиях принимали участие пациенты обоих полов в возрасте от 18 до 65 лет с СД 1-го и 2-го типа. Препарат таурина применяли в суточной дозе 1 г перорально (0,5 г 2 р./сут) в сочетании с другими сахароснижающими средствами (инсулином или пероральными сахароснижающими препаратами – ПССП), а также в качестве монотерапии у пациентов с впервые выявленным СД2. Длительность лечения составила от 1 до 6 мес. Таурин с высокой достоверностью снижал как тощаковую, так и постпрандиальную гипергликемию, а также уровень гликированного гемоглобина (НbА1с). По данным А.С. Аметова (2007) [30], результаты пяти медицинских центров через 3 мес. лечения препаратом Дибикор показали, что уровень сахара в крови натощак снизился на 1,0 ммоль/л, через 2 ч после еды он снижался примерно на 2 ммоль/л, НbА1с – на 0,9%. У пациентов, получающих инсулин, на фоне компенсации углеводного обмена при добавлении таурина отмечалось снижение потребности в инсулине на 2–17 ЕД/сут. Продемонстрирована возможность снижения НbА1с более чем на 1%, что, безусловно, помогает снизить риск осложнений СД2 [31]. У пациентов с СД2 снижение гликемии и НbА1с под влиянием таурина сочеталось с уменьшением инсулинорезистентности по индексу НОМА, причем чем выше были исходные нарушения, тем отчетливее наблюдалась положительная динамика.
Интерес представляют и исследования В.И. Петрова и В.В. Наумова (2014) [32], которые показали, что гипогликемизирующий эффект у пациентов с СД2 отмечается в течение часа после приема препарата таурина Дибикор в дозе 1 г, нарастая к 4 и 6-му часу от момента приема, не уступая при этом гипогликемизирующему эффекту глибенкламида в дозе 1,75 мг. Эпизодов гипогликемии не зафиксировано. Терапия глибенкламидом чревата нежелательными эффектами на печень, почки и β-клетки поджелудочной железы. Таурин уменьшал токсические проявления глибенкламида (повышение в крови креатинина и микроальбуминурию), что может быть связано с эффектами таурина на АТФ-зависимые K+-каналы. В эксперименте показано, что таурин ингибирует мышечные АТФ-зависимые K+-каналы, взаимодействуя с местами связывания глибенкламида на рецепторах к сульфомочевине, или аллостерически меняет места связывания с рецептором. Во время ишемии и гипоксии скелетные и сердечные мышцы претерпевают ряд изменений, например активацию АТФ-зависимых K+-каналов, и теряют внутриклеточный таурин. Истощение таурина во время ишемии будет способствовать ранней активации АТФ-зависимых K+-каналов и падению внутриклеточного уровня АТФ [33]. Лечение таурином пациентов с СД2, наряду с благоприятным влиянием на углеводный обмен, приводило к улучшению показателей липидного обмена: достоверно снижался уровень общего ХС, триглицеридов (ТГ) и повышался показатель ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), наблюдалась тенденция к снижению ХС ЛПНП.
Так, в исследованиях Г.И. Нечаевой и соавт. (2011) [34], М.Е. Стаценко и соавт. (2014, 2015) [35, 36] показано, что добавление препарата Дибикор в комплексную терапию СД2 и хронической сердечной недостаточности (ХСН) способствует более эффективному снижению общего ХС (ОХС), ТГ и более эффективному повышению ЛПВП.
Таурин представляет 50% всех свободных аминокислот в сердце. Показано (по данным экспериментального исследования), что недостаточное поступление его может сопровождаться уменьшением толщины стенки левого желудочка (ЛЖ) и его сухого веса, площади поперечного сечения миоцитов, изменять толщину задней стенки ЛЖ и геометрию желудочков. Отмечено формирование диастолической и систолической дисфункции ЛЖ. Кроме того, у таурин-дефицитных моделей активизировались процессы окислительного повреждения клеток [37]. В исследовании I. Takashi et al. (2014) [38] показано, что мыши с дефицитом таурина (TauTKO) демонстрируют формирование структурных дефектов и непереносимость физических нагрузок, что связано с нарушениями энергетического обмена, опосредованными дефицитом таурина. Доказано, что диабетическая кардиомиопатия, гипертрофия миокарда и миокардиодистрофия развиваются под влиянием АТ II и реализуются через увеличение экспрессии АТ2-рецепторов к АТ на кардиомиоцитах и ускорение апоптоза. Таурин в эксперименте, уменьшая количество АТ2-рецепторов, предотвращает апоптоз кардиомиоцитов и развитие гипертрофии и миокардиодистрофии в сердце [39]. Предполагаемое на основании экспериментальных исследований позитивное влияние таурина на деятельность сердца (модуляция активности транспортеров кальция и чувствительности кардиомиоцитов к кальцию; участие в клеточной осморегуляции, непрямая регуляция внутриклеточных окислительных процессов – механизм неизвестен; стабилизация клеточных мембран – прямое взаимодействие с фосфолипидами; модуляция активности протеинкиназ и фосфатаз кардиомиоцитов) [40] получило подтверждение при оценке его клинических эффектов у пациентов с ХСН и СД.
Применение таурина на фоне приема сахароснижающих, гиполипидемических, гипотензивных препаратов, соблюдение рекомендаций по правильному образу жизни (диета, физическая активность) у пациентов с СД2 способствовали улучшению процесса реполяризации миокарда и диастолической функции ЛЖ, уменьшению числа пациентов с диастолической дисфункцией, достоверному улучшению качества жизни больных при хорошей переносимости препарата [34]. Кроме того, по данным исследований, проведенных М.Е. Стаценко и соавт. (2014) [35], включение таурина в состав базисной терапии ХСН и СД2 достоверно увеличивает толерантность к физическим нагрузкам и уменьшает функциональный класс ХСН, способствует снижению уровня Nt-proBNP и значимо увеличивает фракцию выброса ЛЖ у пациентов, перенесших инфаркт миокарда.
Кроме того, установлено вегетонормализующее действие таурина на синдром кардиальной симпатической дисрегуляции по данным оценки вариабельности ритма сердца. Отмеченные вегетонормализующие эффекты могут сопровождаться антиаритмическим эффектом и возможностью достоверного снижения фатальных аритмий, которые продемонстрированы у пациентов с ХСН II–III функционального класса (NYHA), обусловленной постинфарктным кардиосклерозом [41].
Эндотелиальная дисфункция является одним из важных механизмов формирования как микро-, так и макрососудистых осложнений при СД. По данным экспериментальных исследований, включение таурина в питание положительно влияет на выраженность эндотелийзависимой релаксации сосудов при стрептозоцин-индуцированном СД у крыс [42, 43]. В основе протективного действия таурина при дисфункции эндотелия при СД лежит целый ряд молекулярных механизмов. Так, таурин увеличивает биодоступность оксида азота, подавляет активность молекул адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (VCAM-1) и молекул межклеточной адгезии 1-го типа (ICAM-1), индуцированных высоким содержанием глюкозы в культивируемых эндотелиальных клетках [43]. В условиях хронической гипергликемии в эксперименте таурин предотвращает индукцию экспрессии ICAM-1 и рецепторов LOX-1, отвечающих за включение окисленных ЛПНП в клетки аорты [42]. Клиническое изучение эндотелиотропных свойств таурина у пациентов с СД2 и ХСН, проведенное М.Е. Стаценко и соавт. (2016) [44], выявило, что на фоне приема таурина статистически значимо увеличивался уровень оксида азота в крови с одновременным снижением секреции эндотелина-1. Показано, что положительные эндотелиопротективные свойства таурина в составе комбинированной терапии достоверно влияли на уменьшение тяжести ХСН, по данным оценки уровня Nt-proBNP.
Впервые в исследовании, проведенном М.Е. Стаценко и соавт. (2013) [45], продемонстрированы вазопротективные эффекты таурина при его использовании в составе комбинированной терапии пациентов с ХСН и СД2. Большинство больных ХСН и СД2, включенных в исследование, имели патологический гиперемический (43%) и спастический тип микроциркуляции (27%). Прием таурина в течение 16 нед. в дополнение к базисной терапии ХСН и СД2 статистически значимо сопровождался уменьшением числа больных со спастическим гемодинамическим типом микроциркуляции (ГТМ) на 17%, при этом возросло число пациентов с нормоциркуляторным ГТМ. При исследовании параметров жесткости магистральных артерий отмечено положительное влияние препарата на показатели скорости распространения пульсовой волны, снижение индекса артериальной жесткости и достоверное снижение числа парадоксальных проб при проведении пробы с реактивной гиперемией. Вазопротективные свойства таурина также отмечены в работах иностранных авторов, установивших способность таурина снижать жесткость магистральных сосудов [46, 47] и улучшать эндотелиальную функцию [48].
СД2 как эквивалент сердечно-сосудистого заболевания часто сочетается с артериальной гипертензией (АГ), которая вносит весомый вклад в кардиальный прогноз жизни пациента и прогрессирование диабетической нефропатии. Выше обсуждались возможные механизмы гипотензивного действия препарата (см. табл. 1). В клинических исследованиях показано, что таурин (Дибикор) повышает эффективность гипотензивной терапии у больных СД2. В исследовании, проведенном А.С. Адамчик и И.В. Крючковой (2009) [49], показано, что использование препарата Дибикор способствует более эффективному снижению как систолического, так и диастолического артериального давления (АД) у пациентов, получающих регулярную гипотензивную терапию эналаприлом и индапамидом. Авторы исследования отмечают достоверно положительно изменившиеся показатели суточного мониторирования АД, что может быть связано с тем, что таурин нормализует повышенный тонус симпатической нервной системы, являющийся одним из ведущих патогенетических звеньев стабилизации АГ на фоне инсулинорезистентности. Кроме того, можно предположить, что, уменьшая количество рецепторов к АТ II на мембранах эндотелиоцитов, таурин оказывает гипотензивный эффект, сходный с таковым у антагонистов рецепторов АТ II [39]. Продемонстрированы и вазорелаксирующие возможности таурина без участия АТ II [46].
Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о нефропротективном потенциале таурина: он уменьшал выраженность альбуминурии и тубулоинтерстициального фиброза, что ассоциируется с подавлением экспансии мезенгиального матрикса, ТGF-b-индуцированного окислительного стресса клубочков и проксимальных почечных канальцев [50]. В экспериментальном исследовании S. Lin et al. (2010) [51] показано, что назначение высоких доз таурина в течение 10 нед. при экспериментальной диабетической нефропатии сопровождалось снижением уровня экспрессии ламинина (LNB1) mRNA и улучшением метаболизма клубочковой базальной мембраны. Кроме того, таурин снижает нарушенный клеточный рост и гипертрофию клеток почечных канальцев, индуцируемых высоким уровнем глюкозы, что связано с подавлением активации таких сигнальных путей, как митогенактивируемый протеинкиназный каскад и STAT3 (преобразователь сигнала и активатор транскрипции-3) [52]; уменьшает клеточную гипертрофию и фиброз, индуцируемые конечными продуктами гликозилирования в клетках канальцевого эпителия почек [53]; подавляет индукцию генов, ассоциированных с фиброзом, в клетках канальцевого эпителия почек [54].
Несмотря на то что до настоящего времени не подтверждено, что таурин взаимодействует с АТ II в почках, в сравнительном исследовании ренопротективного действия таурина с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента Cruz et al. (2000) продемонстрировали, что как ингибиторы РААС, так и таурин уменьшает зависимое от возраста увеличение белков внеклеточного матрикса, таких как коллаген I, IV и трансформирующий ростовoй фактор β (TGF-b) у крыс Fischer 344. Более того, они установили, что таурин ингибирует TGF-b1-стимулированный синтез белков ECM в культивируемых клетках мезангиума человека, указывая на то, что данная аминокислота может служить альтернативой ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента в профилактике фиброза почек у пожилых людей.
В другом исследовании M. Mozaffari et al. (2003 г.) [55] сравнили длительное лечение таурином, эналаприлом и комбинацией таурина и эналаприла при почечной дисфункции в модели АГ. Все три режима терапии уменьшали экскрецию белка с мочой и улучшали почечную экскреторную функцию. Примечательно, что комбинация таурина и эналаприла оказывала наибольшее положительное влияние на скорость клубочковой фильтрации (СКФ).
Убедительно продемонстрирована возможность дополнительной нефропротекции таурином у пациентов с диабетической нефропатией при использовании в составе комбинированной терапии в клинических исследованиях. Так, в исследовании М.Е. Стаценко и соавт. [56] при анализе показателей, характеризующих функциональное состояние почек у пациентов с СД2 и ХСН в ходе 16-недельного приема таурина в дозе 1 г/сут в составе комбинированной базисной терапии этих больных, обращало на себя внимание достоверное уменьшение средних значений креатинина крови, а также значимое снижение числа больных с повышенным содержанием креатинина в крови. Терапия таурином в течение 16 нед. ассоциировалась с улучшением клубочковой функции почек: процент больных с исходно сниженной СКФ (менее 60 мл/мин/1,73 м2) в данной группе уменьшился на 11,2%, тогда как в группе контроля этот показатель увеличился на 4,9%. Назначение таурина сопровождалось выраженным антипротеинурическим эффектом: снижение альбуминурии составило 6,9% против 36,1% в 1-й и 2-й группах соответственно (р<0,05). Различие между группами статистически значимо. Выявленные нефропротективные свойства таурина, вероятно, объясняются его способностью улучшать функцию эндотелия, вазоконстрикторными и вазодилататорными, антигипертензивными эффектами и возможностью их автономного контроля [47, 57]. В механизме снижения эндогенного креатинина вероятно прямое ренопротективное действие таурина [58].
Интерес представляют экспериментальные данные, свидетельствующие о гепатопротективных свойствах таурина в лечении неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Результаты экспериментального исследования C. Gentile et al. (2011) [59] свидетельствуют о способности таурина снижать выраженность стресса эндоплазматического ретикулума, окислительного стресса, подавлять активность каспазы-3 и апоптоз гепатоцитов, а также хроническое системное воспаление в гепатоцитах. Кроме того, таурин подавлял аккумуляцию ТГ в гепатоцитах, что позволяет рассматривать его как перспективный препарат для профилактики и лечения НАЖБП. На модели неалкогольного стеатогепатита у крыс было показано, что при диете, обогащенной жирами, таурин существенно уменьшает массу печени, активность трансаминаз в сыворотке, уровень ТГ и глюкозы, окислительный стресс, количество экспрессируемой mRNA, фактора некроза опухоли α, TGF-b и проколлагена-1; значительно увеличивает экспрессию адипонектина по сравнению с таковой в опытной группе.
Проведен ряд клинических исследований, демонстрирующих клиническую эффективность Дибикора при лечении НАЖБП у пациентов с СД2. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом сравнительном исследовании пациентов с СД2 и НАЖБП О.Н. Овсянникова и Л.А. Звенигородская (2012 г.) [60] показали, что в группе комбинированной терапии с включением таурина (препарат назначался в дозе 0,5 г 2 р./сут за 20 мин до еды в течение 3 мес.) отмечался достоверно более выраженный гиполипидемический эффект (снижение уровня ОХС), чем у больных, получавших плацебо. Терапия способствовала снижению уровня ферментов цитолиза, маркеров воспаления и атерогенных фракций липидов у больных с НАЖБП.
По данным М.Е. Стаценко и соавт. (2014 г.), 4-месячная терапия препаратом Дибикор в составе комбинированной терапии у пациентов с СД2 и ишемической болезнью сердца позволила не только дополнительно снизить уровень атерогенных липидов, но и способствовала снижению уровней ферментов цитолиза на фоне приема статинов. Через 16 нед. приема таурина в составе комбинированной терапии СД2 и ХСН отмечено не только достоверное снижение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы, но и исчезновение у пациентов гиперферментемии, тогда как в группе контроля в 10% случаев сохранился повышенный уровень активности АСТ, статистически значимо уменьшился процент больных с гиперферментемией γ-глутамил-транспептидазы. В исследовании Н.В. Лосевой и Е.Е. Моисеенко [61] таурин также продемонстрировал гепатопротективное и дополнительное липидоснижающее действие у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом, ассоциированным с ожирением и СД, в виде положительного влияния на динамику маркеров повреждения у пациентов, принимающих статины.