string(5) "18652"

Однако до сих пор актуальным остается не только улучшение гликемического контроля, но и постижение фундаментальных основ данного заболевания, определение генетического риска и серьезное изучение причин развития осложнений – с целью скорейшего внедрения полученных результатов в практику здравоохранения.
Известно, что больные СД страдают от сосудистых, неврологических и органоспецифических нарушений, связанных с основным заболеванием. Частота, тяжесть и прогрессирование многих осложнений связаны не только с длительностью заболевания, но и со степенью гипергликемии и обусловленных ею метаболических нарушений. Есть и другие факторы, влияющие на остроту осложнений, а также на заболеваемость и смертность. В этой связи следует подчеркнуть, что стратегии, которые были разработаны, действительно позволили улучшить гликемический контроль при СД 1 типа. Результаты, полученные в рамках исследования «Контроль за диабетом и его осложнениями» (DCCT) продемонстрировали возможность снижения риска развития ретинопатии, нефропатии и нейропатии в среднем на 50%. Таким образом, были закончены споры о необходимости обеспечения хорошего гликемического контроля в плане предотвращения осложнений СД 1 типа.
В развитие исследования DCCT в 1994 году был инициирован клинический протокол EDIC (The Epidemiology of Diabetes Intervention and Complications), в котором приняли участие 1375 пациентов с СД 1 типа из 1425 пациентов, участвовавших в исследовании DCCT. Необходимо особо отметить, что несмотря на некоторое ухудшение показателей гликемического контроля, у этих пациентов было четко зафиксировано сохранение достигнутых в рамках DCCT клинических эффектов, что позволило сделать заключение о наличии у больных СД сосудистой или метаболической памяти. Кроме того, было выдвинуто предположение, что чем быстрее будут достигнуты цели лечения и чем дольше они будут зафиксированы, тем более значимы могут быть проявления метаболической и сосудистой памяти. Несомненно, что механизмы формирования метаболической или сосудистой памяти нуждаются в детальном изучении.
Результаты, полученные в рамках исследований DCCT и EDIC, явились хорошим стимулом применения аналогичного подхода по отношению и к больным СД 2 типа.
Одной из составляющих успеха исследований DCCT и EDIC была программа интенсивной инсулинотерапии, позволившая с учетом возможностей того времени (1982–1993 гг.) приблизиться к физиологической динамике инсулина у больных СД 1 типа. В настоящее время показано, что существует несколько типов секреции инсулина:
– базальная, постоянная секреция инсулина, не зависящая от пищевых стимулов;
– двухфазная секреция инсулина, напротив, начинающаяся с первых секунд в ответ на пищевую нагрузку и осуществляющая очень важную функцию – прандиальную регуляцию (острая фаза секреции инсулина);
– и, наконец, выделяют осцилляторная секреция инсулина, которая в физиологических условиях практически совпадает с пульсовыми колебаниями гликемии в течение суток.
В этой связи с целью максимального приближения к физиологическим условиям динамики секреции инсулина у больных СД 1 типа в настоящее время и на ближайшую перспективу исследования ведутся фактически по трем основным направлениям:
1. Усовершенствование препаратов инсулина.
2. Усовершенствование способов доставки инсулина.
3. Усовершенствование методов трансплантации как культуры b–клеток, так и поджелудочной железы в целом.
Говоря об усовершенствовании препаратов инсулина, целесообразно напомнить, что в идеале короткодействующий инсулин должен давать «живой» пик активности, сочетающийся с изменением уровня глюкозы в связи с приемом пищи и затем быстро исчезающий. И, напротив, длительнодействующий инсулин должен обеспечивать постоянную базальную инсулинемию. Профили существовавших ранее препаратов инсулина не отвечали этим требованиям. С помощью генно–инженерной технологии были разработаны аналоги, моделируемые таким образом, чтобы они максимально соответствовали желаемому профилю действия инсулина.
Так, мономерные аналоги инсулина характеризуются более быстрым началом и меньшей продолжительностью действия, чем короткодействующие инсулины, существующие как гексамерные формы. Они были получены путем замещения последовательности аминокислот на местах, критических для формирования димера или гексамера.
Медицинская рациональность применения аналогов инсулина заключается в том, что они более близки к физиологическим параметрам динамики инсулина, что позволяет делать инъекции непосредственно во время приема пищи, а не за 20–40 минут до еды, наряду с улучшением постпрандиального гликемического контроля и в сочетании с низким риском развития поздней гипогликемии. Три таких аналога были разработаны, и они существуют или в виде мономеров в растворе, или быстро диссоциируют в мономеры, таким образом ускоряя абсорбцию инсулина из подкожной ткани.
Первый быстродействющий аналог, ставший доступным в клинический практике – Инсулин ЛИЗПРО. Второй – АСПАРТ Инсулин. Третий препарат до сих пор находится на стадии клинических исследований – это инсулин ГЛЮЛИЗИН – аналог, в котором реализованы две замены в b–цепи: лизин в 3–й позиции заменен на аспарагин и глутаминовая кислота – на лизин в позиции 29.
В свою очередь, длительнодействующие аналоги инсулина были разработаны путем изменения изоэлектрической точки молекулы, что позволило замедлить подкожную абсорбцию и обеспечить ее равномерность. Будучи доступными в форме растворов (а не суспензии), аналоги длительнодействующих инсулинов имеют более воспроизводимые равномерные абсорбционные профили.
Обсуждая современные схемы инсулинотерапии, следует отметить, что изменилась и терминология. Так, вместо «интенсивной инсулинотерапии» предлагается использовать термин «гибкая инсулинотерапия». А в дополнение к известному делению инсулинов в зависимости от начала и продолжительности действия – быстродействующий, короткодействующий, промежуточнодействующий, длительнодействующий – предлагается делить препараты инсулина в зависимости от физиологических принципов заместительной терапии:
– прандиальный инсулин,
– пост–абсорбционный инсулин.
В то же время в зависимости от способов доставки активно разрабатываюися следующие типы:
– ингаляционный инсулин,
– спрей–инсулин,
– оральный инсулин,
– кожный инсулин,
– инъекционный инсулин,
– назальный инсулин.
Длительное время определенные надежды были связаны с назальным инсулином, первые попытки создания которого были предприняты еще в 1935 году. Начиная с 1980 года, была действительно реализована идея создания назального инсулина (НЗИ). Причем скорость абсорбции инсулина при введении его в виде назальной формы была выше, чем при подкожных инъекциях. В то же время абсорбированная фракция составила лишь 10–20% от введенной дозы. Несомненно, к преимуществам НЗИ следует отнести возможность доставки инсулина без инъекций, быстрое достижение пика абсорбции, отсутствие побочных реакций при использовании его в течение нескольких месяцев. В настоящее время фармацевтические компании продолжают интересоваться данным подходом, работая над улучшением абсорбции и длительной толерантности НЗИ. Остается неясным, каким образом показатели назальной абсорбции будут сохраняться с течением времени и при различных условиях (заболевания верхних дыхательных путей, низкая и высокая влажность, жаркая и холодная погода). Тем не менее в будущем НЗИ может использоваться для того, чтобы дать пациентам возможность временно отдохнуть от инъекций.
Еще в 1925 году Gansselen показал, что инсулин, введенный в виде аэрозоля 5 пациентам, способен снижать уровень глюкозы, а в 1971 году Wiggley подтвердил такую возможность, получив аналогичные результаты.
В настоящее время введение аэрозольного инсулина через легкие с помощью специальных ингаляторов считается одним из наиболее перспективных. К преимуществам такого подхода относят значительно большую поверхность для абсорбции (40–140 м2), наличие тонкого эпителия (0,1–0,3 mm), наличие около 500 млн альвеол, отсутствие немедленной деградации в печени при скорости кровотока около 5 литров в минуту, а также значительно меньшая восприимчивость к изменениям слизистой.
Ингаляционный инсулин чаще всего представляет из себя сухой порошок, расфасованный в специальные пакеты, стабилен при комнатной температуре, имеет низкую возможность к росту микробов, и при использовании современных специальных ингаляторов существует возможность введения как очень низких, так и очень высоких доз.
Исследования, выполненные с использованием аэрозольной формы инсулина, показали, что он хорошо переносится пациентами, при том, что около 10–40% от ингалированной дозы абсорбируется в циркуляции, хотя эта величина может зависеть от используемой ингаляционной системы. Исследования 2–й и 3–й фазы убедительно продемонстрировали, что ингаляционный инсулин может использоваться в качестве прандиального инсулина для достижения хорошего гликемического контроля. Также было показано, что оптимальным сочетанием для пациентов с СД 1 типа является ингаляционный инсулин в сочетании с подкожным введением базального инсулина, а для пациентов с СД 2 типа возможна комбинация ингаляционного инсулина с пероральными сахароснижающими препаратами.
Со времени открытия инсулина исследователи активно пытаются разрабатывать препараты для перорального применения. До настоящего времени практически все созданные пероральные формы инсулина потерпели неудачу.
В этой связи огромный интерес представляют исследования Н.А. Платэ с соавт., сформулировавших концепцию создания полимерных производных инсулина для перорального применения. Инсулин иммобилизируют в полимерном гидрогеле с помощью модифицированного специфического ингибитора протеиназ. Ингибитор предотвращает протеолиз инсулина и обеспечивает повышение скорости проникновения гормона в кровоток. В эксперименте авторы показали, что пероральное применение препаратов инсулина, предварительно обработанных гидрогелем, приводит к снижению уровня глюкозы в крови. В то же время дозы, необходимые для такого снижения, в случаях перорального применения были выше в 1,5–2 раза по сравнению с традиционными инъекционными способами введения инсулина. Также в литературе есть данные, свидетельствующие, что пероральный инсулин может активно модифицировать иммунную реакцию, ответственную за поражение b–клеток на стадии преддиабета 1 типа. В случае подтверждения этого предположения перспективы применения перорального инсулина могут быть действительно многообещающими. Исследования в этом направлении продолжаются.
Определенные надежды связывают с трансплантацией островков путем полной или сегментарной пересадки поджелудочной железы. Однако для предотвращения отторжения после такого вмешательства больным требуется постоянная иммуносупрессивная терапия. Кроме того, высокая стоимость наряду с определенными проблемами и ограничениями, связанными с получением донорской поджелудочной железы для трансплантации позволяют считать этот метод лечения в нашей стране имеющим отдаленную перспективу.
В настоящее время разрабатываются различные способы защиты островковых клеток поджелудочной железы от иммунной атаки. Преимуществами инкапсулирования островковых клеток являются:
– отсутствие возможного вовлечения «защищенных» островков в процесс аутоиммунной деструкции;
– решение проблемы поиска донора благодаря использованию островковых клеток животного происхождения;
– простота имплантации, которая в этом случае представляет малую хирургическую операцию и не является препятствием для внедрения метода, наряду с возможностью взаимодействовать с глюкозой и адекватно секретировать инсулин.
Однако до сих пор неизвестно, какое количество островков необходимо инкапсулировать для получения адекватного инсулинового ответа в течение длительного периода при условии, что b–клетки должны сохранять свою жизнеспособность, находясь в постоянном контакте с жидкостями организма.
К сожалению, единого мнения о пересадке b–клеток и ее клиническом значении нет. В этой связи очень важно, чтобы коммерческая выгода производителей культуры b–клеток не препятствовала проведению честного анализа, призванного определить роль и место программы трансплантации b–клеток в общем комплексе лечебных мероприятий у больных СД. Так, еще не до конца разработаны показания к выполнению трансплантации, программы специальной подготовки больных, критерии оценки клинической эффективности и влияния на течение самого диабета. Нуждаются в уточнении и вопросы, связанные с повторной трансплантацией, ее сроками и эффективностью.
Очевидно, перспективным направлением является использование псевдо–b–клеток, полученных с помощью генно–инженерной технологии и повторяющих глюкозоопосредованную секрецию инсулина. Известно, что посредством переноса гена клетки могут быть запрограммированы на синтез и секрецию инсулина. Серьезным достижением в этой области может быть разработка клеточной линии, которая при физиологических условиях реагировала бы на глюкозу и секретировала инсулин. Идеально, чтобы эта клеточная линия была неиммуногенной и, следовательно, не подвергалась опасности отторжения. Исследования в этом направлении продолжаются.
Более близкой перспективой успешного лечения пациентов с СД 1 типа может быть трансплантация человеческой донорской культуры островков b–клеток поджелудочной железы. Об этом свидетельствует анализ результатов исследований, выполненных по так называемому Эдмонтонскому протоколу.
В соответствии с Эдмонтонским протоколом используется поджелудочная железа человека, погибшего от мозговой комы. Пациенты на 1–3 день поступали в радиологическое отделение клиники. Канюля вводилась в портальную вену, и островковые клетки, полученные на основании протокола RICORDI, вводились медленно, используя подачу самотеком. В среднем масса островковых клеток составляла 378032±130000 МЕ (Shapiro et al, 2003). Пациент выписывался после однократного ультразвукового исследования, подтверждающего отсутствие тромбоза в портальной вене. После трансплантации островковых клеток пациенты получали «нестероидную» иммуносупрессивную терапию с использованием препаратов daclizimab, sirolimus и tacrolimus.
В данной программе участвовало 48 пациентов, страдающих СД 1 типа. Средний возраст пациентов данной группы составил 41,5 года (от 24 до 64 лет). Все пациенты получали различные режимы инсулинотерапии, и уровень гликированного гемоглобина у них был в среднем около 8%, что свидетельствовало об отсутствии компенсации как углеводного обмена, так и сахарного диабета в целом.
При подведении 3–летних итогов данного исследования были зафиксированы следующие результаты. Так, независимость от инъекций инсулина в течение первого года после трансплантации культуры человеческих b–клеток имели 84% пациентов! В течение 2 года после трансплантации не нуждались в инсулинотерапии 64% пациентов. Причем у пациентов, независимых от инъекций инсулина, уровень гликированного гемоглобина снизился с 8% до 6%, что говорило о стойкой компенсации сахарного диабета в этой группе. О хорошей функции трансплантированной культуры b–клеток поджелудочной железы позволяли судить результаты определения уровней С–пептида в плазме крови, которые были стабильно повышены в 87,2%. Так, средние показатели уровня С–пептида натощак после трансплантации составили 2,3 нмоль/л, а после стимуляции глюкагоном – 5,8 нмоль/л, что свидетельствовало о хороших компенсаторных, резервных возможностях трансплантированной культуры островковых клеток.
Ни в одном случае не зафиксировано смерти пациентов, развития онкологического заболевания или наличия цитомегаловируса. В то же время кровотечения печени, нуждавшиеся в гемотрансфузии, были отмечены в 11% случаев, гемофилия – в 2%, тяжелая нейтропения – в 5%, тромбоз одной из веток портальной вены – в 2% и периодически диарея и гиперхолестеринемия считались обычными явлениями.
Заканчивая раздел СД 1 типа, необходимо обратить внимание и на перспективу программ профилактики.
В настоящее время хорошо известно, что СД 1 типа развивается вследствие иммуноопосредованной деструкции островковых b–клеток. Было сделано определенное число попыток с использованием различных терапевтических подходов, направленных на прекращение процесса иммунного разрушения b–клеток и восстановления их функции). Сегодня не вызывает сомнения тот факт, что когда вмешательство начинается не на уровне иммунологических нарушений, а с момента установления клинического диагноза, то уже поздно пытаться сохранить функцию разрушенных b–клеток, из чего следует, что проводить новые исследования необходимо на этапе «преддиабет».
Не вызывает сомнения, что такие программы должны быть реализованы на государственном уровне и состоять из следующих этапов:
– выявление иммунологической активации путем определения антител к островковым клеткам, антител к инсулину и антител к глутамат декарбоксилазе;
– раннее выявление нарушений функции b–клеток поджелудочной железы, например, снижение или выпадение 1–й фазы в секреции инсулина в ответ на внутривенное введение глюкозы;
– целенаправленное вмешательство на уровне иммунологических нарушений с обязательным мониторингом эффективности.
Современные достижения, позволившие понять патофизиологию СД 2 типа и его многочисленных осложнений, дали возможность разработать национальные программы обучения врачей первичного звена, врачей–специалистов, а также самих больных СД.
В настоящее время хорошо известно, что СД 2 типа представляет собой тяжелое, прогрессирующее заболевание, составляющее 85–90% от общего количества больных СД и связанное с развитием как микро– так и макрососудистых осложнений. По мнению Ральфа Де Фронзо, патогенез СД 2 типа представляет собой кульминацию двух одномоментно протекающих процессов. С одной стороны, сниженная чувствительность к инсулину на уровне периферических тканей, с другой – недостаточная секреция инсулина для того, чтобы преодолеть, компенсировать инсулинорезистентность (рис. 1).
Как видно из данных, представленных на рисунке 1, наряду с инсулинорезистентностью и нарушением функции поджелудочной железы в развитии гомеостаза глюкозы при СД 2 типа принимают участие несколько возможных уровней. Кроме того, при разработке современных схем управления СД 2 типа (рис. 2) мы должны учитывать различные источники поступления глюкозы в кровь, различные механизмы, с помощью которых инсулин регулирует уровень глюкозы, а также наличие (хотя и потенциально обратимых) глюкозотоксичности, липотоксичности и депонирования амилоида, вызывающих как структурные повреждения, так и функциональные нарушения на уровне b–клеток поджелудочной железы и способствующих развитию и прогрессированию заболевания.
Не вызывает сомнения необходимость специального внимания и к ожирению, которое сопровождает СД 2 типа в 85–90% случаев, а также возрасту больных – большинство из них старше 60–65 лет, и наличию у них в момент установления диагноза более чем в 50% случаев поздних осложнений сахарного диабета.
В этой связи, говоря о перспективах, несомненно, речь должна идти о многофакторной программе управления СД 2 типа с учетом всех возможных механизмов развития гипергликемии при этом заболевании.
Очевидно, что терапевтические воздействия, включающие снижение веса путем ограничения калорий, физические упражнения, изменение поведения, применение препаратов сульфонилмочевины, бигуанидов, а также инсулинотерапия даже в течение относительно короткого времени способны нормализовать многие дефекты, ответственные за метаболические изменения при СД 2 типа.
Нужно особо отметить, что препараты сульфонилмочевины и бигуаниды используются для лечения больных СД 2 типа уже 50 лет. Другими словами, уже накоплен значительный опыт их клинического применения, известны как положительные, так и отрицательные эффекты, анализ которых позволяет сделать заключение, что перспективы из дальнейшего применения выглядят достаточно благоприятно.
В то же время нельзя не обратить внимание на разработки, интенсивно ведущиеся в области диабетологии. В этой связи обращает на себя внимание новая перспективная группа препаратов, основанная на «инкретиновом эффекте». Инкретины – это гормоны, вызывающие стимуляцию секреции инсулина после перорального приема глюкозы. Причем у здоровых людей «инкретиновый эффект» составляет от 20 до 60% постпрандиальной секреции инсулина. В то же время у больных СД 2 типа он может быть существенно ослаблен.
Наиболее важным и хорошо изученным представителем инкретинов является глюкагоноподобный пептид–1 (ГПП–1, GLP–1). Так, в литературе существуют данные экспериментальных исследований о том, что ГПП–1 увеличивает массу b–клеток, подавляя процессы апоптоза и стимулируя неогенез островковых клеток. Причем улучшение функции b–клеток поджелудочной железы подтверждалось усилением секреции инсулина в ответ на введение ГПП–1. А в клинических исследованиях у пациентов с СД 2 типа, принимавших миметик инкретинов – экзенатид, обладающий GLP–1–активностью, индекс НОМА–b, характеризующий функцию b–клеток поджелудочной железы, значительно улучшился.
Известно, что только 20% ГПП–1 при внутривенном введении может достичь кровотока в интактном виде. В связи с чем активно изучаются и разрабатываются аналоги длительнодействующего ГПП–1, или миметики инкретинов – препараты, которые были бы резистентны к деградации ГПП–1, имеющей место в физиологических условиях. В частности, миметики инкретинов являются новым классом лекарственных соединений, полученных, с одной стороны, для воспроизведения положительных эффектов ГПП–1 на функцию b–клеток поджелудочной железы, с другой – для преодоления фармакокинетических проблем нативного гормона, в первую очередь связанных с его очень коротким периодом жизни.
Разработка молекул, подобных по структуре и действию ГПП–1, но не подверженных деградации дипептидил пептидазой IV, привела к получению лекарственных веществ, которые могут находиться в циркуляции крови в течение нескольких часов. Большинство модификаций молекулы ГПП–1 были выполнены на уровне аминотерминуса, где находится место узнавания дипептидил пептидазы IV, путем замещения аланина в позиции 8 на другие аминокислоты или на цепочку жирных кислот, или на другие химические агенты, которые связываются с альбумином.
В настоящее время существуют 3 различные модификации миметиков инкретинов, применяющиеся для лечения СД 2 типа, такие как: CJC–1131, лираглютид и экзенатид. Причем наиболее изученным из них является экзенатид – пептид, полученный из слюнных желез ящерицы Gila Monster и имеющий 53%-ное соответствие с ГПП–1, что было подтверждено в исследованиях с агонистами рецепторов ГПП–1. В различных исследованиях было показано, что подкожное введение экзенатида вызывало снижение уровня глюкагона в циркуляции крови, увеличение массы b–клеток поджелудочной железы, улучшение секреции инсулина, уменьшение аппетита, наряду с достижением гликемического контроля. Причем подавление секреции глюкагона вызывало в некоторых случаях тяжелую гипогликемию. В дополнение было отмечено также восстановление 1–й фазы в секреции инсулина у больных СД 2 типа на фоне подкожных инъекций экзенатида [Manuel Puig–Domingo, 2004]. В исследованиях 3–й фазы, где у более чем 1400 пациентов не был достигнут хороший метаболический контроль при приеме препаратов сульфонилмочевины (I группа), метформина (II группа) и комбинации препаратов сульфонилмочевины и метформина, добавление экзенатида приводило к снижению уровня HbA1c, наряду со снижением веса от 2,9 кг до 4,5 кг. Гипогликемии были отмечены в 5% случаев на лечении метформином и в 36% при сочетании экзенатида с препаратами сульфонилмочевины.
Полученные данные свидетельствуют, с одной стороны, о хорошем глюкозоснижающем эффекте, достигнутом в рамках комбинированной терапии, с другой – о необходимости тщательной титрации дозы препаратов во избежание развития гипогликемии.
Таким образом, терапевтическими возможностями для миметиков ГПП–1 являются:
– нормализация уровня глюкозы;
– нормализация уровня HbA1c;
– умеренное снижение веса;
– регенерация b–клеток поджелудочной железы;
– усиление неогенеза b–клеток поджелудочной железы;
– замедление прогрессирования СД 2 типа.
Рассматривая положительные терапевтические эффекты ГПП–1 и его аналогов, нельзя еще раз не вернуться к проблеме его быстрой деградации в физиологических условиях (рис. 3).
В настоящее время ведутся интенсивные исследования с группой препаратов, которые ингибируют действие фермента дипептидил пептидазы IV (ДПП IV) и способствуют замедлению деградации ГПП–1. Таким образом, ингибирование ДПП IV позволит нам преодолеть некоторые проблемы, связанные с клиническим применением ГПП–1 и его аналогов: отсутствие пероральных форм; быстрая деградация ГПП–1.
Кроме того, защита эндогенного ГПП–1 от деградации сможет увеличить его способность снижать постпрандиальную гипергликемию.
В настоящее время идентифицировано несколько классов ингибиторов ДПП IV, обладающих различной селективностью, аффинностью, обратимостью связи с ДПП IV, стабильностью в растворах и сложностью в производстве. В частности, препарат NVP–DPP728 принадлежит к классу пероральных селективных цианопирролидидовых ингибиторов ДПП IV. NVP–DPP728 медленно (в 2 этапа) ингибирует ДПП IV и обратимо с t1/2 диссоциации, примерно 10 минут [Higles et al., 1999]. В экспериментальных исследованиях у анестезированных свиней ингибирование ДПП IV эффективно предотвращало деградацию экзогенного ГПП–1. При этом усиливалась секреция инсулина в ответ на введение глюкозы [Deacon et al., 1998; Balkan et al., 1999; Pederson et al. 1998; Ahren at al., 2000]. В рамках клинических исследований препарат NVP–DPP728 у здоровых добровольцев улучшал толерантность к глюкозе более чем на 50%, а уровень ГПП–1 – более чем на 100%, снижая постпрандиальную гликемию на 60%. В то время как у больных СД 2 типа пероральный прием NVP–DPP728 в дозе 100 мг три раза в сутки в течение 4 недель приводил к снижению глюкозы натощак в среднем на 1 ммоль/л, постпрандиальной гликемии – на 1,2 ммоль/л, среднесуточной гликемии – на 1 ммоль/л, а также гликированного гемоглобина – на 0,5% [Rotenberg et al. Diabetes; 2000: 49, Suppl 1: 39; Ahren at al. Diabetes Care 2002; 25(5): 869–875].
Таким образом, в ближайшем будущем врачи–клиницисты получат новую возможность в плане контроля за гликемией.
В продолжение темы (новые терапевтические возможности в лечении пациентов с СД 2 типа) мы считаем целесообразным остановиться на принципиально новом классе так называемых антисмысловых препаратов.
Антисмысловые препараты разработаны для того, чтобы остановить выработку определенных белков, которые могут иметь отношение к заболеванию. Как известно, информация о синтезе молекул белков содержится в ДНК. Информация, содержащаяся в ДНК, копируется в матричной мРНК, которая и переносит информацию внутрь клетки, обеспечивая синтез белков. Антисмысловые препараты создаются путем идентификации мРНК–мишени: выявляется ее точная последовательность или код и затем синтезируется химическая цепочка, комплиментарная сегменту мРНК–мишени. Эта цепочка и является антисмысловым препаратом, и после его связывания с определенной мРНК–мишенью синтез белка, вызывающего заболевание, блокируется.
Необходимо особо отметить, что антисмысловые препараты могут создаваться для лечения широкого спектра различных заболеваний.
Известно, что один из основных дефектов, лежащих в основе СД–2 типа – наличие резистентности к инсулину или резистентности к метаболическим эффектам инсулина. Причем неспособность организма реагировать на уровень инсулина является следствием нарушенной регуляции внутриклеточных сигнальных механизмов. В то же время нарушения передачи инсулинового сигнала часто возникают из–за генетических дефектов, которые приводят к аномальной продукции и активности специфических белков в тканях–мишенях инсулина. Известно также, что протеин тирозин фосфатаза–1b является важным участником послерецепторного каскада. Дело в том, что инсулин связывается со своим рецептором и активирует некоторые процессы, усиливающие утилизацию глюкозы в тканях.
В свою очередь, ПТФ–1b дефосфорилирует и отрицательно вляиет на передачу сигнала через инсулиновый рецептор и ключевые белки, такие как субстраты инсулинового рецептора 1 и 2.
Разработка низкомолекулярных ингибиторов ПТФ–1b вызвала большой интерес, и в настоящее время в этом направлении работают многие фармацевтические компании. Однако известные на сегодняшний день низкомолекулярные вещества, направленные на подавление ПТФ–1b, нуждаются в улучшении фармакокинетических свойств, причем наибольшую проблему представляет именно избирательность действия на мишень.
В настоящее время очень небольшое число соединений, которые реально влияют на чувствительность тканей к инсулину, используются на практике или находятся в процессе разработки. Следует отметить, что согласно результатам доклинических и клинических исследований антисмысловой препарат ISIS 113715 может представлять собой существенное достижение по сравнению с имеющимися в настоящее время препаратами для лечения диабета. На основании результатов доклинических исследований предполагается, что препарат ISIS 113715 не вызывает прибавку веса и потенциально может использоваться для лечения ожирения – это два очень значимых преимущества перед другими препаратами, имеющимися на сегодняшний день. Таким образом, соединения, которые могут избирательно восстанавливать дефектную функцию гена и корригировать регуляцию ключевых сигнальных молекул, а также способные к устранению дефектов передачи сигнала, следует отнести к перспективе лечения СД 2 типа, так как все это будет приводить к повышению чувствительности тканей к инсулину.
Мы рассмотрели только некоторые перспективные направления и препараты, проходящие клинические испытания у нас в стране. В то же время существует значительный перечень других возможностей, которые разрабатываются и в скором времени у нас также будет возможность с ними ознакомиться. В частности, заместительная терапия амилином и его аналогами, лептин и лептиноподобные вещества, заместительная терапия адипонектином и его аналогами, антагонисты резистина, антагонисты фактора некроза опухоли–a, антагонисты глюкагона, супрессоры свободных жирных кислот, антагонисты нейропептида g, ингибиторы гликирования является новой перспективой для больных сахарным диабетом 2 типа.
С учетом крайне тесной взаимосвязи ожирения и СД 2 типа определенная перспектива также существует у препаратов, позволяющих контролировать вес путем подавления всасывания жира, стимуляции процессов, связанных с расходованием энергии (b3–агонисты), а также регуляции деятельности центров аппетита и насыщения, причем и на уровне ЦНС, и на уровне ЖКТ.
Хорошо известно, что вылечить СД 2 типа невозможно, но болезнью можно управлять и жить полноценной жизнью, многие годы сохраняя трудоспособность и хорошее самочувствие. Главными целями лечения данного заболевания являются достижение хорошего метаболического контроля, в частности, устранение симптомов гипергликемии и дислипидемии, обеспечение целевых значений АД, предупреждения развития острых и поздних сосудистых осложнений.
Особо следует подчеркнуть значение самоконтроля. Развитие системы самоконтроля является на сегодняшний день одним из важных элементов в лечении СД и профилактики его осложнений. Колебания уровня гликемии зависят от многих причин. Эмоции, незапланированные физические нагрузки, погрешности в диете, инфекции, стресс – те факторы, которые заранее предвидеть и учесть невозможно. При этих обстоятельствах без самоконтроля сохранить состояние компенсации практически невозможно. Самоконтроль больных СД предусматривает высокий уровень образованности в вопросах причин и следствий проявления диабета, а также терапевтических мероприятий. Это возможно только при условии налаженной и четко отработанной системы обучения больных в амбулаторных и стационарных учреждениях диабетологической помощи. Организация «Школ для больных СД» и учебных центров – необходимое звено в системе управления этим хроническим заболеванием.
В заключение необходимо указать на некоторые аспекты организации помощи больным СД, так как для достижения существенных успехов в лечении необходимо сокращение пропасти между работами научных коллективов и реальным положением дел в практическом здравоохранении. В этой связи наряду с перспективными научно–клиническими стратегиями, следует разрабатывать и внедрять абсолютно необходимые для наших пациентов программы:
– своевременное установление диагноза;
– профессиональное обучение медицинских работников и создания у них должной мотивации;
– стартовое обучение больных;
– обучение в течение жизни;
– интенсивное, пожизненное консультирование по вопросам диетотерапии;
– фармацевтические препараты и приборы для самоконтроля;
– клинические службы;
– помощь и поддержка членов семьи;
– участие общества;
– активное участие страховых компаний.
Таким образом, повышение уровня оказания помощи больным СД и качества их жизни возможны только при условии реального объединения всех усилий. Многое уже сделано, но еще больше предстоит сделать.