СД 2 типа связан с более частой ранней смертностью, различными осложнениями, приводящими к инвалидности, сниженной социальной активностью и низким качеством жизни. Частота развития сердечно–сосудистой патологии у лиц с СД 2 типа в 4 раза выше по сравнению с лицами без него [17]. Основной причиной инвалидизации и смертности больных СД 2 типа также является поражение сердечно–сосудистой системы: инфаркт, инсульт, сердечная недостаточность [25]. Возраст больных на момент дебюта этого заболевания постепенно становится меньше, в частности в развивающихся странах, где максимум выявления диабета приходится на возраст от 45 до 64 лет (по сравнению с группой 65 лет и старше в развитых странах). Также отмечается тревожное повышение риска диабета 2 типа у молодых людей, подростков и детей [3].
В эпидемиологических исследованиях диабета и предиабетических состояний было убедительно показано, что диагностика патологических состояний гипергликемии только по уровню глюкозы крови натощак, как ранее рекомендовалось Американской Диабетической Ассоциацией, приводит к недооценке истинной распространенности диабета более чем на треть [15]. В настоящее время общепринятыми диагностическими лабораторными критериями СД являются следующие пороговые уровни гликемии натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой, представленные в таблице 1. Эти критерии отвечают представлениям о диабете на современном этапе. В клинической практике указанные пороговые значения являются достаточно надежными критериями заболевания, а при планировании эпидемиологических исследований они представляют собой основу для выделения категорий пациентов.
Известно, что нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) и нарушенная гликемия натощак (НГН) являются предиабетическими состояниями и способны прогрессировать с исходом в СД 2 типа. Сегодня в мире 314 млн человек имеют «предиабет», через 20 лет их число увеличится в 1,5 раза и составит около 500 млн [14]. По данным Международной федерации диабета, НТГ и НГН широко распространены среди населения и в большинстве популяций имеют различия по частоте. В целом, НТГ встречается в два раза чаще, чем НГН. Распространенность НТГ в западной популяции составляет от 10 до 25%. Установлено, что частота развития сахарного диабета у пациентов с НТГ и НГН примерно одинаковая. Поскольку НТГ, более распространенное состояние в популяциях, чем НГН, то с этим состоянием связано большее число новых случаев СД. По данным эпидемиологических исследований, в группе пациентов с НТГ переход в СД 2 типа зависит от возраста, расовой принадлежности, степени ожирения и в среднем составляет 5% в год (от 3,6% до 8,7%) (табл. 2) [10].
Роль предиабета в развитии
сердечно–сосудистых осложнений
Эпидемиологические исследования показали, что в дебюте СД 2 типа около 50% больных уже имеют макро– и микрососудистые осложнения. Возможно, это результат того, что метаболические нарушения возникают гораздо раньше первых клинических проявлений СД, и к моменту постановки диагноза приводят к необратимым сосудистым изменениям.
Проспективное исследование UKPDS [9] показало, что к моменту клинической манифестации СД всего 50–60% от всей массы b–клеток поджелудочной железы продолжают нормально вырабатывать инсулин. Дальнейшее наблюдение за пациентами, включенными в UKPDS, подтвердило, что, несмотря на применение сахароснижающей терапии (диета, бигуаниды, препараты сульфонилмочевины), прогрессирование заболевания продолжается [9,27]. На основании данных UKPDS можно предположить, что профилактические мероприятия на стадии предиабета могли бы предупредить развитие СД и сосудистых осложнений [27].
Результаты Фрэмингемского исследования показали, что наличие НТГ повышает риск развития СД 2 типа. При этом НТГ также значительно увеличивает риск развития сердечно–сосудистых осложнений, причем даже в большей степени, чем артериальная гипертензия и гиперхолестеринемия (рис. 1).
Ведущим фактором риска в развитии осложнений в предиабетический период является гипергликемия, особенно постпрандиальная. Метарегрессионный анализ опубликованных результатов 20 исследований с [5,18] общим числом наблюдений 95783 человека [4] без СД, показал, что постпрандиальная гликемия 7,8 ммоль/л (пороговое значение) уже характеризовалась увеличением риска развития сердечно–сосудистых заболеваний в 1,58 раза. В исследовании DECODE, продолжавшемся в течение 10 лет с участием 25000 пациентов, была выявлена корреляционная зависимость между уровнем глюкозы через 2 часа после еды и показателем смертности от любых причин.
Гиперинсулинемия так же неизбежно сопутствует начальным фазам развития СД 2 типа, как компенсаторная реакция для преодоления инсулинорезистентности (рис. 2). Известно, что инсулин оказывает прямое атерогенное действие: активирует процессы коагуляции, снижает фибринолиз, стимулирует синтез липидов в стенках сосудов, пролиферацию фибробластов. По данным мета–анализа B. Balkau [2], гиперинсулинемия является независимым фактором риска развития ИБС у лиц, не имеющих СД 2 типа. Гиперинсулинемия рассматривается как косвенный маркер инсулинорезистентности. В исследовании IRAS (Insulin Resistans Atherosclerosis Study) была показана прямая зависимость между степенью инсулинорезистентности и атерогенностью липидного спектра, абдоминальным ожирением, активацией системы коагуляции, толщиной стенки сонной артерии как у лиц без СД, так и у пациентов с СД 2 типа [5].
Неврологические осложнения
предиабета
Диабетическая полинейропатия является наиболее ранним и самым частым осложнением СД, возникающим за несколько лет до установления диагноза, и наряду с ангиопатией нижних конечностей занимает ведущее место в патогенезе синдрома диабетической стопы. Распространенность диабетической полинейропатии колеблется от 10 до 100%. Частота периферической невропатии при СД 1 типа составляет 13–54%, при СД 2 типа – 17–45% [12].
На сегодняшний момент диабетическая стопа остается наиболее тяжелым поздним осложнением СД. Количество ампутаций у больных с СД в мире составляет 55 ампутаций в час [13]. Важнейшим фактором риска развития синдрома диабетической стопы является периферическая сенсомоторная невропатия. Основными факторами патогенеза периферической невропатии являются изменения, которые индуцируют метаболические и сосудистые расстройства в нервном волокне, характеризующиеся как демиелинизирующая невропатия. В формировании невропатии важную роль играет повреждение эндоневральных сосудов. Постоянная гипергликемия запускает каскад реакций с образованием конечных продуктов гликирования, которые повреждают эндотелий и способствуют развитию оксидантного стресса. Нарушение синтеза эндотелием вазоактивных веществ, в том числе оксида азота, вызывает увеличение внутрикапиллярного давления, развития эндоневрального отека и гипоксии [23].
У пациентов с метаболическим синдромом и предиабетом (НТГ и НГТ) в 50% случаев выявляется периферическая сенсомоторная невропатия. При осмотре выявляется снижение болевой и температурной чувствительности конечностей по типу «носков» и «перчаток», также возможно появление хронической болевой нейропатии с усилением симптомов ночью. Обычно выявляются 1 и 2 стадии легко и умеренно клинически выраженной невропатии, хорошо поддающиеся терапии на начальных этапах развития [12].
На сегодняшний день необходимость активной терапии развившихся осложнений СД не вызывает сомнений. Такая же тактика должа применяться к пациентам с метаболическим синдромом.
Метаболический синдром
и предиабет
Проблема начальных стадий развития предиабета тесно связана с понятием метаболического синдрома, включающим в себя основной патогенез заболеваний сердечно–сосудистой системы и СД 2 типа (рис. 3) [11,26].
В 1988 г. G.H. Reaven предложил термин «синдром X или синдром инсулинорезистентности», включающий инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемию, дислипидемию и артериальную гипертензию [8]. G.H. Reaven высказал предположение о роли инсулинорезистентности как основного метаболического дефекта, вызывающего все другие проявления синдрома. В течение последующих лет понятие метаболического синдрома дополнилось новыми характеристиками, такими как висцеральное ожирение, гиперурикемия, гипертрофия миокарда левого желудочка, гиперфибриногенемия и т.д. [20,21].
На настоящий момент существуют 4 группы диагностических критериев метаболического синдрома, наиболее адаптированными к клинической практике являются критерии, разработанные экспертами NCЕP ATP III (2001 г.).
Метаболический синдром диагностируется при наличии любых трех и более из пяти симптомов:
– висцеральное ожирение: окружность талии ОТ>102 см у мужчин, ОТ>88 см у женщин;
– гликемия натощак ?6,1 ммоль/л;
– ТГ?1,7 ммоль/л;
– ЛПВП <0,91 ммоль/л у мужчин, <1,16 ммоль/л у женщин;
– АД ?130/85 мм рт.ст.
Последняя модификация диагностических критериев была принята в апреле 2005 года, на первом Всемирном конгрессе по метаболическому синдрому.
Метаболический синдром диагностируется при наличии:
– висцеральное ожирение: ОТ>94 см у мужчин, ОТ>80 см у женщин;
+ любые 2 симптома из следующих:
– гликемия натощак > 5,6 ммоль/л или установленный СД;
– ТГ?1,7 ммоль/л;
– ЛПВП <1,03 ммоль/л у мужчин, <1,29 ммоль/л у женщин;
– АД ?130/85 мм рт.ст.
Основными целями при коррекции метаболического синдрома являются: воздействие на инсулинорезистентность, восстановление углеводного обмена, предупреждение острых и отдаленных осложнений, связанных с сосудистыми и обменными нарушениями [24].
Методы коррекции метаболического синдрома и предиабета
Основными мероприятиями, проводимыми в отношении коррекции метаболических нарушений, являются немедикаментозные – изменение образа жизни, отказ от курения, пересмотр пищевых приоритетов и т.д. Однако в большинстве случаев одними немедикаментозными мероприятиями трудно достичь желаемого результата, и возникает необходимость присоединения медикаментозной терапии [1,11,20,22,24,25].
На сегодняшний день существует несколько фармакологических групп препаратов, чьи заслуги в коррекции метаболического синдрома неоспоримы [1,6,24]. Но очень важно, чтобы лекарственный препарат, применяемый для лечения пациентов с уже развившимися осложнениями, был не только эффективен, но и максимально безопасен. Этому определению полностью соответствует препарат Актовегин («Никомед», Австрия).
Актовегин представляет собой высокоочищенный депротеинизированный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят. Препарат состоит только из физиологически активных компонентов с высокой биологической активностью – органических низкомолекулярных соединений: аминокислот, олигопептидов, нуклеозидов; электролитов и ряда важных микроэлементов. Технология получения Актовегина исключает наличие в нем белковых и других компонентов, обладающих антигенными и пирогенными свойствами.
Эффекты Актовегина наиболее выражены при гипоксическом характере повреждения тканей, так как он увеличивает кислородный энергообмен в клетках всех органов, находящихся в состоянии метаболической недостаточности [7]. При исследовании влияния Актовегина на процессы функционального метаболизма и регенерации при полинейропатиях различного генеза, было отмечено, что максимальный терапевтический эффект развивался при диабетической дистальной полинейропатии [28].
Исследования показали, что максимальный эффект препарата проявляется в условиях кислородной недостаточности. Антиоксидантное действие Актовегина обусловлено наличием у препарата высокой супероксиддисмутазной активности. Фармакологический эффект Актовегина изучался в целом ряде исследований, и было убедительно показано, что под влиянием Актовегина улучшаются поступление и метаболизм глюкозы в клетках, нормализуются окислительные процессы, что, в свою очередь, приводит к нормализации клеточного метаболизма и стабилизации клеточных мембран, особенно при патологических состояниях. Под действием Актовегина активизируется переносчик глюкозы GLUT 1, располагающийся на клеточной мембране, без активации инсулиновых рецепторов, что особенно актуально при условии имеющегося у пациентов синдрома инсулинорезистентности. Более того, увеличение потребления глюкозы тканями ведет к снижению гиперинсулинемии, что замедляет атерогенез и уменьшает риск развития сердечно–сосудистых заболеваний.
Таким образом, терапия Актовегином охватывает весь спектр поражений при метаболическом синдроме – сосудистый, за счет замедления атерогенеза, улучшения гемодинамических показателей, антиоксидантная и антигипоксическая активность; уменьшение инсулинорезистентности как профилактика прогрессирования углеводных нарушений на ранних стадиях и, как следствие, снижение неврологических осложнений. Данные предпосылки послужили основанием для проведения настоящего исследования.
Целью исследования являлась оценка клинической эффективности препарата Актовегин у пациентов с метаболическим синдромом и предиабетом.
Пациенты и методы исследования
В рамках открытого, одноцентрового исследования было проведено обследование 30 больных (19 мужчин и 11 женщин) в возрасте 40–59 лет (в среднем 54±2 лет) с наличием метаболического синдрома.
Метаболический синдром был установлен по модифицированному варианту критериев ATPIII/NCEP 2001 г. Наличие трех и более из пяти ниже перечисленных нарушений позволяет поставить диагноз: 1) абдоминальное ожирение – ОТ у мужчин >102 см и у женщин >88 см; 2) АГ при систолическом АД?130 и/или диастолическое АД ?85 мм рт.ст.; 3) высокий уровень триглицеридов >1,7 ммоль/л; 4) низкий уровень ХС ЛВП <1/1,3 ммоль/л муж./жен.; 5) уровень глюкозы в плазме венозной крови натощак ?6,1 ммоль/л и/или через 2 часа после теста толерантности к глюкозе ?7,8 <11,1 ммоль/л [5]. При включении в исследование наличие НТГ и/или нарушенной гликемии натощак были обязательными условиями. При неврологическом обследовании у 12 пациентов была выявлена 2 стадия диабетической периферической сенсорной невропатии с выраженным болевым синдромом.
Критериями исключения были наличие одного или нескольких состояний: СД 1 и 2 типа; онкологические заболевания; хронический алкоголизм, тяжелые нарушения функции печени и почек, беременность и период лактации. В исследование также не включались пациенты, получавшие в течение предыдущих 3 месяцев ангиопротекторы или антиоксиданты.
Клинико–инструментальные исследования
До начала и по завершении исследования, пациентам проводилось следующее обследование:
Опрос. Наличие АГ, ИБС (стенокардия напряжения, инфаркт миокарда), наследственной отягощенности по ИБС, инсульта и сахарного диабета, климактерический статус для женщин, статус курения, употребление алкоголя, сопутствующие заболевания и учет принимаемых препаратов.
Измерение АД и антропометрические исследования. Офисное измерение систолического и диастолического АД с точностью до 2 мм рт.ст., а также ЧСС двукратно с 5 минутным интервалом в положении сидя. Для анализа использовали среднюю величину из двух измерений. Измерение роста с точностью до 0,5 см; массы тела – с точностью до 0,1 кг; ОТ – с точностью до 0,5 см. Индекс массы тела рассчитывали как соотношение массы тела в кг к росту в м2.
Неврологический осмотр. Оценка мышечной силы, суставно– мышечного чувства, вибрационной чувствительности с помощью камертона 128 Гц, тактильной чувствительности с помощью миофиламента Semmens–Weistein 5,07 (10 грамм), температурной чувствительности с помощью тип–терма, проведение вегетативных проб (проба Вальсавы).
Лабораторные исследования
Кровь из локтевой вены брали утром натощак после 12–часового голодания.
Липиды крови. Содержание общего холестерина и триглицеридов (ТГ) (ммоль/л) в сыворотке определяли с помощью ферментных наборов фирмы ?Human? на автоанализаторе ?Airone–200? (США). Холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) (ммоль/л) определяли тем же методом, что и ХС, после осаждения из сыворотки липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) фосфовольфраматом Na c MgCl2. ХС ЛПНП вычисляли по формуле Friedwald et al. ХС ЛПНП (ммоль/л) = общий ХС – (ТГ/2,2 + ХС ЛПВП).
Показатели углеводного обмена и маркеры инсулинорезистентности. Концентрацию глюкозы (ммоль/л) в плазме венозной крови исследовали глюкозооксидазным методом на глюкометре «Эксан–Г» натощак и через 2 часа после теста толерантности к глюкозе (ТТГ) с применением 75 г глюкозы.
Содержание иммунореактивного инсулина (мкЕД/мл) в плазме крови определяли натощак и через 120 минут после теста толерантности к глюкозе, с использованием стандартных радиоиммунных наборов Abbott (США) на автоматическом иммуноанализаторе Axcym (США) иммуноферментным флюоресцентным поляризационным методом. Индекс инсулинорезистентности рассчитывался по формуле HOMA IR [Matthews D., 1985]: [инсулин, мкЕД/мл х глюкоза, ммоль/л / 22,5]. Значение больше чем 2,27 рассматривается как наличие инсулинорезистентности [18].
Показатели маркера воспаления. Концентрацию С–реактивного белка (мг/дл) в плазме венозной крови определяли иммунотурбодиаметрическим методом с антителами на латексных частицах реактивами фирмы Roche на автоанализаторе Hitachi 912 (США).
Концентрацию креатинина (ммоль/л) определяли фотометрическим калориметрическим тестом для кинетических измерений.
Дизайн исследования
После предварительного скрининга 30 пациентов с метаболическим синдромом прошли полное обследование с проведением неврологического осмотра, измерения массы тела, окружности талии и бедер, измерения ЧСС, АД, определением уровней глюкозы плазмы натощак и через 2 часа после нагрузки 75 г глюкозы, показателями липидного спектра, уровня иммунореактивного инсулина натощак, уровня мочевой кислоты, С–реактивного белка и трансаминаз, расчет инсулинорезистентности.
Все пациенты были информированы о немедикаментозных мероприятиях, направленных на коррекцию метаболических нарушений, и обеспечены дневниками самоконтроля для регистрации самочувствия и возможных побочных действий препарата. Предшествующая антигипертензивная и липидснижающая терапия на протяжении всего исследования была сохранена. Всем пациентам был назначен Актовегин 200 мг – 2 драже 3 раза в сутки.
Через 3 месяца от начала исследования пациенты повторно прошли все инструментальные и биохимические исследования.
Результаты и обсуждение
Исследование завершили все 30 пациентов. Приверженность пациентов к лечению была высокая.
Все пациенты с метаболическим синдромом, включенные в исследование, имели «предиабет»: в 60% случаев нарушенная гликемия натощак (НГН, уровень сахара в плазме венозной крови натощак 6,1–7 ммоль/л и через 2 часа после ТТГ<7,8 ммоль/л) сочеталась с нарушением толерантности к глюкозе – НТГ (уровень сахара натощак <7 ммоль/л и через 2 часа после ТТГ 7,8–11,1 ммоль/л), 23% имели НТГ без НГН и 17% – НГН без НТГ. На фоне терапии на протяжении 16 недель уровень сахара натощак снизился на 3,3%, а через 2 часа после нагрузочного теста – на 5%. Наряду с этим, у всех пациентов с диагностированной диабетической периферической нейропатией отмечено субъективное улучшение самочувствия в виде уменьшения парестезий и ночного болевого синдрома. Уровень иммунореактивного инсулина уменьшился на 4%, что сочеталось с достоверным снижением индекса инсулинорезистентности на 8% (p<0,01 по сравнению с исходным уровнем). В ходе исследования не было зарегистрировано ни одного случая гипогликемии.
В данном исследовании 2/3 больных с метаболическим синдромом имели АГ I степени, тогда как у 30% больных диагностирована АГ II степени. На момент включения в исследование большинство пациентов получали антигипертензивную терапию (53% ингибиторы АПФ, 13% b–блокаторы, 13% мочегонные и 23% комбинацию двух гипотензивных препаратов). На фоне этой терапии прием Актовегина не способствовал дополнительному снижению систолического и диастолического АД, ЧСС практически не изменился.
Исходно средний вес пациентов составил 108±5 кг. По критериям индекса массы тела пациенты соответствовали II степени ожирения (38,3±1,9 кг/м2), что сочеталось с признаками абдоминального ожирения (ОТ – 114±4 см). На фоне терапии Актовегином отмечалось достоверное снижение веса на 2% (p<0,001 по сравнению с исходным уровнем) и уменьшение окружности талии на 2,3% (p<0,001 по сравнению с исходным уровнем).
Пациенты с метаболическим синдромом имели «липидную триаду», проявляющуюся увеличением уровня общего ХС и триглицеридов в сочетании с низкой концентрацией ХС ЛВП. Только 4 пациентов из 30 получали липидснижающую терапию (статины). На фоне проводимой терапии Актовегином отмечается достоверное снижение триглицеридов на 5% (p<0,01 по сравнению с исходным уровнем).
При этом концентрация общего ХС, ХС ЛВП и ХС ЛНП практически не изменилась.
В динамике отслеживалась концентрация С–реактивного белка. До исследования уровень маркера воспаления составил 4,8±0,9 мг/л. Трехмесячная терапия с применением Актовегина привела к значительному снижению концентрации С–реактивного белка (–41%), и после исследования уровень маркера составил 2,8±0,6 мг/л.
Заключение
Таким образом, терапия с применением Актовегина в суточной дозе 600 мг привела к снижению уровня инсулинорезистентности и улучшению гликемических показателей. При этом нет риска развития гипогликемии у больных с нарушением толерантности к глюкозе. На фоне трехмесячной терапии препарат оказал системное метаболические действие: снижение массы тела, окружности талии, концентрации триглицеридов, С–реактивного белка.
Таким образом, Актовегин, являясь препаратом, воздействующим на энергетический метаболизм тканей, нормализующим утилизацию глюкозы клетками и влияющим на основные патогенетические механизмы развития инсулинорезистентности, может найти свое место в составе комплексной терапии при метаболическом синдроме и предиабете, способствуя существенному снижению риска развития сахарного диабета и сердечно–сосудистых осложнений у лиц с метаболическим синдромом.
Литература
1. Angelo J. Diabetes prevention: a review of current literature. // Preventive Medicine.–2005, Vol.5(5),P.250–259.
2. Balkau B., Eschwege E. Insulin resistance: an independent risk factor for cardivascular disease?– Diabetes, Obesity&Metab.–1999.V.1 (suppl.1)–P.S23–S31
3. Cockram C.S., Tong P.C.Y. Бремя сахарного диабета 2 типа: эпидемиологическая оценка.//Медикография.–2004, 26(1), С.8–18.
4. Countinho M., Gerstein HC., Wang Y., et al. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. A metaregression analysis of published data fr&’; om 20 studies of 95783 individuals followed for 12,4 years. //Diabetes Care.–1999, Vol.22, P.233–240.
5. Novoa F., Boronat M., Saavedra P., etc. Differnces in cardivascular risk factors, insulin resistance, and insulin secretion in individuals with normal glucose tolerance and in subjects with impaired glucose regulation. //Diabetes Care.–2005. Vol.28.p.2388–2393.
6. Padwal R., Majumdar S.R., Jonson J.A., et al. A systematic review of drug therapy to delay or prevent type 2 diabetes. //Diabetes Care.–2005.Vol.28(3), P.736–744.
7. Pichotka J., Jaeger K., et al. // Arzneimittel – Forsh.–1965, Bd 15, S 754–756.
8. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. //Diabetes.–1988. Vol.37.P.1595–1607.
9. UKPDS //Diabetes/– 1995. –Vol.44.–P.1249–1258.37.
10.Welborn. Диагностические и скрининговые тесты при сахарном диабете и предиабетических состояниях. .//Медикография.–2004, 26(1), С.28–35.
11. Вирт А. Ожирение и метаболический синдром. //Обзоры клинической кардиологии.–2006, 5, С.2–10.
12. Галстян Г.Р. // Новый медицинский журнал.–1998, №2, С16–22.
13 Гурьева И.В., Котухова Я.И. и др. Диабетическая стопа. Возможно ли эффективное предотвращение? //Русский медицинский журнал.–2001, 9(24), С 1122–1127.
14. Готовы ли мы лечить метаболический синдром? Первый конгресс по «предиабету» и метаболическому синдрому, Германия. //Ожирение и метаболизм.–2005, 3(5), С.53–55.
15. Дедов И.И., Чазова Т.Е., Сунцов Ю.И. Эпидемиология сахарного диабета. Пособие для врачей. –М.: Медиа Сфера.–2003.–68с.
16. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет». Национальные стандарты оказания помощи больным сахарным диабетом. Методические рекомендации. –М.: Медиа Сфера.–2002.–88с.
17. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и сердечно–сосудистые заболевания: состояние проблемы. //Сахарный диабет.–2002, 4, С.2–6.
18. Джеллингер П. Постпрандиальная гипергликемия и сердечно–сосудистый риск. //Сахарный диабет.–2004, 23(2), С.4–8.
19. Клебанова Е.М., Балаболкин М.И., Креминская В.М. Инсулинорезистентность: ее роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа и возможности коррекции. //Лечащий врач.–2005,С.
20. Мамедов М.Н. Алгоритмы диагностики и лечения метаболического синдрома в клинико–амбулаторных условиях. //Кардиология.–2005, 5, С.92–99.
21. Мамедов М.Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома. –М.Мультипринт.–2005.С.13–24, 59–65.
22. Мамедов М.Н. Метаболический синдром – больше, чем сочетание факторов риска: принципы диагностики и лечения. Пособие для врачей. –М., 2006. С.48.
23. Сыч Ю.П., Зилов А.В., Возможности применения Актовегина в лечении сахарного диабета. //Проблемы эндокринологии.–2003, 3(49). С51–53.
24. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. – М:Media Medica,2004, С.164. (47–50)
25. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевченко А.О. Метаболический синдром.–М:Реафарм, 2004. С.141.
26. Шестакова М.И., Брескина О.Ю. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению. // Consilium medicum.–2002, 4(10).
27. Шестакова М.В., Дедов И.И. Пути профилактики сахарного диабета типа 2. //Сахарный диабет.–2002, 4, С.34–38.
28. Яворская В.А., Гребенюк А.В. // Клинический опыт применения Актовегина в неврологии. – М., 2002. С. 17–19.
