string(5) "20359"

Тестостерон является основным половым гормоном, определяющим функционирование мужского организма. Андрогенная активность тестостерона и его активного метаболита — дигидротестостерона – определяется их эффективным взаимодействием с андрогенными рецепторами. Основное место образования и секреции тестостерона — интерстициальные клетки тестикул — клетки Лейдига. Кроме того, биосинтез определенных, но значительно меньших количеств этого гормона может осуществляться в коре надпочечников. Тестостерон, наряду с андрогенными эффектами, способен оказывать мощное анаболическое действие на различные ткани человека (мышцы, почки, печень, матку), т.е. увеличивать в них синтез белка. В результате действия на клетки–мишени реализуется ряд эффектов тестостерона [4].
По данным Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (MMAS), количество общего тестостерона снижается с 30–35–летнего возраста на 0,8%, а свободного тестостерона и связанного с альбумином — на 2% в год, при этом уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), повышается на 1,6% в год [4]. Тестостерон играет основную роль в становлении сексуальной функции и формировании полового поведения, поэтому снижение его уровня сопровождается уменьшением либидо и эректильной дисфункцией.
Эректильную дисфункцию (ЭД) определяют как «неспособность достигать и (или) поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворения сексуальной активности» (в том случае, если эти расстройства наблюдаются по крайней мере в течение трех месяцев). По данным ВОЗ, после 21 года расстройства эрекции выявляются у каждого 10–го мужчины, а после 60 лет — каждый третий мужчина вообще не способен выполнить половой акт. По расчетам J.B. MkKinlay, около 150 млн мужчин в мире страдают от ЭД; предполагается, что в течение ближайших 25 лет эта цифра может удвоиться [1].
Уже в 90–х годах ХХ века отмечается появление работ, указывающих на возможное участие инсулина в многофакторной системе регуляции секреции андрогенов, с одной стороны, и на влияние андрогенов на действие инсулина – с другой. В ряде исследований было выявлено, что при гипогонадизме у мужчин имеет место инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. В исследовании TELECOM при обследовании 1292 пациентов была выявлена четкая отрицательная связь между уровнями тестостерона и инсулина, не утратившая своей значимости после поправки с учетом веса, возраста, наличия ожирения, уровня гликемии, потребления алкоголя и курения. В опубликованном в 2003 г. обзоре A. Nicolosi привел результаты стандартизированного анкетного опроса около 600 мужчин в возрасте от 40 до 70 лет в четырех странах мира, согласно которым частота ЭД составила в Бразилии — 15%, в Италии — 17%, в Малайзии — 22% и в Японии — 34%. По данным Costa et al., проводившегося с 12 апреля по 21 мая 2002 г., из 10 тыс. опрошенных мужчин с ЭД в возрасте от 17 до 70 лет только 22,2% обращаются за помощью к врачу, и только 36,9% из них получают лечение. По данным K.S. Fugl–Meyer, O. Kontula et al., только треть мужчин консультируется с врачом, и 75–88% мужчин с ЭД не получают по этому поводу никакого лечения. Таким образом, несмотря на высокую распространенность ЭД, обращаемость пациентов за медицинской помощью все еще остается достаточно низкой. Отсюда неэффективное (а порой и небезопасное) самолечение и дальнейшее прогрессирование болезни. Широкая информированность не только специалистов, непосредственно занимающихся ЭД, но и врачей других специальностей, а именно терапевтов, эндокринологов, может сыграть немаловажную роль в первичной диагностике ЭД. Поэтому лечение ЭД должно быть совместным трудом врачей различных специальностей, чтобы пациент получал более квалифицированную помощь.
ЭД принято разделять на психологическую (психогенную), органическую и смешанную. Ранее считалось, что основная причина ЭД – психологические проблемы. Сейчас это мнение изменилось. Показано, что ЭД в 80% случаев имеет органическую природу и возникает как осложнение различных соматических заболеваний [1]. Во многих исследованиях ЭД обнаружилась связь времени ее появления с артериальной гипертензией (АГ), сахарным диабетом (СД) и атеросклерозом. По данным Е. Ricci соавт., ЭД в шесть раз чаще возникает при СД и в три раза — при АГ. Более того, по мнению Nusbaum M. R. et al., выявление ЭД может свидетельствовать о наличии у пациента одного из этих заболеваний в скрытой доклинической форме. По данным M.K. Waiczak с соавт., из 154 мужчин, обратившихся за помощью в связи с ЭД, у 44% была диагностирована АГ и у 23% — СД. ЭД на фоне СД развивается в три раза чаще и на 10?15 лет раньше, чем в здоровой популяции. По данным многих исследований, ее встречаемость колеблется от 50 до 75% мужчин с СД. По данным W. Alexander, скорее всего, из–за различий в возрасте, ЭД встречается чаще при СД второго, чем при СД первого типа [2]. D.K. MkKulloch et al., J.H. Romeo et al. показано, что ЭД у мужчин с СД коррелирует, помимо возраста, с уровнем гликозилированного гемоглобина (HbA1c), наличием диабетической нейропатии и ретинопатией. Динамика уровней тестостерона, эстрадиола и инсулина в течение 6 дней после развития инфаркта миокарда свидетельствует о том, что низкий исходный уровень тестостерона ассоциируется с недостаточным инсулиновым «ответом», а также худшим прогнозом у нестрадающих сахарным диабетом больных с инфарктом миокарда [6].
В ходе проведенного в 1994 г. многолетнего Масса­чу­сетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study, MMAS) было установлено, что низкий уровень свободного тестостерона увеличивает риск развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа, а введение препаратов тестостерона ведет к уменьшению инсулинорезистентности [Stellato et al., 2000]. У мужчин с раком предстательной железы, которым проводилась фармакологическая кастрация агонистами гонадотропин–рилизинг гормона, также отмечалось повышение уровня инсулина и снижение чувствительности к инсулину [2]. S. Morano показал, что к развитию ЭД у больных СД типа 2 приводит снижение продукции оксида азота (NO) — основного вазодилататора, высвобождающегося из эндотелия сосудов кавернозных тел при сексуальной стимуляции. Однако в данном процессе немаловажная роль отводится состоянию нервной периферической системы и сосудистым нарушениям, а также адекватной концентрации тестостерона [8].
В исследовании CALDIA было обнаружено, что у мужчин СД 2 типа ассоциирован с более низким уровнем тестостерона, уровень последнего также был связан отрицательно с ИМТ и концентрацией инсулина натощак. При изучении когорты 985 мужчин в возрасте от 40 до 79 лет 110 из них с СД 2 типа имели существенно более низкий уровень общего тестостерона и ГСПС, нежели пациенты без этого заболевания. Причем статистическая разница не исчезала после поправки с учетом возраста и ИМТ [2]. В то же время уровни эстрогенов и андростендиона не имели подобной корреляции. Большой вклад внесли данные Массачусетского исследования изучения старения мужчин – проспективного исследования, которое среди прочих параметров оценивало уровень тестостерона и последующее развитие сахарного диабета у мужчин 40–70 лет. Перво­на­чально уровень общего тестостерона, свободного тестостерона и ГСПС определяли в 1987–1989 году, а через 10 лет у пациентов исследуемой группы оценивали заболеваемость сахарным диабетом 2 типа, а также определяли факторы риска его возникновения. Данное исследование показало, что низкий уровень тестостерона и низкий уровень ГСПС являются предикторами развития инсулинорезистентности и, следовательно, сахарного диабета 2 типа. Риск развития СД 2 типа составлял 1,58 при снижении свободного тестостерона на 1 стандартное отклонение (4 нг/дл) и 1,89 при снижении ГСПС на 1 стандартное отклонение (16 нмоль/л) [2]. Эти данные подтверждаются и исследованием факторов риска развития СД 2 типа (исследование MRFIT).
По мнению Tibblin G. et al., снижение тестостерона является не только фактором риска возникновения ожирения, но и независимым фактором риска возникновения сахарного диабета 2 типа, поскольку дефицит тестостерона приводит к развитию инсулинорезистент­ности [7]. Позитивное влияние экзогенно вводимых андрогенов у мужчин с сахарным диабетом 2 типа и возрастным андрогенным дефицитом было продемонстрировано Boyanov M.A. et al. В исследование были включены пациенты, находящиеся на пероральной сахаропонижающей терапии. Применение андрогенов ведет к улучшению метаболического контроля сахарного диабета, что выражается в снижении уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), а также снижению веса, уменьшению соотношения объем талии/объем бедер, которое отражает уменьшение количества висцеральной жировой ткани. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что применение тестостерона ундеканоата ведет к снижению активности абдоминальной липопротеин–липазы [2].
В настоящее время существует достаточно широкий спектр препаратов тестостерона для проведения заместительной терапии. Этот перечень включает в себя пероральные формы, масляные растворы для внутримышечных инъекций, а также трансдермальные гели и пластыри. Поскольку все препараты тестостерона обладают своими преимуществами и недостатками, при выборе метода гормональной терапии необходимо руководствоваться принципами эффективности, безопасности и удобства применения. Инъекционные формы эфиров тестостерона имеют серьезные недостатки, ограничивающие их применение: необходимость в глубоких внутримышечных инъекциях каждые 2–3 недели; возникновение в первые 72 часа после инъекции супрафизиологического уровня тестостерона с последующим равномерным снижением на протяжении 10–14 дней; связанные с колебаниями уровня препарата изменения в настроении и самочувствии пациентов — эффект «американских горок»; отсутствие способности создавать нормальный циркадный ритм концентрации тестостерона; периодически возникающий супрафизиологический уровень тестостерона может приводить к развитию гинекомастии.
Среди препаратов тестостерона, предназначенных для накожного применения, последними разработками являются тестостероновые гели, наибольшее распространение из которых получил Андрогель. Препарат Андрогель представляет собой 1%–ный гель тестостерона. Андрогель наносится на очищенную и высушенную кожу плеча, предплечья или передней брюшной стенки, растирается тонким слоем до полного высыхания в течение 5 мин. перед одеванием. Препарат характеризуется хорошей фармакодинамикой: через 1–2 часа после аппликации геля уровень тестостерона сыворотки достигает физиологических значений и со­храняется в течение суток. Курс применения Андрогеля составляет 6 месяцев ежедневно по 1 аппликации. Через 2–3 дня с начала лечения происходит насыщение кожи гелем и возникает равновесие между адсорбцией тестостерона и его выведением из организма. По­стоян­ное равномерное высвобождение тестостерона из кожи препятствует значительным колебаниям его уровня в сыворотке крови. Важным обстоятельством является сохранение циркадного суточного ритма концентрации тестостерона.
Эффективность и безопасность геля тестостерона в качестве препарата для лечения мужского гипогонадизма убедительно продемонстрирована в многоцентровых клинических испытаниях, включавших в общей сложности 286 пациентов. В России также имеется собственный опыт применения Андрогеля. Клиническая эффективность Андрогеля продемонстрирована в недавнем исследовании, проведенном в эндокринологическом диспансере г. Москвы [9]. В исследовании принимали участие мужчины возрасте 50–60 лет с СД 2 типа длительностью до 3 лет, уровнем гликозилированного гемоглобина 6,5–8% на фоне комбинированной терапии пероральными сахароснижающими препаратами. Уровень общего тестостерона у обследованных больных составлял 7,5±0,7 нмоль/л. Средний балл по шкале МИЭФ–5 составил 16,6 (от 14 до 20), что соответствует легкой степени тяжести ЭД. Длительность расстройств не превышала 5 лет. Средний балл по опрос­нику для выявления андрогенного дефицита был 24,5 (от 21 до 34), что соответствовало состоянию выраженного андрогенного дефицита.
Для нормализации уровня тестостерона всем пациентам назначали тестостерон 50 мг ежедневно (1 раз в сутки, утром) в виде трансдермального геля Андрогель (фармацевтическая компания «Солвей Фарма»). Дли­тельность лечения составила 3 мес. На фоне терапии Андрогелем наблюдалось увеличение уровня тестостерона до нормальных значений. При анализе опросников, заполненных по окончании периода наблюдения, отмечена выраженная положительная динамика степени тяжести эректильной дисфункции и андрогенного дефицита. Средний балл ЭД по шкале МИЭФ–5 составил 21,3, что свидетельствует об отсутствии ЭД, средний балл по опроснику для выявления андрогенного дефицита стал 16,5, что существенно ниже, чем до начала терапии. Кроме того, отмечено улучшение секреции инсулина ?–клетками поджелудочной железы [9].
Заключение
У больных СД 2 типа в 50% случаев отмечено снижение уровня тестостерона, что клинически проявляется нарушением эректильной функции. Доказано, что снижение уровня тестостерона коррелирует с показателями углеводного обмена и коррекция андрогенного дефицита способствует улучшению гликемического контроля. Таким образом, пациентам с СД 2 типа с признаками дефицита андрогенов показана заместительная гормональная терапия. Препарат Андрогель хорошо зарекомендовал себя в клинической практике и может стать оптимальным выбором для лечения андрогенного дефицита у больных СД 2 типа.

Литература
1. Верткин А.Л., Пушкарь Д.Ю., Тополянский А.В., Сегал А.С. Эректильная дисфункция. Лечащий Врач, № 07/2003.
2. Калинченко С.Ю., Тишова Ю.А. Влияние коррекции гипогонадизма на состояние углеводного обмена у мужчин с сахарным диабетом 2 типа . РМЖ – 15 июня 2006, том 14, № 13.
3. Аметов А.С. Нарушения жизненного цикла и функции b–клеток поджелудочной железы – центральное звено патогенеза сахарного диабета 2 типа. М., 2003.
4. Верткин А.Л., Моргунов Л.Ю., Аринина Е.Н., Колосова Е.С. Дефицит тестостерона и соматическая патология.Лечащий Врач, №10/2006.
5. Morley J. The elderly Type 2 diabetic patient: special considerations // Diabet. Metab. – 1998; 15(4): 41–46.
6. Peter J. Pugh. What is the optimal weight for cardiovascular health? BMJ 2001;322:631–632; 17 March.
7. Tibblin G., Adierberth A., Lindstedt G., Bjorntorp P. The pituitary–gonadal axis and health in elderly men: a study of men born in 1913//Diabetes.–1996; 45 (11); 1605–1609.
8. Morano S. Pathophysiology of diabetic sexual dysfanction // J. Endocrinol. Invest.–2003; 26(3): 65–69.
9. Анциферов М.Б., Котешкова О. Использование Андрогеля при возрастном андрогенном дефиците у больных сахарным диабетом типа 2 Врач. 2007. № 4. С. 27–31.