Применение биосимиляров инсулиновых аналогов аспарт и лизпро в помпе

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Применение биосимиляров инсулиновых аналогов аспарт и лизпро в помпе

string(5) "71375"

Эндокринология

3727

25 марта 2022

ФГБОУ ВО «МГУПП», Москва

ЗАО «Фарм-Холдинг», Санкт-Петербург, Россия

Введение: биосимиляры инсулинов занимают прочное место в лечении пациентов с сахарным диабетом, нуждающихся в инсулинотерапии. Регламентированы требования к проведению исследований, подтверждающих биоэквивалентность биосимиляров на доклинической и клинической стадиях, что повышает качество биоподобных препаратов. Особый интерес представляет использование биоподобных инсулинов в помпе.

Цель исследования: оцен ить стабильность производимых субстанций (биосимиляров инсулина) по показателям: количественное определение, содержание примесей, уровень рН, а также точность дозирования и склонность к окклюзии катетера при использовании в инсулиновых помпах.

Материал и методы: исследование биосимиляров инсулинов аспарт (РинФаст^®) и лизпро (РинЛиз^®) проводили с использованием помп MiniMed^ТМ 640G, MiniMed Paradigm REAL-Time (c системой постоянного мониторирования глюкозы), Accu-Chek^® Combo. Исследования точности дозирования и склонности к катетерной окклюзии проводили гравиметрическим методом в течение 72 ч. Исследование количественного содержания инсулина, родственных примесей и примесей, превышающих молекулярную массу лизпро, осуществляли методом жидкостной хроматографии в течение 72 ч по 5 точкам.

Результаты исследования: исследование продемонстрировало стабильность производимых субстанций по таким показателям, как количественное определение, содержание примесей, показатель рН. Точность дозирования помп, используемых с обоими препаратами, соответствовала точности дозирования, заявленной изготовителем. Во время испытания не было срабатывания сигнала опасности окклюзии, т. е. склонности к образованию катетерной окклюзии в течение 72 ч, что равняется рекомендованному интервалу замены инфузионной магистрали, не выявлено.

Заключение: доказанная в данных исследованиях стабильность субстанций позволяет использовать инсулины РинФаст^® и РинЛиз^® в инсулиновых помпах.

Ключевые слова: биосимиляры, лизпро, аспарт, помпа, окклюзия, флэш-мониторинг, инсулинотерапия.

Biosimilars of aspart and lispro analogues in the insulin pump

E.N. Saverskaya¹, T.E. Eltysheva², D.S. Karpov², M.P. Korobkina², P.G. Zaikin²

¹Moscow State University of Food Production, Moscow

²Pharm-Holding CJSC, St. Petersburg

Background: insulin biosimilars hold a firm place in the treatment of patients with diabetes mellitus who need insulin therapy. The requirements for conducting trial confirming the biosimilar bioequivalence at the preclinical and clinical stages are regulated, which improves the biosimilar quality. Of particular interest is the use of biosimilar insulin analogues in the insulin pump.

Aim: to assess the stability of the produced substances (insulin biosimilars) according to the following indicators: quantitative determination, impurity content, pH level, as well as the dosing accuracy, and the tendency to catheter occlusion when used in insulin pumps.

Patients and Methods: aspart (RinFast^®) and lispro (RinLis^®) biosimilars were studied using the following pumps: MiniMed^TM 640G, MiniMed Paradigm REAL-Time (with continuous glucose monitoring) and Accu-Chek^® Combo. Studies on the dosing accuracy and the tendency to catheter occlusion were conducted using gravimetric analysis for 72 hours. Quantitative content analysis of insulin, related impurities and those exceeding the molecular weight of lispro was conducted with liquid chromatography for 72 hours at five points.

Results: the study demonstrated the stability of the substances produced by such indicators as quantitative determination, impurity content and pH level. The dosing accuracy of the used insulin pumps with both drugs corresponded to the initial dosing accuracy stated by the manufacturer. During the test, there was no occlusion signal, i.e. there was no tendency to catheter occlusion for 72 hours, which is equal to the recommended interval for infusion line replacement.

Conclusion: the stability of substances proven in these studies allows the use of RinFast^® and RinLis^® in insulin pumps.

Keywords: biosimilars, lispro, aspart, pump, occlusion, flash monitoring, insulin therapy.

For citation: Saverskaya E.N., Eltysheva T.E., Karpov D.S. et al. Biosimilars of aspart and lispro analogues in the insulin pump. RMJ. 2022;1:9–14.

Для цитирования: Саверская Е.Н., Елтышева Т.Э., Карпов Д.С., Коробкина М.П., Заикин П.Г. Применение биосимиляров инсулиновых аналогов аспарт и лизпро в помпе. РМЖ. 2022;1:9-14.

Введение

Всестороннее обеспечение пациентов необходимой медицинской помощью — ключевая задача системы здравоохранения. Повышение доступности медицинской помощи и медикаментов является первым шагом на пути к достижению глобальной цели — улучшению здоровья пациентов и снижению для них финансового бремени [1].

Инновации являются основным двигателем медицинской науки, однако сложный производственный процесс, программы клинических исследований значительно удорожают стоимость препаратов, что приводит к дополнительной финансовой нагрузке на систему здравоохранения и пациен та. Назначение дорогостоящего оригинального препарата снижает приверженность лечению в 2–3 раза в сравнении с более «экономичным» подобным препаратом, приводя в итоге к отказу от лечения [2]. Биосимиляры оригинальных препаратов, в частности аналогов инсулина, производящиеся после окончания срока патента на оригинальные препараты, позволяют расширить доступ к высокотехнологичным препаратам широким слоям населения [3, 4].

В настоящее время понятие биоаналоговых (биоподобных) лекарственных препаратов (биосимиляров) закреплено в Федеральном законе «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ [5].

Процесс доказательства биоэквивалентности биосимиляра и оригинального (референтного) препарата на доклиническом и клиническом этапах регламентирован Правилами проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза на оснЦ eвании международных документов (Всемирной организации здравоохранения, Международной конференции по гармонизации технических требований при регистрации лекарственных препаратов по медицинскому применению, Европейского агентства по лекарственным средствам) [6, 7] и обязателен к исполнению для компаний, производящих биоподобные препараты.

При доказательстве биоэквивалентности инсулинов на доклиническом этапе проводят оценку физико-химических характеристик молекулы, включающих аминокислотную последовательность, размер, заряд, изоэлектрическую точку и гидрофобность, посттрансляционные модификации, данные о конформации макромолекул, степень контаминации и виды контаминантов.

В целях выявления различий в свойствах биосимиляров и референтных лекарственных препаратов проводятся с f0авнительные испытания in vitro на связывание с рецептором инсулина с оценкой аутофосфорилирования рецептора и его метаболической активности, включая связь с инсулиноподобным фактором роста 1, а также испытания на последующую биологическую активность.

При доклиническом исследовании биоанало гичного инсулина или аналога инсулина проведение исследований фармакологической безопасности, репродуктивной токсичности и канцерогенности не требуется [7].

Клиническую эквивалентность оценивают в ходе двойного слепого гиперинсулинового эугликемического клэмп-исследования при однократном подкожном введении биоаналогичного (биоподобного) и оригинального (референтного) инсулина отмывочной фазой. В ходе исследования изучаются профили «время — концентрация» и «время — действие», отражающие фармакокинетику и фармакодинамику препарата соответственно [7]. Данные исследований, проведенных компаниями — производителями биосимиляров, публикуются и находятся в открытом доступе [8, 9].

При доказанной биоэквивалентности все показания, противопоказания, нежелательные реакции у особых групп пациентов (пожилых, детей, беременных, с недостаточностью функции почек, печени и т. д.) экстраполируются на биосимиляр из инструкции по медицинскому применению референтного препарата. Клинические исследования биосимиляров на детях не проводятся ни в Российской Федерации, ни в странах Евросоюза и США, имеющих высокий уровень регулирования [6, 10].

Особое внимание при производстве биосимиляров инсулинов уделяется иммуногенности, которая исследуется на этапе доклинического доказательства биоэквивалентности с помощью физико-химических тестов, включающих анализ структуры молекулы, примесей и вспомогательных веще ств, являющихся препарат-ассоциированными факторами [6, 7, 11].

Далее иммуногенная безопасность доказывается в ходе III фазы клинических исследований биоподобных инсулинов [12–14].

Компания «Герофарм» является одним из ведущих производителей биоподобных инсулинов в мире [15]: биосимиляры инсулина лизпро (РинЛиз^®), инсулина аспарт (РинФаст^®), инсулина гларгин (РинГлар^®), а также биосимиляры инсулиновых аналогов лизпро двухфазный 25/75 (РинЛиз^® Микс 25) и аспарт двухфазный 30/70 (РинФаст^® Микс 30) выпускаются как в катриджах, так и в предварительно заполненных шприц-ручках.

Компания «Герофарм» имеет полный цикл производства — от синтеза молекул до разработки готовой лекарственной формы, а также организует проведение доклинических и клинических исследований. Производство фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов соответствует требованиям GMP и ISO 9001 [16].

Биоэквивалентность, эффективность, безопасность, в том числе в отношении иммуногенности, всех производимых компанией биосимиляров инсулиновых аналогов доказаны в соответствии с регуляторными требованиями, в том числе с проведением гиперинсулиновых эугликемических клэмпов и исследований III фазы [8, 9, 17, 18].

Преимущества инсулиновых помп

Технологии по доставке сахароснижающих препаратов играют все более важную роль в управлении сахарным диабетом (СД) [19]. В первую очередь, это касается инсулиновых помп при СД 1 типа (вне зависимости от возраста пациента), которые обеспечивают гибкий физиологический режим введения инсулина, более стабильный гликемический контроль без увеличения частоты гипогликемий или кетоацидоза [20, 21]. Применение инсулиновой помпы у пациентов с СД 2 типа, нуждающихся в интенсивной инсулинотерапии, позволяет лучше контролировать гликемический профиль, способствует снижению уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 1,1% против 0,4% и уменьшению суточной дозы инсулина на 20% в сравнении с режимом многократных инъекций [22, 23].

Помповая инсулинотерапия, или непрерывная (постоянная) подкожная инфузия инсулина (НПИИ), — современный метод инсулинотерапии, позволяющий лучше всего поддерживать уровень глюкозы, приближенный к физиологическим нормам. В режиме НПИИ инсулин вводится в базальном режиме с предварительно установленной скоростью и отдельными болюсами препарата во время приема пищи и при возникновении гипергликемии [24].

Помповая инсулинотерапия имеет существенные преимущества по сравнению с множественными инъекциями препарата с помощью шприц-ручек: низкая вариабельность действия инсулина, высокая точность дозирования (до 0,01 ЕД), комбинирование скорости (базальной и болюсной) введения гормона в течение суток в зависимости от потребности пациента. Уменьшение количества инъекций также является преимуществом помповой инсулинотерапии и немаловажным фактором улучшения качества жизни пациентов [24].

Сочетание инсулиновой помпы с непрерывным
мониторированием глюкозы в режиме реального времени, или флэш-мониторинга, позволяет достичь безопасного контроля уровня глюкозы в виде времени нахождения в целевом диапазоне (TIR, time-in-range) от 3,9 до 10,0 ммоль/л не менее 70% времени при уровне HbA1c не более 7% [25, 26].

В настоящее время все более широкое распространение получает применение инсулиновых помп и непрерывного мониторирования глюкозы с алгоритмом автоматического изменения скорости инфузии инсулина (систем закрытой петли "close-loop"), позволяющей достичь целевого уровня HbA1c у 92% пациентов, улучшения гликемического контроля — у 89%. Среди преимуществ такого метода терапии респонденты отмечают увеличение времени нахождения в целевом диапазоне гликемии (78%), уменьшение частоты легкой (60%) и тяжелой (58%) гипогликемии, улучшение гликемического контроля ночью (94%) [27].

По данным Национального регистра сахарного диабета Российской Федерации, количество пациентов, использующих инсулиновую помпу, увеличивается на 5% каждые 5 лет [28]. В развитых странах этот показатель достигает 63% [29].

Требования к инсулиновым аналогам ультракороткого действия при использовании в помпах

Основными требованиями к инсулинам, используемым в инсулиновых помпах, являются быстрое начало и короткий период действия, что определяется абсорбционными свойствами синтезированных молекул вследствие низкой способности к самоассоциации. Клинически это проявляется снижением числа гипогликемий и лучшим постпрандиальным контролем [30]. Немаловажной является стабильность используемого инсулина в резервуаре длительное время, не меняющаяся под действием различных внешних факторов. Повышенная температура окружающей среды, контакт с гидрофобной поверхностью катетера, сотрясения могут изменять структуру и свойства молекулы инсулина, что грозит изоэлектрической преципитацией, образованием фибрилл и окклюзией катетера [31]. В случае прекращения поступления инсулина вследствие окклюзии катетера быстро развиваются гипергликемия, кетоацидоз и требуется экстренная госпитализация [32].

Инсулиновые аналоги ультракороткого действия, имея улучшенные фармакокинетические свойства, доказали клинические преимущества применения в инсулиновой помпе в сравнении с человеческими инсулинами короткого действия [33]. Согласно клиническим рекомендациям в инсулиновых помпах применяются аналоги инсулина ультракороткого действия, которые можно использовать как у взрослых, так и у детей [24].

Молекулы современных ультракоротких инсулиновых аналогов (аспарт, лизпро, глулизин) имеют отличия в строении в виде изменения последовательности аминокислот, что не приводит к существенной разнице в фармакокинетике и фармакодинамике этих препаратов, а также их клинической эффективности и безопасности. В то же время инсулиновые аналоги в инсулиновых помпах продемонстрировали большую стабильность инсулина аспарт и инсулина лизпро с меньшей частотой окклюзий катетера в сравнении с инсулином глулизин (аспарт 9,2%, лизпро 15,7% и глулизин 40,9%; р<0,01) [35].

Несмотря на то, что, согласно требованиям регуляторных органов, биоэквивалентность и иммунологическая безопасность биосимиляров инсулинов аспарт (РинФаст^®) и лизпро (РинЛиз^®) уже были доказаны, было принято решение отдельно проанализировать данные биосимиляры в условиях использования в инсулиновых помпах.

Цель исследования: оценить стабильность производимых субстанций (биосимиляров инсулина) по показателям: количественное определение, содержание примесей, уровень рН, а также точность дозирования и склонность к окклюзии катетера при использовании в инсулинов fbх помпах.

Материал и методы

Материал представлен на основании отчетов о проведении исследований in vitro препарата РинЛиз^®, раствор для внутривенного и подкожного введения, 100 ЕД/мл (2020 г.), и препарата РинФаст^®, раствор для внутривенного и подкожного введения, 100 ЕД/мл (2021 г.), на базе научно-практического подразделения «Фарм-Холдинг» компании «ГЕРОФАРМ», отвечающего за разработку новых лекарственных препаратов.

Для введения препаратов были использованы следующие инсулиновые помпы:

MiniMed^ТМ 640G («Медтроник МиниМед», США);

MiniMed Paradigm REAL-Time (c системой постоянного мониторирования уровня глюкозы; «Медтроник
МиниМед», США);

система для самоконтроля глюкозы в крови с возможностью введения инсулина Accu-Chek^® Combo (Roche Diabetes Care GmbH, Германия).

Точность дозирования ультракоротких инсулинов определяли при минимальной (0,1 ЕД) и максимальной (75 ЕД) болюсной дозе для помп MiniMed^ТМ 640G, рекомендованной производителем [36], при минимальной (0,1 ЕД) и максимальной (0,25 ЕД) дозе для помп MiniMed Paradigm REAL-Time и Accu-Chek^® Combo. Ежедневно производилось 25 замеров для каждой болюсной дозы на каждой инсулиновой помпе с каждым из исследуемых инсулинов [36, 37].

Согласно инструкции производителя для инсулиновых помп MiniМed^TM 640G, MiniМed Paradigm^® REAL-Time и Accu-Chek^® Combo точность введения при базальной скорости, равной 1,0 ЕД/ч, составляет ±5% [36, 37].

Оценку точности дозирования и склонности к катетерной окклюзии проводили гравиметрическим методом, основываясь на требованиях ГОСТ Р МЭК 60601-2-24-2017 «Изделия медицинские электрические» [38].

Окклюзия катетеров всех помп оценивалась в течение 72 ч при базальной скорости введения инсулина 1,0 ЕД/ч. Время исследования определялось рекомендациями производителя о смене катетера и резервуара каждые 3 дня (72 ч) [36, 37].

Оценку стабильности инсулина проводили для выявления возможной деградации инсулина. Контроль показателей рН и количественного содержания инсулина в резервуаре проводили каждые 24 ч. Кроме того, был проведен анализ растворов непосредственно после заполнения резервуара помпы, а также выполнен входной контроль (контроль качества препарата по исследуемым показателям перед проведением тестирования). Таким образом, одна параллель одной серии препарата включала 5 точек:

«Точка 0» (непосредственно после заполнения резервуара).

«Точка 5 часов» (5 ч хранения в резервуаре).

«Точка 24 часа» (24 ч хранения в резервуаре с использованием расходных материалов к помпе).

«Точка 48 часов» (48 ч хранения в резервуаре с использованием расходных материалов к помпе).

«Точка 72 часа» (72 ч хранения в резервуаре с использованием расходных материалов к помпе).

Хранение инсулина осуществлялось при температуре 37±0,5 °С.

Исследование инсулинов РинЛиз^®и РинФаст^®проводили в 3 сериях с использованием вышеперечисленных помп.

Оценку количественного содержания инсулина, родственных примесей и примесей, превышающих молекулярную массу лизпро и аспарт, осуществляли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Результаты и обсуждение

В результате исследования инсулина РинЛиз^® было показано, что максимальное отклонение от номинального значения минимального болюса для инсулиновых помп MiniMed^ТМ 640G и MiniMed Paradigm REAL-Time составило 5,0%, для помпы Accu-Chek^® Combo — 7,0%. Максимальное отклонение от номинального значения максимального болюса для инсулиновых помп MiniMed^ТМ 640G составило 1,2%, для MiniMed Paradigm REAL-Time — 2,0%, для помпы Accu-Chek^® Combo — 1,9% (табл. 1).

Таблица 1. Точность дозирования болюса в помпах с использованием лекарственного препарата РинЛиз®

Относительная погрешность объемной скорости потока инсулина РинЛиз^® для инсулиновых помп MiniMed^ТМ 640G и Accu-Chek^® Combo составила 1,0%, для инсулиновой помпы MiniMed Paradigm REAL-Time — 2,0%, что соответствует точности дозирования, заявленной изготовителем.

Во время испытания сигнал опасности окклюзии не срабатывал, т. е. склонности к катетерной окклюзии в течение рекомендованного интервала замены инфузионной магистрали (72 ч) не выявлено.

В процессе исследования инсулина РинЛиз^® при использовании в помпе Accu-Chek^® Combo значения рН находились в пределах спецификации на заявленный препарат, отклонение среднего показателя в каждой серии не превышало 0,05% (рис. 1А).

Рис. 1. Средние значения рН инсулина РинЛиз® при использовании инсулиновых помп Accu-Chek® Combo (A) и MiniMed (B) в динамике

При использовании инсулина РинЛиз^® в помпах MiniMed значения рН также находились в пределах спецификации на заявленный препарат, отклонение среднего показателя в каждой серии не превышало 1,5%, хотя было отмечено небольшое снижение рН в течение 72 ч (рис. 1B).

Согласно нормативной документации на используемый в ходе исследования инсулин РинЛиз^® содержание инсулина лизпро должно быть в пределах 90–105%. Содержание А-21-дезамидоинсулина лизпро не должно превышать 2%, остальных близкомолекулярных примесей — 6%. При этом доля примесей с молекулярной массой, превышающей молекулярную массу инсулина лизпро, не должна быть более 1,5%.

В ходе исследования установлено, что значения по показателям «количественное определение инсулина лизпро» при использовании в помпе Accu-Chek^® Combo находились в пределах спецификации на исследуемый инсулин и относительное стандартное отклонение (RSD) по всем точкам трех серий препарата не превышало 10% (рис. 2А).

Рис. 2. Средние значения содержания инсулина лизпро (в %) в помпах Accu-Chek® Combo (А) и MiniMed (B) в зависимости от срока наблюдения

Стабильность лекарственного препарата РинЛиз^® в помпах MiniMed оставалась неизменной в течение 72 ч наблюдения. Среднее отклонение по каждой точке каждой серии препарата не превышало 10,0% (рис. 2B).

Исследование содержания примесей в инсулине лизпро при использовании в помпе Accu-Chek^® Combo показало, что уровень А-21-дезамидоинсулина лизпро не превысил 0,25% за весь период наблюдения (при допустимом показателе 2,0%), относительное среднее отклонение от заявленных показателей составило 10% (рис. 3).

Рис. 3. Средние значения содержания А-21 дезамидоин- сулина лизпро (в %) в помпе Accu-Chek® Combo в зависимости от срока наблюдения

Содержание других родственных примесей инсулина лизпро также не превысило допустимых спецификацией 6% и составило не более 1,7%.

При использовании инсулина лизпро в помпах MiniMed содержание примеси А-21 дезамидоинсулина лизпро не превысило 0,3% с относительным стандартным отклонением по основным точкам не более 10%. Максимальное среднее значение суммарного содержания примесей у этого препарата несколько увеличилось к концу периода наблюдения с 1,1% до 1,9%, что, однако, было значительно ниже допустимого количества.

В процессе исследования примесей с молекулярной массой, превышающей молекулярную массу лизпро, при использовании Accu-Chek^® Combo содержание их оставалось стабильным в течение 72 ч, не превысив показатель 0,23% с относительным стандартным отклонением от средних показателей менее 10%.

При использовании помп MiniMed количество примесей с молекулярной массой, превышающей молекулярную массу лизпро, незначительно возросло, но не превысило 2,0%, что значительно ниже допустимого загрязнения в 6%.

Согласно результатам изучения точности дозирования инсулина РинФаст^® в инсулиновых помпах максимальное отклонение от номинального значения минимального болюса для инсулиновых помп MiniMed^ТМ 640G и MiniMed Paradigm REAL-Time составило 5,0%, а для помпы Accu-Chek^® Combo — 9,0%. Максимальное отклонение от номинального значения максимального болюса для инсулиновых помп MiniMed^ТМ 640G и MiniMed Paradigm REAL-Time составило 0,8%, для помпы Accu-Chek^® Combo — 2,5% (табл. 2).

Таблица 2. Точность дозирования инсулиновых помп с использованием лекарственного препарата РинФаст®

Относительная погрешность объемной скорости потока инсулина РинФаст^® для инсулиновых помп MiniMed^ТМ 640G и MiniMed Paradigm REAL-Time составила -1,2% и +0,7% соответственно, для инсулиновой помпы Accu-Chek^® Combo — -2,1%, что соответствует точности дозирования, заявленной изготовителем (табл. 3).

Таблица 3. Точность объемной скорости потока для инсулиновых помп, используемых с лекарственным препаратом РинФаст®

Во время испытания срабатывания сигнала опасности окклюзии не было. Таким образом, склонность к образованию катетерной окклюзии в течение 72 ч, что соответствует рекомендованному интервалу замены инфузионной магистрали, не выявлена.

Результаты оценки показателя рН, количественного содержания инсулина, родственных примесей и примесей, превышающих молекулярную массу аспарт, в целом соответствовали установленным нормам спецификации препарата.

В результате проведения комплекса исследований точности дозирования и стабильности лекарственных препаратов РинЛиз^® и РинФаст^®при использовании для непрерывной подкожной инфузии с помощью инсулиновых помп было установлено:

точность дозирования инсулиновых помп MiniMed^ТМ 640G, MiniMed Paradigm^® REAL-Time и Accu-Chek^® Combo, используемых с изученными препаратами, соответствует точности дозирования, заявленной изготовителем;

при моделировании процесса непрерывной подкожной инфузии с использованием лекарственных препаратов катетерной окклюзии не возникало в течение 72 ч;

при оценке по показателям рН, количественному содержанию Ц 8нсулина, родственных примесей и примесей, превышающих молекулярную массу лизпро и аспарт, отклонений от установленных норм спецификации препаратов не выявлено.

Заключение

Биосимиляры аналогов инсулинов занимают все более значимое место в лечении пациентов, нуждающихся в инсулинотерапии, позволяя без ухудшения качества лечения значительно снизить его стоимость. Проведение исследований физико-химической и клинической биоэквивалентности биосимиляра и оригинального препарата, а также иммуногенной безопасности, согласно требованиям регуляторных органов, позволяет говорить о безопасности и эффективности биоподобных препаратов.

Доказанные в ходе физико-биохимических исследований биоэквивалентности, гиперинсулиновых эугликемических клэмп-исследований, а также наблюдательных исследований III фазы безопасность, в том числе иммуногенная, эффективность биосимиляров инсулинов, клиническая биоэквивалентность инсулинов РинФаст^® и РинЛиз^® и оригинальных препаратов аспарт и лизпро позволили экстраполировать на биосимиляры все показания, противопоказания, нежелательные реакции из инструкции по медицинскому применению референтного препарата.

Исследование продемонстрировало стабильность производимых субстанций по таким показателям, как химический состав, содержание примесей, показатель рН, а также точность дозирования и отсутствие окклюзий в системах в течение 72 ч. Имеющаяся доказательная база позволяет использовать инсулины РинФаст^® и РинЛиз^® в инсулиновых помпах у пациентов всех возрастных групп.

Материалы представлены на основании результатов исследований, проведенных компанией «ГЕРОФАРМ».

1. Evans D.B., Hsu J., Boerma T. Universal health coverage and universal access. Bull World Health Organ. 2013;91(8):546–546A. DOI: 10.2471/BLT.13.125450.
2. Hobbs A.L., Crawford J.P. Biosimilars and implications for pharmacy practice: Ready or not, here they come! Pharm Pract. (Granada). 2019;17(3):1659. DOI: 10.18549/ PharmPract.2019.3.1659.
3. Kawalec P., Stawowczyk E., Tesar T. et al. Pricing and reimbursement of biosimilars in Central and Eastern European Countries. Front Pharmacol. 2017;8:288. PMID: 28642700.
4. Park S.K., Park S.H., Lee M.Y. et al. Cost-effectiveness analysis of treatment sequence initiating with etanercept compared with leflunomide in rheumatoid arthritis: impact of reduced etanercept cost with patent expiration in South Korea. Clin Ther. 2016;38:2430–2446.e3. DOI: 10.1016/j.clinthera.2016.09.016.
5. Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» № 61-ФЗ от 12.04.2010 с дополнениями от 27.12.2019 г. «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» № 475-ФЗ. (Электронный ресурс). https://docs.cntd.ru/document/564069058 (дата обращения: 20.01.2022) [Federal Law "On the Circulation of Medicines" No. 61-FZ dated April 12, 2010, as amended on December 27, 2019 "On Amendments to the Federal Law "On the Circulation of Medicines" No. 475-FZ. (Electronic resource). https://docs.cntd.ru/document/564069058 (access date: 01.20.2022) (in Russ.)].
6. European Medicenes Agency. Guideline on similar biological medicinal products (Rev.1). Official Website of European Medicenes Agency. (Electronic resource.) URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-similar-biological-medicinal-p.... (access date: 01.20.2022).
7. Об утверждении Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза. Решение Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 г. № 89 (Электронный ресурс.) URL: https://docs.cntd.ru/document/456026116 (дата обращения: 15.01.2022) [On approval of the Rules for conducting research on biological medicinal products of the Eurasian Economic Union. Decision of the EEC Council dated November 03, 2016 No. 89 (Electronic resource.) URL: https://docs.cntd.ru/document/456026116 (access date: 01.15.2022) (in Russ.)].
8. Майоров А.Ю., Кокшарова Е.О., Мишина Е.Е. и др. Оценка эквивалентности биоаналога инсулин лизпро двухфазный 25 (ОАО «Герофарм-био», Россия) и Хумалог® Микс 25 («Лилли Франс», Франция) с использованием метода эугликемического гиперинсулинемического клэмпа на здоровых добровольцах. Сахарный диабет. 2018;21(6):462–471. [Mayorov A.Y., Koksharova E.O., Mishina E.E. et al. Assessment the equivalence of the bioanalogue insulin lizpro biphasic 25 (Geropharm-bio, Russia) and Humalog® Mix 25 (Lilly France, France) using the euglycemic hyperinsulinum clamp method on healthy volonters. Diabetes Mellitus. 2018;21(6):462–471 (in Russ.)]. DOI: 10.14341/DM98029.
9. Майоров А.Ю., Драй Р.В., Каронова Т.Л. и др. Оценка биоподобия препаратов РинГлар® (ООО «Герофарм», Россия) и Лантус® («Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ», Германия) с использованием метода эугликемического гиперинсулинемического клэмпа у пациентов с сахарным диабетом 1 типа: двойное слепое рандомизированное клиническое исследование. Сахарный диабет. 2020;23(4):304–315. [Mayorov A.Y., Drai R.V., Karonova T.L. et al. Evaluation of biosimilarity of RinGlar® (GEROPHARM LLC, Russia) and Lantus® (Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Germany) using the euglycemic hyperinsulinemic clamp technique in patients with type 1 diabetes: double-blind randomized clinical trial. Diabetes mellitus. 2020;23(4):304–315 (in Russ.)]. DOI: 10.14341/DM1009510.
10. Draft FDA guidance — Development of Therapeutic Protein Biosimilars: Comparative Analytical Assessment and Other Quality-Related Considerations, May 2019. (Electronic resource.) URL: https://www.fda.gov/drugs/guidance-compliance-regulatory-information/guidances-drugs. (access date: 01.20.2022).
11. Guidance for Industry Immunogenicity Assessment for Therapeutic Protein Products, 2014. (Electronic resource.) URL: http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/ Guidances/default.htm/ (access date: 01.20.2022).
12. Мосикян А.А., Бабенко А.Ю., Макаренко И.Е. Иммуногенность препаратов инсулинов: краеугольный камень в оценке безопасности. РМЖ. 2019;4:32–37. [Mosikian A.A., Babenko A.Yu., Makarenko I.E. Immunogenicity of insulin preparations: a keystone to safety assessment. RMJ. 2019;4:32–37 (in Russ.)].
13. Кaronova T.L., Mosikian A.A., Mayorov A.Y. et al. Safety and efficacy of GP40061 compared with originator insulin glargine (Lantus®): a randomized open-label clinical trial. J Comp Eff Res. 2020;9(4):263–273. DOI: 10.2217/cer-2019-0136.
14. Mayorov A.Y., Mosikian A.A., Alpenidze D.N. et al. Efficacy and safety of GP40021 insulin lispro biphasic compared with Humalog Mix 25 in Type 2 diabetes mellitus patients. J Comp Eff Res. 2021;10(1):55–66. DOI: 10.2217/cer-2020-0064.
15. Global biosimilar insulin sales market report 2021. QYResearch Group.

16. Опыт ГЕРОФАРМ в области разработки биотехнологических препаратов востребован на международном уровне. Пресс-релизы.

[GEROPHARM’s experience in the development of biotechnological products is in demand at the international level. Press releases. (Electronic resource.)

17. Karonova T.L., Mayorov A.Y., Magruk M.A. et al. Safety and efficacy of GP40071 compared with originator insulin aspart (NovoRapid® Penfill®) in Type 1 diabetes mellitus. J Comp Eff Res. 2021;10(9):763–775. DOI: 10.2217/cer-2020-0208.
18. Майоров А.Ю., Федотов И.А., Драй Р.В. и др. Результаты оценки биоподобия препаратов РинЛиз® (ООО «ГЕРОФАРМ», Россия) и Хумалог® («Лилли Франс», Франция) с использованием метода гиперинсулинемического эугликемического клэмпа на здоровых добровольцах. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(2):124–131. [Mayorov A.Yu., Fedotov I.A., Drai R.V. et al. Results of the estimation of biosimilarity of RinLiz® (LLC "GEROPHARM", Russia) and Humalog® (Lilly France, France) using the method of the hyperinsulinemic eulygemic clamp on healthy voluntary. Drug development and registration. 2020; 9(2):124–131 (in Russ.)]. DOI: 10.3338ru/klinicheskie-issledov0/2305-2066-2020-9-2-124-131.
19. Pauley M.E., Berget C., Messer L.H. et al. Barriers to Uptake of Insulin Technologies and Novel Solutions. Med Devices (Auckl). 2021;14:339–354. DOI: 10.2147/MDER.S312858.
20. Nimri R., Nir J., Phillip M. Insulin Pump Therapy. Am J Ther. 2020;27(1):e30–e41. DOI: 10.1097/MJT.0000000000001097.
21. Karges B., Schwandt A., Heidtmann B. et al. Association of Insulin Pump Therapy vs Insulin Injection Therapy With Severe Hypoglycemia, Ketoacidosis, and Glycemic Control Among Children, Adolescents, and Young Adults With Type 1 Diabetes. JAMA. 2017;318(14):1358–1366. DOI: 10.1001/jama.2017.13994.
22. Reznik Y., Cohen O., Aronson R. et al. Insulin pump treatment compared with multiple daily injections for treatment of type 2 diabetes (OpT2mise): a randomised open-label controlled trial. Lancet. 2014;384(9950):1265–1272. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61037-0.
23. Freckmann G., Buck S., Waldenmaier D. et al. Insulin Pump Therapy for Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: Evidence, Current Barriers, and New Technologies. J Diabetes Sci Technol. 2021;15(4):901–915. DOI: 10.1177/1932296820928100.
24. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. 10-й выпуск (дополненный). М.; 2021. Standards of specialized diabetes care. Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Yu., eds. 10th Ed. М.; 2021. DOI: 10.14341/DM1280.
25. Battelino T., Danne T., Bergenstal R.M. et al. Clinical Targets for Continuous Glucose Monitoring Data Interpretation: Recommendations From the International Consensus on Time in Range. Diabetes Care. 2019;42(8):1593–1603. DOI: 10.2337/dci19-0028.
26. Gomez-Peralta F., Dunn T., Landuyt К. et al. Flash glucose monitoring reduces glycemic variability and hypoglycemia: real-world data from Spain. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020;8(1):e001052. DOI: 10.1136/bmjdrc-2019-001052.
27. Волкова А.Р., Черная М.Е., Лискер А.В., Власова К.А. Анализ опыта применения инсулинотерапии методом закрытой петли у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа в России. Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020;9(1):35–41. [Volkova A.R., Chernaya M.E., Lisker A.V., Vlasova K.A. Analysis of the experience of using insulin therapy with the closed loop method among patients with type 1 diabetes in Russia. Endocrinology: News, Opinions, Training. 2020;9(1):35–41 (in Russ.)]. DOI: 10.33029/2304-9529-2020-9-1-35-41.
28. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова и др. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным регистра сахарного диабета на 01.01.2021. Сахарный диабет. 2021;24(3):204–221. [Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K. et al. Epidemiological characteristics of diabetes mellitus in the Russian Federation: clinical and statistical analysis according to the Federal diabetes register data of 01.01.2021. Diabetes Mellitus. 2021;24(3):204–221 (in Russ.)]. DOI: 10.14341/DM12759.
29. Foster N.C., Beck R.W, Miller K.M. et al. State of type 1 diabetes management and outcomes from the T1D exchange in 2016–2018. Diabetes Technol Ther. 2019;21(2):66–72. DOI: 10.1089/ dia.2018.0384.
30. Rodbard H.W., Rodbard D. Biosynthetic Human Insulin and Insulin Analogs. Am J Ther. 2020;27(1):e42–e51. DOI: 10.1097/MJT.0000000000001089.
31. Kerr D., Wizemann E., Senstius J. et al. Stability and performance of rapid-acting insulin analogs used for continuous subcutaneous insulin infusion: a systematic review. J Diabetes Sci Technol. 2013;7(6):1595–1606. DOI: 10.1177/193229681300700620.
32. Pala L., Dicembrini I., Mannucci E. Continuous subcutaneous insulin infusion vs modern multiple injection regimens in type 1 diabetes: an updated meta-analysis of randomized clinical trials. Acta Diabetol. 2019;56(9):973–980. DOI: 10.1007/s00592-019-01326-5.
33. Radermecker R.P., Scheen A.J. Continuous subcutaneous insulin infusion with short-acting insulin analogues or human regular insulin: efficacy, safety, quality of life, and cost-effectiveness. Diabetes Metab Res Rev. 2004;20(3):178–188. DOI: 10.1002/dmrr.447.
34. Colquitt J., Royle P., Waugh N. Are analogue insulins better than soluble in continuous subcutaneous insulin infusion? Results of a meta-analysis. Diabet Med. 2003;20(10):863–866. DOI: 10.1046/j.1464-5491.2003.01018.x.
35. Bode B.W. Comparison of pharmacokinetic properties, physicochemical stability, and pump compatibility of 3 rapid-acting insulin analogues-aspart, lispro, and glulisine. Endocr Pract. 2011;17(2):271–280. DOI: 10.4158/EP10260.RA.
36. Помповая инсулинотерапия.
37. Система Акку-чек Комбо. (Электронный ресурс.) URL: https://www.accu-chek.ru/insulinovye-pompy/sistema-akku-chek-kombo (дата обращения: 20.01.2022). [Accu-Check Combo system. (Electronic resource.) URL: https://www.accu-chek.ru/insulinovye-pompy/sistema-akku-chek-kombo (access date: 01.20.2022) (in Russ.).
38. ГОСТ Р МЭК 60601–2-24–2017 Изделия медицинские электрические. Часть 2–24. Частные требования безопасности с учетом основных функциональных характеристик к насосам и контроллерам инфузионным. (Электронный ресурс.) URL: https://docs.cntd.ru/document/1200146757 (дата обращения: 20.01.2022). GOST R IEC 60601–2-24–2017 Medical electrical products. Part 2–24. Particular safety requirements, taking into account the main functional characteristics for infusion pumps and controllers. (Electronic resource.) URL: https://docs.cntd.ru/document/1200146757 (access date: 01.20.2022) (in Russ.).