Проблемы мужского гипогонадизма при сахарном диабете 2 типа: факты доказательной медицины и реальной клинической практики

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Проблемы мужского гипогонадизма при сахарном диабете 2 типа: факты доказательной медицины и реальной клинической практики

string(5) "66031"

Эндокринология

3802

29 октября 2020

РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия

Эпидемиологические исследования демонстрируют, что пониженный уровень сывороточного тестостерона не только значимо распространен у мужчин с установленным сахарным диабетом (СД) 2 типа, но и определяет повышенный риск развития самого СД 2 типа и риск смертности. Современные данные по проблеме гипогонадизма при СД 2 типа во многом сопоставимы, но в некоторых аспектах крайне неоднозначны. Имеющиеся доклинические исследования предполагают механизмы, с помощью которых низкий уровень тестостерона может опосредовать развитие гипергликемии. И многие клинические данные демонстрируют такие эффекты заместительной терапии тестостероном, как уменьшение жировой массы тела, увеличение мышечной массы, улучшение резистентности к инсулину, достоверное улучшение сексуальной функции, но часть доступных в настоящее время рандомизированных контролируемых исследований достоверно не подтверждают гликемический эффект терапии. Поэтому представляется весьма актуальным публикация систематических обзоров и выявление основных направлений для дальнейшего изучения. В данном обзоре будут представлены имеющиеся на сегодняшний день научные факты и случаи из реальной клинической практики, связанные с андрогенным дефицитом у мужчин с СД 2 типа.

Ключевые слова: тестостерон, сахарный диабет 2 типа, гипогонадизм, андрогенный дефицит, тестостерон-заместительная терапия.

T.Yu. Demidova, D.V. Skuridina

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation

Epidemiological studies demonstrate that low levels of serum testosterone are common in men with verified type 2 diabetes (T2D) but also account for higher risks of T2D and mortality. Current data on hypogonadism in T2D are generally similar but controversial in some aspects. Available preclinical studies suggest the mechanisms whereby low testosterone mediates the development of hyperglycemia. Many clinical data demonstrate several effects of testosterone replacement therapy, i.e., reduced fat mass, the increase in muscle mass, improved insulin resistance, the significant improvement in sexual function etc. However, some of the available randomized controlled trials fail to establish the glucose-lowering effect of this therapy. Therefore, this field is important to present systematic reviews and to identify the areas for further studies. This paper reviews currently available evidence-based medicine and routine clinical practice data on the pathogenesis and treatment for androgen deficiency in male patients with T2D.

Keywords: testosterone, type 2 diabetes, hypogonadism, androgen deficiency, testosterone replacement therapy.

For citation: Demidova T.Yu., Skuridina D.V. Male hypogonadism and type 2 diabetes: evidence-based medicine versus clinical practice. Russian Medical Inquiry. 2020;4(6):364–371. DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-6-364-371.

Для цитирования: Демидова Т.Ю., Скуридина Д.В. Проблемы мужского гипогонадизма при сахарном диабете 2 типа: факты доказательной медицины и реальной клинической практики. РМЖ. Медицинское обозрение. 2020;4(6):364-371. DOI: 10.32364/2587-6821-2020-4-6-364-371.

Взаимосвязь между уровнем эндогенного тестостерона и сахарным диабетом 2 типа

Как известно, при сахарном диабете (СД) 2 типа в 25–60% случаев наблюдается снижение уровня сывороточного тестостерона в сочетании с нормальными концентрациями гонадотропных гормонов (лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)) [1]. Стимуляция гонадотропин-рилизинг гормоном (ГРГ) у таких мужчин приводила к нормальному повышению уровней гонадотропинов. По данным магнитно-резонансной томографии гипофиза структурные изменения гипоталамо-гипофизарной области не выявлялись. При этом были продемонстрированы данные об обратной взаимосвязи между уровнем тестостерона и индексом массы тела (ИМТ) пациента [2]. Австралийские ученые в своем исследовании с участием 580 мужчин с СД 2 типа показали снижение уровня общего тестостерона в 43% случаев, а расчетного уровня свободного тестостерона — в 57% случаев. Как и в большинстве исследований, концентрация тестостерона у пациентов была тем ниже, чем старше возраст и выше ИМТ, однако снижение уровня тестостерона наблюдалось в 20% случаев у молодых пациентов и у 40% мужчин с нормальной массой тела [1].

Метаанализ 20 перекрестных исследований с участием 2900 мужчин (в т. ч. 850 мужчин с СД 2 типа) показал, что у мужчин с СД отмечается умеренное снижение уровня общего тестостерона по сравнению с мужчинами без диабета (на 2,66 нмоль/л; p<0,001). Эта разница была меньше при поправке на возраст, ИМТ или соотношение объема талии и бедер, но оставалась значительной (1,61 нмоль/л; p=0,001) [3]. А по данным A.N. Tint et al., низкий уровень тестостерона являлся независимым фактором риска смертности таких пациентов [4].

Кроме убедительных данных о связи низкого уровня тестостерона с развитием инсулинорезистентности (ИР), метаболического синдрома (МС) и СД 2 типа, существуют многочисленные исследования, подтверждающие роль глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), в развитии СД 2 типа [1]. Данные финских авторов (исследование с участием 350 мужчин) отражают обратную связь между низким уровнем ГСПГ и развитием ИР, при этом связи с уровнем общего тестостерона продемонстрировано не было [5]. Представляет интерес тот факт, что ГСПГ может не только играть роль белка-переносчика, но и оказывать влияние на метаболизм глюкозы.

Большую роль в развитии андрогенного дефицита при СД 2 типа играет взаимосвязь между уровнем тестостерона и висцеральным ожирением — как экспериментальные данные, так и эпидемиологические исследования подтвердили реципрокные изменения уровня тестостерона в крови, связанные с изменениями массы висцерального жира. Кроме того, многочисленные наблюдения демонстрируют увеличение объема висцеральной жировой ткани и риска развития СД у мужчин с раком предстательной железы на фоне андрогенной депривационной терапии [6]. С другой стороны, имеющиеся клинические данные демонстрируют снижение жировой массы тела на фоне лечения препаратами тестостерона как у молодых пациентов с гипогонадизмом, так и у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом [1].

Большинство проспективных исследований показали, что мужчины с низким уровнем тестостерона имеют вдвое повышенный риск развития МС и/или СД 2 типа. При этом у мужчин с уже имеющимся МС и СД 2 типа существует риск развития гипогонадизма [7].

Таким образом, современные данные свидетельствуют о том, что взаимосвязь между низким уровнем тестостерона и ИР является двунаправленной, а висцеральное ожирение служит важным медиатором этой взаимосвязи.

Патогенез развития дефицита тестостерона при СД 2 типа

На сегодняшний день известно, что патогенетические механизмы снижения уровня тестостерона при СД и ожирении реализуются на всех уровнях гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси. Но ключевым в патогенезе развития гипогонадизма признают центральное звено регуляции, на уровне гиполатамуса и гипофиза. Низкий уровень тестостерона у таких пациентов сопровождается нормальным уровнем гонадотропинов, но характеризуется снижением амплитуды импульсов ЛГ при нормальном увеличении уровня ЛГ на фоне стимуляции ГРГ [1]. Это подтверждает нарушение отрицательной обратной связи между яичками и гипоталамусом у мужчин с ожирением и СД.

Одним из предполагаемых факторов, подавляющих выработку гонадотропинов при ожирении, является эстрадиол, образующийся в избыточном количестве под действием ароматазы жировой ткани. Однако имеющиеся в современной литературе данные противоречивы. Появляется все больше исследований, демонстрирующих низкий уровень эстрадиола в крови, уменьшение количества рецепторов к эстрадиолу и снижение концентрации ароматазы в жировой ткани у мужчин с СД 2 типа и гипогонадизмом [8, 9].

Еще одним предполагаемым механизмом снижения тестостерона при СД 2 типа является ингибирование гонадотропинов высокими концентрациями провоспалительных факторов (интерлейкин ИЛ-1β, фактор некроза опухолей, С-реактивный белок и др.), что было показано еще на доклинических исследованиях. Признана важная роль резистентности к лептину в развитии гипогонадизма у мужчин с ожирением и СД 2 типа [1].

Особый интерес представляют данные, демонстрирующие резистентность к эффектам инсулина на уровне центральной нервной системы (ЦНС) у лиц с ожирением. По данным S. Kullmann et al., введение инсулина в спинномозговую жидкость мужчинам с ожирением приводило к снижению массы тела. А в исследовании на мышах с генетически детерминированным нарушением работы инсулинового рецептора в клетках ЦНС наблюдалось одновременно как развитие ИР и ожирения, так и значительное снижение концентрации тестостерона и ЛГ в крови при сохранении нормального ответа на стимуляцию ГРГ [10].
Таким образом, ИР на уровне рецепторов ЦНС может являться одним из возможных механизмов, обусловливающих развитие гипогонадизма при СД 2 типа и ожирении. Схематично патогенетические механизмы развития гипогонадизма при СД 2 типа представлены на рисунке 1.

Рис. 1. Схема, демонстрирующая взаимосвязь между висцеральным жиром и тестостероном [1] Fig. 1. Schematic association between visceral fat and testosterone [1]

Эффекты тестостерон-заместительной терапии у пациентов с СД 2 типа и гипогонадизмом

Углеводный обмен

Доклинические исследования показали, что тестостерон может опосредованно снижать ИР [1]. Возможными механизмами являются снижение уровня провоспалительных цитокинов [11], повышение экспрессии инсулиновых рецепторов жировой ткани, модулирование сигнальных путей инсулина в мышцах, рост числа β-адренорецепторов в адипоцитах с последующим усилением катехоламин-индуцированного липолиза [1]. Кроме того, G. Navarro et al. представили убедительные данные, демонстрирующие роль тестостерона в повышении чувствительности β-клеток поджелудочной железы к действию глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и тем самым в усилении глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина [12].

Большинство рандомизированных клинических исследований (РКИ) за последние 5 лет, как и более ранние РКИ и метаанализы, показывают, что терапия тестостероном у мужчин с СД 2 типа и гипогонадизмом позволяет повысить чувствительность к инсулину, а также улучшить гликемический контроль. Например, в клиническом исследовании с участием 32 мужчин с андрогенным дефицитом и впервые установленным диагнозом СД 2 типа и МС оценивалась эффективность влияния на метаболические показатели трансдермального геля тестостерона (50 мг 1 р./сут) на фоне диеты и физических упражнений по сравнению с использованием только диеты и физических упражнений. Сахароснижающие препараты до и во время исследования не назначались. После 52 нед. терапии улучшение контроля гликемии произошло в обеих группах. Однако группа тестостерон-заместительной терапии (ТЗТ) показала значимо большее снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) — на 1,3% по сравнению с контрольной группой — 0,5% (p<0,001). Все пациенты, использовавшие ТЗТ, достигли целевого уровня HbA1c <7,0%, а 87,5% пациентов — значений HbA1c <6,5%, в то время как в группе контроля только у 40,4% мужчин отмечался уровень HbA1c <7,0%, а показателей HbA1c <6,5% не достиг никто [13].

В одном из отечественных исследований у 80 мужчин с СД 2 типа оценивалось влияние трансдермального геля тестостерона в сочетании с диетотерапией на метаболические показатели. Применение тестостерона в течение 9 мес. привело к значимому уменьшению окружности талии, снижению индекса HOMA-IR и уровня HbA1c по сравнению с этими показателями в контрольной группе (p<0,001, p<0,02 и p<0,004 соответственно) [14].

Пятилетнее РКИ D. Francomano et al. с участием 40 мужчин с гипогонадизмом и ожирением (20 человек получали тестостерона ундеканоат, 20 человек составляли контрольную группу) показало снижение массы тела (на 15%), окружности талии (на 10 см), уровня HbA1c (на 1,5%), а также индекса HOMA-IR (на 2,15 единицы) [15]. S. Dhindsa et al. продемонстрировали снижение ИР у 44 мужчин с СД 2 типа и гипогонадизмом на фоне внутримышечной терапии тестостероном в течение 24 нед. при помощи эугликемического гиперинсулинемического клэмпа [16]. Положительное влияние лечения тестостероном на ИР, измеренное с помощью HOMA-IR, было показано в РКИ с применением трансдермального геля у 220 мужчин с МС, две трети из которых имели СД 2 типа. Лечение тестостероном было ассоциировано со значительным снижением индекса HOMA-IR через 6 мес. (15,2%, 95% доверительный интервал (ДИ) 3–26, p=0,018) [17].

В 12-месячном РКИ с применением внутримышечного тестостерона ундеканоата у 55 мужчин с СД 2 типа и гипогонадизмом было показано, что лечение тестостероном снижает индекс HOMA-IR и уровень HbA1c [18].

Тем не менее ряд РКИ показывают, что лечение тестостероном не оказывает влияния на ИР у мужчин с СД 2 типа. Например, в 24-недельном РКИ с применением трансдермального геля тестостерона у 39 мужчин с СД 2 типа не было отмечено влияния на ИР и уровень HbA1c, несмотря на снижение жировой массы тела [19]. Противоречивые данные могут быть связаны с различными причинами, в частности с методами, используемыми для измерения ИР. Кроме того, многие из последних РКИ представлены гетерогенной группой пациентов (по возрасту, массе тела, продолжительности СД, уровню НbА1с и исходному базальному уровню тестостерона) за довольно короткий период наблюдения (менее 12 мес.). И в них не сообщается об изменениях в сахароснижающей терапии, оказывающей влияние на конечный результат гликемического контроля [16, 18–20].

Более ранний метаанализ 7 РКИ с участием 833 мужчин с СД 2 типа и/или МС показал, что лечение тестостероном незначительно улучшало ИР в исследованиях с использованием простого линейного уравнения для расчета HOMA-IR. Но в РКИ с использованием современной модели HOMA2-IR влияния на ИР не наблюдалось [18]. Также метаанализ показал, что лечение тестостероном не улучшало уровень HbA1c. Отсутствие эффекта в части исследований может также быть связано с тем, что гликемический контроль чаще всего был вторичной конечной точкой, исследованиям не хватило статистической мощности, чтобы доказать эффект. Также известно, что для достижения максимального воздействия ТЗТ на показатели метаболизма необходима длительность не менее 1 года. Многие исследования в упомянутом выше метаанализе имели продолжительность менее полугода [21]. Более того, в большинстве исходных данных пациенты имели близкий к нормальному или нормальный исходный уровень HbA1c, что ставит под сомнение возможность улучшения компенсации на фоне кратковременной терапии.

Более поздний крупный метаанализ, проведенный Corona et al., включавший 59 РКИ с участием 3029 человек в получавшей лечение тестостероном группе и 2049 мужчин контрольной группы, показал, что имеются явные доказательства снижения массы жировой ткани и увеличения мышечной массы на фоне ТЗТ. В представленные исследования были включены пациенты как с возрастным андрогенным дефицитом, так и с гипогонадизмом на фоне ожирения и/или СД 2 типа. Они также пришли к выводу, что ТЗТ улучшает чувствительность к инсулину и гликемический контроль, полученные результаты более выражены у лиц с метаболическими заболеваниями [22].

Таким образом, подавляющее большинство данных свидетельствует о положительном влиянии тестостерона на углеводный обмен. И на сегодняшний день представляет особый интерес изучение роли ТЗТ у мужчин с трудноконтролируемым СД 2 типа.

Масса и состав тела

В настоящее время хорошо известно, что лечение тестостероном уменьшает общую жировую массу в организме и увеличивает общую безжировую массу тела у мужчин с гипогонадизмом [1]. Кроме того, у мужчин с ожирением, придерживающихся строгой программы гипокалорийного питания, лечение тестостероном не только дополнительно способствовало потере жировой массы, но и предотвращало потерю сухой массы, связанную с диетой [23]. Также в этом исследовании длительностью 56 нед. показано, что терапия тестостероном приводила к уменьшению висцерального ожирения. Положительное влияние на состав тела наблюдалось и в нескольких РКИ последних лет при лечении тестостероном у мужчин с СД 2 типа [16, 18–20].

Однако в ряде исследований лечение тестостероном не оказывало существенного влияния на висцеральное ожирение у мужчин с СД 2 типа, что было подтверждено в проводившемся ранее 24-недельном РКИ с применением трансдермального геля тестостерона у 39 мужчин [24]. Аналогично в 24-недельном РКИ c использованием внутримышечных инъекций тестостерона у 44 мужчин с СД 2 типа и гипогонадотропным гипогонадизмом наблюдалось значительное уменьшение массы подкожного жира без изменения массы висцерального жира по сравнению с таковым в группе плацебо, хотя в этом исследовании было отмечено снижение ИР. Оба исследования имели маленькую продолжительность, что не позволило оценить полноту влияния ТЗТ на объем висцерального жира.

Таким образом, влияние тестостерона на объем висцеральной жировой ткани все же требует дальнейшего изучения.

Эректильная функция и либидо

Эректильная дисфункция и снижение либидо являются наиболее частыми симптомами у мужчин с андрогенным дефицитом. Метаанализ 41 РКИ c применением препаратов тестостерона для лечения мужчин с гипогонадизмом (с участием 1930 мужчин) показал достоверное улучшение эректильной функции (величина эффекта 0,82; 95% ДИ 0,47–1,17; p<0,0001) [25]. Лечение тестостероном также приводило к значительному улучшению либидо, оргазма, ночной эрекции, частоты половых сношений, общего сексуального удовлетворения у мужчин. Шесть РКИ из данного метаанализа включали пациентов с СД 2 типа, у которых эффект от лечения тестостероном на эректильную функцию был ослаблен по сравнению с таковым у мужчин без СД. Однако последующий метаанализ 6 РКИ лечения тестостероном у 587 мужчин с СД 2 типа достоверно подтвердил улучшение как либидо (величина эффекта 0,314; 95% ДИ 0,082–0,546), так и эректильной функции (величина эффекта 0,203; 95% ДИ 0,007–0,399) [26]. Кроме того, в вышеупомянутом метаанализе [25] ряд исследований показал улучшение эффективности ингибиторов фосфодиэстеразы на фоне терапии тестостероном. Имеющиеся данные демонстрируют, что лечение тестостероном мужчин с СД 2 типа и гипогонадизмом улучшает сексуальную функцию, хотя эффект может быть менее выражен по сравнению с мужчинами без СД. Вероятнее всего, это связано с вкладом нейрососудистых осложнений СД в развитие эректильной дисфункции.

Следует отметить, что проведенные на сегодняшний день исследования сильно разнятся как по базальному, так и по достигнутому на фоне терапии уровню тестостерона, формам введения и дозам используемых препаратов, а также по методикам оценки эректильной функции.

Влияние на другие неспецифические симптомы

Как известно, андрогенный дефицит может сопровождаться множеством неспецифических симптомов (перепады настроения, повышенная утомляемость и раздражительность, нарушения сна, потеря жизненной энергии, снижение когнитивных способностей, мышечной силы), которые также могут быть связаны с декомпенсацией СД или другими сопутствующими заболеваниями, ассоциированными с возрастом.

По данным P.J. Snyder et al., лечение трансдермальным тестостероном в течение 1 года 790 пожилых мужчин в возрасте старше 65 лет с гипогонадизмом, треть из которых имела СД 2 типа, улучшало настроение и снижало выраженность симптомов депрессии, но не продемонстрировало уменьшения чувства усталости и не повышало жизненные силы пациентов [27]. Метаанализ 7 РКИ с участием 833 мужчин с СД 2 типа и/или МС не выявил изменений в симптомах, измеряемых по шкале симптомов старения у мужчин при лечении тестостероном [28]. Вероятно, имеющиеся у таких пациентов клинические симптомы обусловлены преимущественно сопутствующей патологией, а не андрогенным дефицитом.

Побочные эффекты терапии тестостероном

Наиболее частым нежелательным эффектом является увеличение гематокрита, особенно у мужчин пожилого возраста, что диктует необходимость контроля общего анализа крови на фоне терапии тестостероном. И хотя, по данным обсервационных исследований, уровень эндогенного тестостерона не связан с риском развития рака предстательной железы, до начала терапии тестостероном требуется предварительная оценка наличия рака предстательной железы у всех мужчин в возрасте ≥40 лет (определение простатспецифического антигена крови, пальцевое ректальное исследование, трансректальное ультразвуковое исследование) [29].

Что касается сердечно-сосудистых событий, то исследователи уже давно предположили положительные эффекты тестостерона: фармакологические дозы препарата, как было установлено, вызывают вазодилатацию коронарной артерии во время коронарной ангиографии или нагрузочного тестирования и были связаны со снижением частоты развития стенокардии у пожилых мужчин [1, 30]. В литературе также представлены данные о способности тестостерона усиливать агрегацию тромбоцитов, снижать уровень фибриногена, липопротеина А, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов, что может играть существенную роль в развитии атеросклероза [31]. Но вопрос сердечно-сосудистой безопасности долгосрочной терапии тестостероном вплоть до сегодняшнего дня остается спорным.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration) провело обширный обзор, изучающий потенциальную сердечно-сосудистую опасность лечения тестостероном, и пришло к выводу, что существующие в настоящее время исследования имеют «существенные ограничения, которые ослабляют их доказательную ценность для подтверждения причинно-следственной связи между лечением тестостероном и сердечно-сосудистыми исходами» [32]. Такому выводу послужили
4 публикации [33–36]. Но ни одно из упомянутых 4 исследований, приведенных в качестве подтверждающих повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на фоне ТЗТ, не предоставило убедительных доказательств повышенного риска. Публикации подверглись значительной критике ввиду наличия множества методологических и статистических неточностей. Например, в одном из указанных исследований — ретроспективном анализе R. Vigen et al. были изучены данные более 8 тыс. мужчин с гипогонадизмом, из которых 1223 получали ТЗТ [33].
Однако большинство включенных в группу пациентов (n=1132), получавших тестостерон, уже имели в анамнезе сердечно-сосудистые события, что повышало риск повторных эпизодов до 70% вне зависимости от назначения ТЗТ. Также исследователями не было предоставлено данных, подтверждающих у пациентов гипогонадизм, информации о соблюдении режима терапии. Кроме того, в анализ по ошибке были включены 104 женщины [33, 37].

Европейское агентство по лекарственным средствам пришло к выводу, что убедительные доказательства повышенного риска ССЗ при лечении тестостероном отсутствуют [38]. И к настоящему времени накоплены данные о конечных исходах на фоне терапии тестостероном, а именно о снижении общей и сердечно-сосудистой смертности и МАСЕ (Major Adverse Cardiovascular Events — основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события) в обсервационных исследованиях. Так, с 1996 по 2011 г. были изучены данные 4736 мужчин с изначально низкой концентрацией тестостерона, которые получали ТЗТ. Период наблюдения составил 3 года. В качестве первичной конечной точки оценивали MACE (совокупность смерти, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта). Коэффициенты риска рассчитывались по регрессии Кокса для групп со стойко низким, нормальным и высоким уровнем тестостерона. У пациентов, достигших нормальной концентрации тестостерона (212–742 нг/дл), отмечено снижение риска MACE (0,74; 95% ДИ 0,56–0,98, p=0,04) по сравнению с группой со стойко низким уровнем тестостерона. Риск снижался преимущественно за счет снижения риска сердечно-сосудистой смерти. Коэффициент риска для нефатального ИМ и инсульта составил 0,73 (95% ДИ 0,40–1,34), p=0,32, и 1,11 (95% ДИ 0,54–2,28), p=0,78 соответственно. В группе с высоким уровнем тестостерона отмечалась тенденция к более высокому риску развития инсульта, риски MACE и ИМ значимо не отличались от таковых в группе с нормальным уровнем тестостерона [39].

По данным F. Saad et al., 141 человек c СД 2 типа и гипогонадизмом получал тестостерона ундеканоат в среднем в течение 7 лет, 170 мужчин составили группу контроля. Исследование продемонстрировало, что долгосрочная ТЗТ у мужчин с гипогонадизмом и СД 2 типа улучшила показатели углеводного обмена и снизила MACE по сравнению с таковыми в группе контроля. Уровень HbA1c постепенно снижался с 9,0±1,2 до 5,9±0,3%. В группе контроля уровень HbA1c увеличился с 7,8±0,7 до 10,6±1,7% (p<0,0001). На ТЗТ уровень инсулина крови натощак снизился с 29,6±4,1 до 13,5±5 мкЕд/мл (p<0,0001) в течение первых 6 лет, индекс HOMA-IR — с 10,2±2,1 до 3,3±1,2 через 10 лет (p<0,0001). В группе контроля уровень инсулина крови натощак увеличился с 26,1±2,7 до 36,7±2 мкЕд/мл (p<0,0001), HOMA-IR — с 7,5±1,3 до 17,1±6,3 (p<0,0001). Стоит отметить, что в данном исследовании инъекции тестостерона осуществлялись в кабинете врача, ни один из пациентов не выбыл из исследования, всеми соблюдался режим терапии. В группе ТЗТ умерли 8 пациентов (5,7%). В контрольной группе произошло 47 ИМ (27,6%), 37 инсультов (21,8%) и 41 смерть (24,1%) [40].

C.J.D. Wallis et al. проанализировали данные 10 311 мужчин, получавших ТЗТ, и 28 029 мужчин контрольной группы за 5 лет. Авторы показали, что пациенты, получавшие ТЗТ, имели более низкую смертность, чем в контрольной группе (отношение рисков (ОР) 0,88, 95% ДИ 0,84–0,93). Пациенты с самым низким уровнем тестостерона имели повышенный риск смерти (ОР 1,11, 95% ДИ 1,03–1,20) и сердечно-сосудистых событий (ОР 1,26, 95% ДИ 1,09–1,46) по сравнению с таковым в группе контроля. Напротив, у лиц с наиболее высоким уровнем тестостерона риск смерти (ОР 0,67, 95% ДИ 0,62–0,73) и сердечно-сосудистых событий (ОР 0,84, 95% ДИ 0,72–0) снижался. Таким образом, длительное воздействие ТЗТ было связано со снижением риска смерти и сердечно-сосудистых событий, в то время как короткая продолжительность ТЗТ увеличивала риск смерти и сердечно-сосудистых событий. При этом авторы подтверждают, что ввиду ограниченности данных наблюдений и возможной ошибки отбора эти результаты требуют подтверждения в РКИ [41].

В обзоре 2018 г. был проведен обширный ретроспективный анализ 25 клинических исследований (12 РКИ и 13 не-РКИ с общим количеством 729 927 участников) среди мужчин с гипогонадизмом и СД 2 типа и/или МС, получающих ТЗТ. Снижение риска развития ИМ наблюдалось в 2 РКИ, остальные продемонстрировали отсутствие влияния на сердечно-сосудистые события. В 7 не-РКИ наблюдали снижение смертности от всех причин и/или серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в группе ТЗТ по сравнению со смертностью в группе плацебо [42].

Представляет интерес ретроспективный анализ R. Sharma et al. Пациенты (83 010 мужчин) с подтвержденным андрогенным дефицитом были разделены на 3 группы: 1-я достигла нормализации уровня тестостерона на фоне ТЗТ, 2-я не достигла нормального уровня тестостерона крови, 3-я не получала ТЗТ. Смертность от всех причин (ОР 0,44, 95% ДИ 0,42–0,46), риск ИМ (ОР 0,76, 95% ДИ 0,63–0,93) и инсульта (ОР 0,64, 95% ДИ 0,43–0,96) были значительно ниже в 1-й группе по сравнению с 3-й. Точно так же смертность от всех причин (ОР 0,53, 95% ДИ 0,50–0,55), риск ИМ (ОР 0,82, 95% ДИ 0,71–0,95) и инсульта (ОР 0,70, 95% ДИ 0,51–0,96) были значительно ниже в 1-й группе по сравнению со 2-й. Разницы в риске ИМ или инсульта между 2-й и 3-й группами не наблюдалось. Представленные данные продемонстрировали, что нормализация уровня тестостерона связана со значительным снижением общей смертности, риска ИМ и инсульта [43].

В 2019 г. опубликованы данные O.A. Oni et al., демонстрирующие частоту повторного ИМ и смертность от всех причин на фоне ТЗТ и без ТЗТ у мужчин с гипогонадизмом. Было обследовано 1470 мужчин: в 1-й группе тестостерон достиг нормального уровня (n=755), во 2-й группе уровень тестостерона не нормализовался (n=542), 3-я группа не получала ТЗТ (n=173). Смертность от всех причин была ниже в 1-й группе по сравнению со 2-й (ОР 0,76, 95% ДИ 0,64–0,90, p=0,002) и с 3-й (ОР 0,76, 95% ДИ 0,60–0,98, p=0,031). Значительной разницы в риске смерти между 2-й и 3-й группами не было (ОР 0,97, 95% ДИ 0,76–1,24, p=0,81). Достоверных различий в риске повторного ИМ между группами не выявлено [44].

В отсутствие крупных проспективных плацебо-контролируемых РКИ продолжительностью в несколько лет невозможно дать окончательные комментарии относительно абсолютной безопасности или риска ТЗТ в отношении исходов ССЗ.

Тем не менее обзор литературы ясно показывает тесную взаимосвязь между физиологическими уровнями сывороточного тестостерона, достигнутыми при помощи ТЗТ, и снижением риска сердечно-сосудистых событий.

Влияние противодиабетической терапии на уровень тестостерона

Как известно, в основе лечения СД 2 типа лежит коррекция образа жизни, направленная на нормализацию массы тела. В проспективных исследованиях среди мужчин с ожирением потеря веса на 10% увеличила уровень общего тестостерона в среднем на 3 нмоль/л, тогда как более выраженная потеря веса (до 30% после бариатрической хирургии) повысила уровень тестостерона более чем на 10 нмоль/л. Сообщалось, что даже незначительная (5 кг) потеря веса у мужчин с избыточной массой тела значительно увеличивает концентрацию циркулирующего тестостерона [1]. В недавнем РКИ по лечению тестостероном в сочетании с жесткой программой по снижению веса у мужчин среднего и пожилого возраста наблюдалось увеличение концентрации сывороточного тестостерона у мужчин, получавших плацебо, на 2,9 нмоль/л, на фоне потери массы тела в среднем на 11% [45]. Однако зачастую такое повышение уровня тестостерона является недостаточным для достижения эугонадного состояния и требует назначения ТЗТ.

Появляются данные и о влиянии противодиабетической терапии на уровень тестостерона в крови. В многоцентровом 12-недельном обсервационном исследовании 176 мужчин с ожирением и плохо контролируемым СД 2 типа назначение эксенатида и метформина привело к значительному повышению уровня тестостерона по сравнению с таковым на фоне приема глимепирида и метформина, несмотря на сопоставимые улучшения гликемического контроля [46]. Данные о влиянии сульфонилмочевины и метформина на уровни тестостерона у мужчин с СД 2 типа противоречивы, тогда как лечение пиоглитазоном продемонстрировало снижение уровня тестостерона у мужчин с СД 2 типа [1].

Заключение

Согласно имеющимся данным убедительно доказано развитие андрогенного дефицита на фоне СД 2 типа, распространенность гипогонадизма при этом может превышать 50%. И на сегодняшний день неоспорима необходимость назначения ТЗТ у пациентов с наличием клинических симптомов (преимущественно снижение либидо и эректильная дисфукция) и лабораторно подтвержденным гипогонадизмом. Некоторые зарубежные и отечественные клинические рекомендации отражают схожий подход при функциональном гипогонадизме (как при СД 2 типа и ожирении) — предварительно достичь целевого гликемического контроля, провести коррекцию сопутствующей патологии и при сохранении гипогонадизма следующим шагом назначить терапию тестостероном. В случае невозможности добиться целевых параметров терапия тестостероном также может быть рассмотрена при отсутствии противопоказаний и полной информированности пациента о преимуществах и рисках терапии [6, 47]. Но данный подход неоднозначен. Согласно клиническим рекомендациям Американской ассоциации клинических эндокринологов совместно с Американским колледжем эндокринологии 2016 г. по лечению пациентов с ожирением мужчинам с гипогонадизмом и ожирением следует сразу же рассмотреть возможность лечения тестостероном в дополнение к изменению образа жизни [48]. Европейская и Американская урологические ассоциации также предлагают незамедлительную инициацию ТЗТ у пациентов с подтвержденным андрогенным дефицитом (при отсутствии противопоказаний) [49].

Но вопрос ТЗТ у мужчин с декомпенсацией углеводного обмена (в дебюте заболевания или на фоне плохо контролируемого СД) требует дальнейшего изучения. Текущие РКИ не являются окончательными, в частности из-за небольшой выборки, короткой продолжительности и включения мужчин с преимущественно хорошим исходным гликемическим контролем.

Таким образом, необходимость скрининга и лечения гипогонадизма у мужчин с CД 2 типа признана медицинскими сообществами всего мира. На необходимость обследования пациента на предмет гипогонадизма указано и в клинических рекомендациях Минздрава России «СД 2 типа у взрослых» 2019 г. [50]. И на сегодняшний день не вызывает сомнения тот факт, что назначение тестостерона абсолютно показано при сохраняющемся гипогонадизме, несмотря на достижение целевых показателей гликемии.

Сведения об авторах:

Демидова Татьяна Юльевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой эндокринологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-6385-540X.

Скуридина Дарья Викторовна — ассистент кафедры эндокринологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-6899-4457.

Контактная информация: Скуридина Дарья Викторовна, e-mail: shurpesha@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 17.08.2020, поступила после рецензирования 03.09.2020, принята в печать 19.09.2020.

About the authors:

Tat’yana Yu. Demidova — Doct. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Endocrinology of Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University, 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6385-540X.

Dar’ya V. Skuridina — assistant of the Department of Endocrinology of Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University, 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6899-4457.

Contact information: Dar’ya V. Skuridina, e-mail: shurpesha@mail.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 17.08.2020, revised 03.09.2020, accepted 19.09.2020.

1. Gianatti E.J., Grossmann M. Testosterone deficiency in men with type 2 diabetes: Pathophysiology and treatment. Diabetic Medicine. 2020;37(2):174–186. DOI: 10.1111/dme.13977.
2. Dhindsa S., Prabhakar S., Sethi M. et al. Frequent occurrence of hypogonadtropic hypogonadism in type 2 diabetes. J Clin Endocrin Metab. 2004;89:5462–5468. DOI: 10.1210/jc.2004-0804.
3. Ding E.L., Song Y., Malik V.S., Liu S. Sex differences of endogenous sex hormones and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2006;295:1288–1299. DOI: 10.1001/jama.295.11.1288.
4. Tint A.N., Hoermann R., Wong H. et al. Association of sex hormone-binding globulin and free testosterone with mortality in men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol. 2016;174:59–68. DOI: 10.1530/EJE-15-0672.
5. Rajala U.M., Keina S.M., Hirsso P.K. et al. Associations of total testosterone and sex hormone binding globulin levels with insulin sensitivity in middleaged Finnish men. Diabetes Care. 2007;30: e13. DOI: 10.2337/dc06-1979.
6. Демидова Т.Ю., Грицкевич Е.Ю., Мишугин С.В. Метаболические нарушения при андрогенной депривации: роль эндокринолога в управлении. Терапия. 2018;5(23): 91–95. DOI: 10.18565/therapy.2018.5.91-95. [Demidova T. Yu., Gritskevich E. Yu., Mishugin S.V. Metabolic disorders in androgen deprivation: the role of the endocrinologist in management. Terapiya. 2018;5(23):91–95 (in Russ.)]. DOI: 10.18565/therapy.2018.5.91-95.
7. Клинические рекомендации. Дефицит тестостерона (гипогонадизм) у мужчин с сахарным диабетом (2018). (Электронный ресурс). URL: https://sudact.ru/law/klinicheskie-rekomendatsii-defitsit-testosterona-gipogonadizm-u-muzhchin/klinicheskie-rekomendatsii. Дата обращения: 02.08.2020. [Clinical guidelines. Testosterone deficiency (hypogonadism) in men with diabetes (2018). (Electronic resource). URL: https://sudact.ru/law/klinicheskie-rekomendatsii-defitsit-testosterona-gipogonadizm-u-muzhchin/klinicheskie-rekomendatsii. Access date: 02.08.2020 (in Russ.)].
8. Dhindsa S., Furlanetto R., Vora M. et al. Low estradiol concentrations in men with subnormal testosterone concentrations and type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011;34:1854–1859. DOI: 10.2337/dc11-0208.
9. Ghanim H., Dhindsa S., Abuaysheh S. et al. Diminished androgen and estrogen receptors and aromatase levels in hypogonadal diabetic men: reversal with testosterone. Eur J Endocrinol. 2018;178:277–283. DOI: 10.1530/EJE-17-0673.
10. Kullmann S., Heni M., Hallschmid M. et al. Brain insulin resistance at the crossroads of metabolic and cognitive disorders in humans. Physiol Rev. 2016;96:1169–1209. DOI: 10.1152/physrev.00032.2015.
11. Kelly D.M., Jones T.H. Testosterone and obesity. Obes Rev. 2015;16:581–606. DOI: 10.1111/obr.12282.
12. Navarro G., Xu W., Jacobson D.A. et al. Extranuclear actions of the androgen receptor enhance glucose-stimulated insulin secretion in the male. Cell Metab. 2016;23:837–851. DOI: 10.1016/j.cmet.2016.03.015.
13. Heufelder A.E., Saad F., Bunck M.C. et al. Fifty-two-week treatment with diet and exercise plus transdermal testosterone reverses the metabolic syndrome and improves glycemic control in men with newly diagnosed type 2 diabetes and subnormal plasma testosterone. J Androl. 2009;30(6):726–733. DOI: 10.2164/jandrol.108.007005.
14. Khripun I., Vorobyev S., Belousov I. et al. Influence of testosterone substitution on glycemic control and endothelial markers in men with newly diagnosed functional hypogonadism and type 2 diabetes mellitus: A randomized controlled trial. Aging Male. DOI: 10.1080/13685538.2018.1506 918.
15. Francomano D., Lenzi A., Aversa A. Effects of five-year treatment with testosterone undecanoate on metabolic and hormonal parameters in ageing men with metabolic syndrome. Int J Endocrinol. 2014;2014:527470.
16. Dhindsa S., Ghanim H., Batra M. et al. Insulin resistance and inflammation in hypogonadotropic hypogonadism and their reduction after testosterone replacement in men with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2016;39:82–91. DOI: 10.2337/dc15-1518.
17. Jones T.H., Arver S., Behre H.M. et al. TIMES2 Investigators. Testosterone replacement in hypogonadal men with type 2 diabetes and/or metabolic syndrome (the TIMES2 study). Diabetes Care. 2011;34:828–837. DOI: 10.2337/dc10-1233.
18. Grotti K., Zuran I., Antonic B. et al. The impact of testosterone replacement therapy on glycemic control, vascular function, and components of the metabolic syndrome in obese hypogonadal men with type 2 diabetes. Aging Male. 2018;21:158–169. DOI: 10.1080/13685538.2018.1468429.
19. Magnussen L.V., Glintborg D., Hermann P. et al. Effect of testosterone on insulin sensitivity, oxidative metabolism, and body composition in aging men with type 2 diabetes on metformin monotherapy. Diabetes Obes Metab. 2016;18:980–989. DOI: 10.1111/dom.12701.
20. Huang G., Pencina K.M., Li Z. et al. Long-term testosterone administration on insulin sensitivity in older men with low or low-normal testosterone levels. J Clin Endocrin Metab. 2018;103:1678–1685. DOI: 10.1210/jc.2018-02015.
21. Saad F., Aversa A., Isidori A.M. et al. Onset of effects of testosterone treatment and time span until maximum effects are achieved. Eur J Endocrinol. 2011;165(5):675–685. DOI: 10.1530/EJE-11-0221.
22. Corona G., Giagulli V.A., Maseroli E. et al. Therapy of endocrine disease: testosterone supplementation and body composition: results from a metaanalysis study. Eur J Endocrinol. 2016;174: R99–116. DOI: 10.1530/EJE-15-0262.
23. Ng Tang Fui M., Prendergast L.A., Dupuis P. et al. Effects of testosterone treatment on body fat and lean mass in obese men on a hypocaloric diet: a randomized controlled trial. BMC Med. 2016;14:153. DOI: 10.1186/s12916-016-0700-9.
24. Magnussen L.V., Andersen P.E., Diaz A. et al. MR Spectroscopy of hepatic fat and adiponectin and leptin levels during testosterone therapy in type 2 diabetes: a randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Eur J Endocrinol. 2017;177:157–168. DOI: 10.1530/EJE-17-0071.
25. Corona G., Isidori A.M., Buvat J. et al. Testosterone supplementation and sexual function: a metaanalysis study. J Sex Med. 2014;11:1577–1592. DOI: 10.1111/jsm.12536.
26. Algeffari M., Jayasena C.N., MacKeith P. et al. Testosterone therapy for sexual dysfunction in men with Type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabet Med. 2018;35:195–202. DOI: 10.1111/dme.13553.
27. Snyder P.J., Bhasin S., Cunningham G.R. et al. Testosterone Trials Investigators. Effects of testosterone treatment in older men. N Engl J Med. 2016;374(7):611–624. DOI: 10.1056/NEJMoa1506119.
28. Grossmann M., Hoermann R., Wittert G., Yeap B.B. Effects of testosterone treatment on glucose metabolism and symptoms in men with type 2 diabetes and the metabolic syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;83:344–351. DOI: 10.1111/cen.12664.
29. Bhasin S., Brito J.P., Cunningham G.R. et al. Testosterone therapy in men with hypogonadism: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrin Metab. 2018;103:1715–1744. DOI: 10.1210/jc.2018-00229.
30. Yeap B.B. Testosterone and cardiovascular disease risk. Current Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2015;22:193–202. DOI: 10.1097/MED.0000000000000161.
31. Wu F.C., von Eckardstein A. Androgens and coronary artery disease. Endocr Rev. 2000;24:183–217. DOI: 10.1210/er.2001-0025.
32. Food and Drug Administration. Citizen petition denial response from FDA CDER to public citizen. (Electronic resource). URL: www.regulations.gov/document? D=FDA-2014-P-0258–0003. Access date: 02.08.2020.
33. Vigen R., O’Donnell C.I., Barón A.E. et al. Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels. JAMA. 2013;310(17):1829–1836. DOI: 10.1001/jama.2013.280386.
34. Finkle W.D., Greenland S., Ridgeway G.K. et al. Increased risk of non-fatal myocardial infarction following testosterone therapy prescription in men. PloS One. 2014;9(1): e85805. DOI: 10.1371/journal.pone.0085805.
35. Xu L., Freeman G., Cowling B.J., Schooling C.M. Testosterone therapy and cardiovascular events among men: a systematic review and meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. BMC Med. 2013;11:108. DOI: 10.1186/1741-7015-11-108.
36. Basaria S., Coviello A.D., Travison T.G. et al. Adverse events associated with testosterone administration. N Engl J Med. 2010;363(2):109–122. DOI: 10.1056/NEJMoa1000485.
37. Hackett G. Type 2 Diabetes and Testosterone Therapy. World J Mens Health. 2019;37(1):31–44. DOI: 10.5534/wjmh.180027.
38. European Medicines Agency. No consistent evidence of an increased risk of heart problems with testosterone medications. (Electronic resource). URL: www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2014/11/WC500177618.pdf. Access date: 02.08.2020.
39. Anderson J.L., May H.T., Lappé D.L. et al. Impact of Testosterone Replacement Therapy on Myocardial Infarction, Stroke, and Death in Men With Low Testosterone Concentrations in an Integrated Health Care System. Am J Cardiol. 2016;117(5):794–799. DOI: 10.1016/j.amjcard.2015.11.063.
40. Saad F., Haider K.S., Haider A. Improvement of Type 2 diabetes (T2DM) and reduction of major adverse cardiovascular events and mortality in hypogonadal men receiving long-term treatment with injectable testosterone undecanoate (TU) — real-life evidence from a urological registry study. Diabetes. 2018;67(Suppl. 1):111–LB. DOI: 10.2337/db18-111-LB.
41. Wallis C.J.D., Lo К., Lee Y. et al. Survival and cardiovascular events in men treated with testosterone replacement therapy: an intention-to-treat observational cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(6):498–506. DOI: 10.1016/S2213-8587 (16) 00112-1.
42. Quang L.M., Kalhan A. Cardiovascular benefits and risks of testosterone replacement therapy in hypogonadal men with type 2 diabetes mellitus and/or the metabolic syndrome: a systematic review. British Journal of Diabetes. 2018;18(4):141–146. DOI: 10.15277/bjd.2018.192.
43. Sharma R., Oni О.А., Gupta К. et al. Normalization of testosterone level is associated with reduced incidence of myocardial infarction and mortality in men. Eur Heart J. 2015 Oct 21;36(40):2706–2715. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv346.
44. Oni O.A., Dehkordi S.H.H., Jazayeri M.-A. et al. Relation of testosterone normalization to mortality and myocardial infarction in men with previous myocardial infarction. Am J Cardiol. 2019;124(8):1171–1178. DOI: 10.1016/j.amjcard.2019.07.019.
45. Ng Tang Fui M., Hoermann R., Zajac J.D., Grossmann M. The effects of testosterone on body composition in obese men are not sustained after cessation of testosterone treatment. Clin Endocrinol (Oxf). 2017;87:336–343. DOI: 10.1111/cen.13385.
46. Shao N., Yu X.Y., Yu Y.M. et al. Short-term combined treatment with exenatide and metformin is superior to glimepiride combined metformin in improvement of serum testosterone levels in type 2 diabetic patients with obesity. Andrologia. 2018;50: e13039. DOI: 10.1111/and.13039.
47. Yeap B.B., Wu F.C.W. Clinical practice update on testosterone therapy for male hypogonadism: contrasting perspectives to optimize care. Clin Endocrinol (Oxf). 2019;90:56–65. DOI: 10.1111/cen.13888.
48. Garvey W.T., Mechanick J.I., Brett Е.М. et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology comprehensive clinical practice guidelines for medical care of patients with obesity. Endocr Pract. 2016;22(Suppl 3):1–203. DOI: 10.4158/EP161365.GL.
49. Fode М., Salonia А., Minhas S. et al. Late-onset Hypogonadism and Testosterone Therapy–A Summary of Guidelines from the American Urological Association and the European Association of Urology. Eur Urol Focus. 2019;5(4):539–544. DOI: 10.1016/j.euf.2019.02.021.
50. Клинические рекомендации. Сахарный диабет 2 типа у взрослых (2019). (Электронный ресурс). URL: https://sudact.ru/law/klinicheskie-rekomendatsii-sakharnyi-diabet-2-tipa-u/klinicheskie-rekomendatsii/. Дата обращения: 02.08.2020. [Clinical guidelines. Type 2 diabetes mellitus in adults (2019). (Electronic resource). URL: https://sudact.ru/law/klinicheskie-rekomendatsii-sakharnyi-diabet-2-tipa-u/klinicheskie-rekomendatsii. Access date: 02.08.2020 (in Russ.)].