Введение
Впервые глюкокортикоидный препарат был применен в 1948 г. у больного с ревматоидным артритом. В настоящее время препараты с глюкокортикоидным действием используются в терапевтической практике, прежде всего в качестве противовоспалительных средств или иммуносупрессантов [1]. Вместе с тем глюкокортикоидные препараты сохраняют в той или иной степени спектр других характерных системных эффектов естественных глюкокортикоидов, которые рассматриваются терапевтами как побочные (нежелательные) явления. К ним относятся прежде всего ПГК, которые применяются системно (перорально или инъекционно). Клинические проявления гиперкортицизма были сформированы эндокринологами в результате наблюдения за проявлениями синдрома или болезни Иценко – Кушинга. В связи с этим неочевидно, можно ли использовать в терапевтической практике клинические представления о проявлениях эндогенного гиперкортицизма для наблюдений за побочными эффектами, развивающимися при применении синтетических глюкокортикоидов, которые структурно отличаются от естественных. Выявление специфического спектра побочных эффектов ряда современных глюкокортикоидных препаратов и составляет предмет нашего исследования.Цель исследования: сопоставить клинические проявления гиперкортицизма у больных саркоидозом легких, получающих глюкокортикоиды, и у больных с глюкокортикостеромой.
Материал и методы
Группу обследования составили больные, которые проходили лечение в МОНИКИ: пациенты отделения пульмонологии, получающие метилпреднизолон (МП) по поводу саркоидоза легких (группа А), и пациенты отделения терапевтической эндокринологии с эндогенным гиперкортицизмом (глюкокортикостерома) (группа Б). Клиническая характеристика групп А и Б представлена в таблице 1 (данные в таблицах представлены как медиана, 25 и 75 перцентиль (Ме [25;75])).Больные группы А были осмотрены до и спустя 1 мес. от начала терапии ПГК. Осмотр проводился согласно разработанному опроснику, который включал в себя сбор жалоб и анамнеза, общеклинический осмотр с измерением артериального давления (АД), окружности талии и бедер (ОТ/ОБ), индекса массы тела (ИМТ). По этой же схеме проводился осмотр больных группы Б.
С учетом того, что пациенты в группе А имели разную массу тела, группа была разделена на подгруппы, исходя из перерасчета ПГК в мг/кг массы тела (табл. 2).
Больным обеих групп выполнялись лабораторные исследования (в лаборатории МОНИКИ):
– адренокортикотропный гормон (АКТГ) в плазме крови (методом иммунорадиометрического исследования (Immulite 2000, США), референсные значения: утром – 0,8–11 пмоль/л, вечером – 0–5,0 пмоль/л);
– кортизол крови (методом иммунорадиометрического исследования (Immulite 2000, США), референсные значения: утром – 190,0–650,0 нмоль/л, вечером – 50,0–350,0 нмоль/л);
– суточная экскреция свободного кортизола с мочой (методом радиоимунного анализа (DSL-2100, США), референсные значения – 80,0–250,0 нмоль/л/сут);
– гликированный гемоглобин (методом капиллярного электрофореза (Capillarys 2 FLEX, Sebia S.A., Франция (2015 г.)), референсные значения – 4,3–5,8%);
– холестерин (методом спектрофотометрии (Beckman Coulter AU), референсные значения – 3,3–5,2 ммоль/л);
– калий (анализ (электролиты) (Beckman Coulter AU – ISE, AVL 9180), референсные значения – 4,0–5,2 ммоль/л);
– пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) (без сахарного диабета в анамнезе) с 75 г глюкозы (методом спектрофотометрии (Beckman Coulter AU), референсные значения: исходно уровень глюкозы в венозной плазме < 6,1 ммоль/л, через 2 ч, после нагрузки 75 г глюкозы, уровень глюкозы < 7,8 ммоль/л).
Статистический анализ: количественные параметры, у которых отсутствовало нормальное распределение, оценивали по медиане [25 перцентиль; 75 перцентиль]. Для выявления корреляционной зависимости применялся метод непараметрической корреляции Пирсона. Для сравнения частоты встречаемости качественных параметров между 2 группами применялся критерий χ2, для сравнения количественных параметров в 2 группах – критерий Манна – Уитни. Уровень статистической значимости – 5% (р<0,05). При статистическом анализе данных применяли программу IBM SPSS Statistics (версия 17.0).
Результаты
Жалобы и другие клинические проявления гиперкортицизма были разделены на более характерные для гиперкортицизма («большие» критерии) и менее характерные («малые» критерии) (табл. 3) [2, 3].«Большие» критерии гиперкортицизма
В обеих группах наиболее частым проявлением гиперкортицизма был матронизм, но достоверно чаще он встречался в группе Б (табл. 3). С увеличением дозы ГК частота матронизма нарастала до дозы 0,51–0,6 мг/кг (рис. 1). Второй по частоте была жалоба на мышечную слабость (проксимальная миопатия), которая тоже достоверно чаще встречалась у пациентов группы Б (табл. 3). Склонность к образованию гематом намного чаще отмечалась в группе Б, чем в группе А (81,2% против 8,3%). При этом в группе А этот симптом наблюдался только у больных, получавших ГК в дозе 0,2–0,4 мг/кг массы тела. Стрии наблюдались только у больных группы Б (43,7%).«Малые» критерии гиперкортицизма
Среди неспецифических симптомов наиболее часто выявлялась жалоба на прибавку веса, причем достоверно чаще у больных группы Б. Темп прибавки массы тела в месяц также был выше в группе Б. Жалобы на быструю утомляемость отмечались только в группе Б, причем очень часто. Нарушения менструального цикла у женщин репродуктивного возраста чаще наблюдались у больных в группе Б, чем в группе А. Жалобу на снижение либидо в группе Б предъявляли 6 пациенток, в группе А данная жалоба присутствовала только у 1 пациента.Другие проявления гиперкортицизма
По данным лабораторных исследований, наиболее частыми проявлениями гиперкортицизма были гипокалиемия и гиперхолестеринемия в обеих группах (табл. 4), без достоверных различий между ними (р>0,05).Осложнения гиперкортицизма
Среди наиболее частых осложнений гиперкортицизма в обеих группах были артериальная гипертензия, остеопороз/остеопения и нарушения углеводного обмена.Обсуждение
Клинические проявления гиперкортицизма, как специфические, так и неспецифические (табл. 3), достоверно чаще встречались у пациентов группы Б по сравнению с группой А (р<0,05). Большая частота возникновения проявлений гиперкортицизма у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом, вероятнее всего, была связана с длительностью заболевания. Так, у пациентов группы Б медиана длительности заболевания составила 54 мес., что было достоверно больше, чем в группе А (р<0,001), где длительность приема ПГК составила всего 1 мес. Таким образом, клинические проявления гиперкортицизма были более выражены при эндогенном гиперкортицизме, чем на фоне приема МП.Частота некоторых побочных эффектов в группе А возрастала с увеличением дозы МП, в частности жалоба на матронизм (рис. 1), также отмечались гипокалиемия и гиперхолестеринемия (рис. 2).
Жалобы на нарушение менструального цикла среди женщин репродуктивного возраста чаще наблюдались у больных в группе Б, чем в группе А. При этом по возрасту они не отличались (р=0,3).
Были жалобы, которые наблюдались у пациентов группы Б и отсутствовали в группе А. Это жалобы на акне, стрии, гирсутизм, длительное заживление ран и боль в спине, что связано с особенностями биологического действия МП (табл. 5) [6].
Артериальная гипертензия при эндогенном гиперкортицизме, по данным суточного мониторирования артериального давления (СМАД), была диагностирована в 96,9% случаев, что было достоверно чаще, чем у пациентов на фоне приема ПГК – 47,2% случаев (р<0,05).
Частота нарушений плотности костной ткани у пациентов групп А и Б между собой достоверно не отличалась (р>0,05) (рис. 3). Остеопороз (ОП) в группе А был диагностирован у 4-х пациентов из 18, которым была проведена денситометрия: 3 женщины в возрасте 70,5 и 61 года (на момент проведения денситометрии все пациентки находились в менопаузе), а также у 1 мужчины в возрасте 65 лет, что соответствует данным о развитии ОП в популяции [4, 5]. Медиана возраста пациенток с ОП в группе Б составила 31 [24,5; 40,5] год, они были моложе по сравнению с группой А (р<0,05). Также у 3 из 5 пациентов группы Б с диагностированным ОП возникли малотравматичные переломы ребер и позвоночника. В группе А переломы отсутствовали.
Нарушения углеводного обмена, которые отсутствовали до приема МП, по данным орального глюкозо-толерантного теста (ОГТТ) у пациентов группы А, спустя 1 мес. от начала приема ПГК были отмечены у 6 пациентов из 28 (рис. 4). Так, у 3 пациентов развилась нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ), у 2 – нарушенная гликемия натощак (НГН), и у 1 пациента была отмечена комбинация двух типов нарушения углеводного обмена – НТГ+НГН. В группе Б сахарный диабет был диагностирован у 2 пациентов, у 6 – НТГ (рис. 5).
Выводы
1. Клинические проявления гиперкортицизма чаще наблюдались у пациентов с эндогенным гиперкортицизмом, чем с экзогенным. Возможно, это связано как с отличительными особенностями биологического действия эндогенного кортизола и метилпреднизолона, так и с существенно менее продолжительным приемом метилпреднизолона по сравнению с длительностью эндогенного гиперкортицизма.2. Наиболее характерными лабораторными проявлениями гиперкортицизма в обеих группах были гипокалиемия и гиперхолестеринемия, причем выраженность этих изменений была сопоставима при эндогенном и экзогенном гиперкортицизме (р>0,05).
3. Чем выше была доза метилпреднизолона на килограмм массы тела, тем проявления гипокалиемии, гиперхолистеринемии и частоты матронизма были больше.
4. В конце месячного курса лечения метилпреднизолоном частота остеопороза не превышала общепопуляционную, в то время как у больных с эндогенным гиперкортицизмом она была повышенной.
5. Через 1 мес. приема метилпреднизолона в группе А нарушение углеводного обмена развилось у 21,5% больных, причем только в виде ранних нарушений углеводного обмена (НТГ –10,7%, НГН – 7,2%, НТГ+НГН – 3,6%).