Результаты открытого проспективного сравнительного исследования эффективности ипраглифлозина в группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа, гипертонической болезнью и диастолической дисфункцией левого желудочка сердца

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Уведомления

Личный
кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Результаты открытого проспективного сравнительного исследования эффективности ипраглифлозина в группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа, гипертонической болезнью и диастолической дисфункцией левого желудочка сердца

Эндокринология

31 марта 2026

ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск, Россия

БУЗОО «ККД», Омск, Россия

ФГБОУ ВО «ВВГУ», Владивосток

Цель исследования: оценить клиническую эффективность ипраглифлозина в группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2), гипертонической болезнью (ГБ) и диастолической дисфункцией левого желудочка (ДД ЛЖ) сердца без атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ).

Материал и методы: проведено открытое проспективное сравнительное исследование. Были сформированы 2 группы по 30 пациентов. В группе 1 к ранее получаемой сахароснижающей терапии был добавлен ипраглифлозин 50 мг/сут, в группе 2 пациенты продолжили принимать ранее назначенную терапию. Проводили общеклинические, лабораторно-инструментальные исследования с оценкой клинической динамики через 12 нед. наблюдения, в том числе оценивали уровень N-концевого пропептида мозгового натрийуретического гормона (N-terminal pro B-type natriuretic peptide, NT-proBNP), маркера деградации коллагена I типа (С-терминальные телопептиды коллагена I типа (СТХ)).

Результаты исследования: через 12 нед. наблюдения между группами была отмечена значимая разница по антропометрическим, метаболическим показателям и структурно-функциональным характеристикам сердечно-сосудистой системы. В группе 1 в отличие от группы 2 отмечена положительная динамика субъективного статуса, антропометрических показателей (масса тела (МТ), индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ), индекс округлости тела, индекс формы тела (р<0,001)), значимое снижение уровня глюкозы, гликированного гемоглобина, аланинаминотрансферазы, мочевой кислоты, триглицеридов, триглицеридно-глюкозного индекса (р<0,05). Зарегистрировано уменьшение количества эпизодов суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол (р<0,05), укорочение интервала QT в пределах диапазона нормы, снижение систолического и пульсового давления (ПАД) (р<0,05) без повышения частоты сердечных сокращений, улучшение краткосрочной вариабельности артериального давления (р<0,05), индекса электрофизиологического баланса сердца (р<0,05), эхокардиографических параметров (Е/А и Е) (р<0,05). В группе 1 отмечено существенное снижение уровня NT-proBNP. Через 12 нед. наблюдения критерии ДД ЛЖ не были достигнуты у 14/30 пациентов в группе 1. Относительный риск сохранения ДД ЛЖ на фоне терапии ипраглифлозином в краткосрочной перспективе в группе 1 повышался при исходном уровне СТХ >0,299 нг/мл, Δ СТХ <0,019, ПАД >45,25 мм рт. ст. и положительном статусе курения. Из 12 отобранных клинических показателей наибольший вклад в прогноз ответа на терапию ипраглифлозином по результату нейросетевой классификации TabNet вносили: биомаркер резорбции коллагена I типа (Δ СТХ, СТХ-1, СТХ-2), гемодинамический показатель (Δ ПАД, ПАД-1), показатель ремоделирования левого желудочка (исходный индекс массы миокарда левого желудочка). Прогнозная модель эффективности ипраглифлозина в отношении ДД ЛЖ в краткосрочном наблюдении в группе пациентов с СД2 и ГБ без АССЗ характеризовалась следующими характеристиками: точность 0,80, чувствительность 0,857 при специфичности 0,750 в условиях LOO-кросс-валидации на выборке из 30 пациентов.

Заключение: у пациентов из группы 1 с СД2, ГБ и ДД ЛЖ сердца при лечении ипраглифлозином отмечалось статистически значимое улучшение субъективного клинического статуса, антропометрических, метаболических и гемодинамических показателей. Терапия ипраглифлозином также ассоциировалась с устранением признаков ДД ЛЖ у 46,67% пациентов (р<0,05). На относительный риск сохранения признаков ДД ЛЖ сердца на фоне терапии ипраглифлозином оказывали влияние исходный уровень и динамика СТХ, ПАД, положительный статус курения. Доминирующая роль биомаркера резорбции коллагена I типа в предиктивной модели может отражать его взаимосвязь с процессами ремоделирования сердца с развитием фиброза при СД2 и ГБ как возможной точки приложения эффектов ипраглифлозина. Благодаря достаточным характеристикам качества построенная прогнозная модель может быть использована для решения задачи повышения эффективности медикаментозной терапии ДД ЛЖ сердца в группе пациентов с СД2, ГБ без АССЗ.

Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, гипертоническая болезнь, диастолическая дисфункция, ипраглифлозин, эффективность терапии.

S.S. Safronova¹, I.V. Druk¹, O.I. Kanunnikova¹, O.Yu. Korennova^1,2, Yu.E. Yukhina², O.M. Kulikova³, L.V. Shukil¹

Inna V. Druk, e‑mail: drukinna@yandex.ru

¹Omsk State Medical University, Omsk

²Clinical Cardiology Dispensary, Omsk

³Vladivostok State University, Vladivostok

Aim: to assess the clinical efficacy of ipragliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus (DM2), essential hypertension, and left‑ventricular diastolic dysfunction (LVDD) who had no evidence of atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD).

Materials and Methods: an open‑label, prospective, comparative study included two cohorts of 30 patients each. Group 1 was receiving ipragliflozin 50 mg once daily was added to the patients’ existing glucose‑lowering regimen, while patients of the group 2 continued their previously prescribed therapy without adding ipragliflozin. All patients underwent general clinical assessments and laboratory and instrumental testing, with evaluation of clinical changes after 12 weeks of follow‑up. Among other parameters, the study measured N‑terminal pro‑B‑type natriuretic peptide (NT‑proBNP) and a marker of type I collagen degradation — C‑terminal telopeptides of type I collagen (CTX).

Results: after 12 weeks, significant between‑group differences were observed in anthropometric, metabolic, and cardiovascular structural/functional parameters. Compared with group 2, group 1 demonstrated: improvement in subjective clinical status; favorable changes in anthropometrics: body weight, body mass index, waist circumference, body roundness index, and a body shape index (p <0.001); significant reductions in plasma glucose, glycated hemoglobin, alanine aminotransferase, uric acid, triglycerides, and the triglyceride-glucose (TyG) index (p<0.05). In addition, group 1 showed fewer episodes of supraventricular and ventricular extrasystoles (p <0.05), QT interval shortening while remaining within the normal range, decreases in systolic blood pressure and pulse pressure (PP) (p<0.05) without an increase in heart rate, improved short‑term blood pressure variability (p <0.05), improvement in the cardiac electrophysiological balance index (p<0.05) and in echocardiographic indices, including E/A ratio and E (p <0.05). A significant decrease in NT‑proBNP was recorded in group 1. By week 12, diagnostic criteria for LVDD were no longer met in 14 of 30 patients in group 1. In the short term, the relative risk of persistent LVDD during ipragliflozin therapy was higher in patients with baseline CTX >0.299 ng/mL, ΔCTX <0.019, PP >45.25 mmHg, and a positive smoking status. Using TabNet neural‑network classification, the strongest contributors to predicting response to ipragliflozin (among 12 selected clinical variables) were: biomarkers reflecting type I collagen resorption (ΔCTX, CTX‑1, CTX‑2), a hemodynamic metric (ΔPP, PP‑1), and a left‑ventricular remodeling parameter—baseline left‑ventricular mass index. The predictive model for ipragliflozin efficacy with respect to LVDD in patients with T2DM and hypertension without ASCVD demonstrated the following performance in leave‑one‑out (LOO) cross‑validation on a sample of 30 patients: accuracy 0.80, sensitivity 0.857, and specificity 0.750.

Conclusion: in patients with DM2, essential hypertension, and LVDD, adding ipragliflozin was associated with statistically significant improvement in subjective clinical status as well as anthropometric, metabolic, and hemodynamic parameters over a 12‑week period. Ipragliflozin therapy was also linked to the resolution of LVDD signs in 46.67% of patients (p <0.05). The likelihood of persistent LVDD while receiving ipragliflozin was influenced by baseline CTX, changes in CTX, pulse pressure, and smoking status. The prominent role of the type I collagen resorption marker in the predictive model may indicate its association with cardiac remodeling and fibrosis formation in T2DM and hypertension, suggesting a potential pathway through which ipragliflozin exerts beneficial effects. Given its acceptable predictive performance, the developed model may be applied to support efforts aimed at improving the efficacy of pharmacotherapy for LVDD in patients with T2DM and hypertension without ASCVD.

Keywords: type 2 diabetes mellitus, hypertension, diastolic dysfunction, ipragliflozin, treatment efficacy.

For citation: Safronova S.S., Druk I.V., Kanunnikova O.I., Korennova O.Yu., Yukhina Yu.E., Kulikova O.M., Shukil L.V. Results of an open, prospective, comparative study of the efficacy of ipragliflozin in a group of patients with type 2 diabetes mellitus, hypertension, and left ventricular diastolic dysfunction. RMJ. 2026;3:9–18. DOI: 10.32364/2225-2282-2026-3-2

Для цитирования: Сафронова С.С., Друк И.В., Канунникова О.И., Кореннова О.Ю., Юхина Ю.Е., Куликова О.М., Шукиль Л.В. Результаты открытого проспективного сравнительного исследования эффективности ипраглифлозина в группе пациентов с сахарным диабетом 2 типа, гипертонической болезнью и диастолической дисфункцией левого желудочка сердца. РМЖ. 2026;3:9-18. DOI: 10.32364/2225-2282-2026-3-2.

Введение

Сахарный диабет 2 типа (СД2) и гипертоническая болезнь (ГБ) являются распространенным примером коморбидной патологии, что определяет более высокий риск развития микро- и макрососудистых осложнений у данной категории пациентов [1]. Функциональные и морфологические изменения, обусловленные диабетической и гипертензивной микроангиопатией, диабетической кардиомиопатией, в конечном итоге способствующие раннему развитию панваскулярного атеросклероза, на ранних стадиях могут не иметь выраженных субъективных и объективно регистрируемых проявлений. Однако установлено, что, в частности, у пациентов с СД2 и микрососудистой дисфункцией миокарда даже при отсутствии обструктивной ишемической болезни сердца (ИБС) прогноз хуже: выше частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (СН), риск внезапной сердечной смерти и инфаркта миокарда (ИМ) [2–5]. Ранним изменением функции сердца у больных с СД2 и ГБ является диастолическая дисфункция левого желудочка сердца (ДД ЛЖ), не сопровождающаяся субъективными клиническими проявлениями на ранних стадиях и являющаяся начальным этапом развития СН [6]. Зачастую верификация диагноза СН совпадает с манифестацией явных симптомов и признаков СН, что исключает возможность раннего терапевтического вмешательства, наиболее перспективного с точки зрения торможения механизмов развития сердечно-сосудистого континуума.

Следует отметить, что, несмотря на успехи, достигнутые в лечении СН, терапия недостаточно эффективна в отношении прогноза заболевания и качества жизни пациентов — СН по-прежнему является основной причиной преждевременной смерти пациентов с СД2 [7]. Плейотропные эффекты новых классов сахароснижающих препаратов (ССП) открыли дополнительные перспективы управления повышенным сердечно-сосудистым риском (ССР) коморбидных пациентов с СД2 и ГБ. К препаратам выбора с доказанным улучшением исходов для пациентов с повышенным ССР относят ССП класса ингибиторов натрий глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2). Кардиопротективные эффекты иНГЛТ-2 доказаны в крупных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) сердечно-сосудистой безопасности эмпаглифлозина, канаглифлозина и дапаглифлозина (EMPA-REG OUTCOME [8], CANVAS [9], DECLARE [10] соответственно) в группах пациентов очень высокого ССР, большинство из которых имели АССЗ, включая ИМ и/или мозговой инсульт. В 2025 г. в «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» в качестве препаратов преимущественного выбора для пациентов с СД2 и повышенным ССР были включены ипраглифлозин и лусеоглифлозин, несмотря на отсутствие результатов крупных РКИ [11]. Важно заметить, что недавно опубликованный систематический обзор и метаанализ 453 исследований, в которых оценивался 21 препарат из 9 классов ССП, показал, в частности, что у пациентов с более низким ССР, ранее не принимавших лекарства, не обнаруживается различий между методами лечения СД2 и плацебо в отношении сердечно-сосудистых осложнений [12], что еще раз указывает на необходимость применения принципов прецизионной медицины в отношении такой клинически и прогностически гетерогенной группы, как пациенты с СД2. На сегодняшний день недостаточно данных о плейотропных эффектах иНГЛТ2 в группе пациентов с СД2 без АССЗ, крупные целенаправленные исследования эффективности ипраглифлозина в группе коморбидных пациентов с СД2 и ГБ без АССЗ не проводились.

Цель исследования: оценить клиническую эффективность ипраглифлозина в группе пациентов с СД2 и ГБ с ДД ЛЖ сердца без АССЗ.

Материал и методы

Проведено одноцентровое открытое проспективное сравнительное исследование в группе пациентов с СД2 и ГБ без АССЗ на базе кафедры внутренних болезней и семейной медицины дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России и в БУЗОО «ККД» в период с 2023 по 2026 г. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России (протокол № 10 от 19.09.2023).

Критерии включения: подписанное информированное согласие об участии в исследовании, возраст 18–65 лет; наличие ГБ, СД2, ДД ЛЖ; противодиабетическая и гипотензивная терапия неизменна в течение 12 нед., предшествующих включению в исследование; гликированный гемоглобин (HbA1c) <10,0%; индекс массы тела (ИМТ) <40 кг/м2. Критерии невключения: СД 1 типа, симптоматическая артериальная гипертензия, HbA1c >10%, фракция выброса (ФВ) ЛЖ <50%, прием препаратов группы иНГЛТ-2, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида (арГПП-1); фибрилляция предсердий; АССЗ и неатеросклеротические ССЗ (кардиомиопатии, миокардиты) в анамнезе; гемодинамически значимые пороки сердца, анемии различного генеза, сопутствующие заболевания или патологические состояния, не перечисленные выше, которые могут исказить результаты исследования (печеночная недостаточность, почечная недостаточность, остеопороз, злоупотребление алкоголем, употребление наркотиков, терапия системными глюкокортикостероидами, изменение суточной дозы L-тироксина в течение 2 мес. до включения в исследование, медикаментозная терапия ожирения, онкологические заболевания и пр.).

В ходе исследования применяли критерии исключения: отзыв согласия пациента на участие в исследовании; невозможность наблюдения за пациентом (потеря контакта); развитие заболеваний/состояний, соответствующих критериям невключения; непереносимость ипраглифлозина; существенные нарушения протокола.

В исследовании методом последовательного включения по половозрастным характеристикам были сформированы 2 группы: группа 1 (n=30) получала ипраглифлозин в дозе 50 мг 1 р/сут в монотерапии или в комбинации с другими CCП; группа 2 (n=30) — группа сравнения, получала ранее назначенную терапию без коррекции в ходе наблюдения.

Исходно и через 12 нед. наблюдения всем пациентам проводили антропометрические измерения (рост, масса тела (МТ), окружность талии (ОТ)) и расчет индексов: ИМТ, индекс формы тела (A Body Shape Index, ABSI), индекс округлости тела (Body Roundness Index, BRI) [13]). Выполняли лабораторно-инструментальные исследования, в том числе оценивали биохимические показатели, показатели углеводного (глюкоза крови, HbA1c) и липидного обмена, ремоделирования сердца (предшественник мозгового натрийуретического пептида (N-terminal pro B-type natriuretic peptide, NT-proBNP)), деградации коллагена I типа (C-терминальный телопептид коллагена I типа, СТХ), эхокардиографические (ЭхоКГ), электрокардиографические (ЭКГ, Холтер-ЭКГ), гемодинамические (суточный мониторинг артериального давления (СМАД)) характеристики сердечно-сосудистой системы. Двухмерную ЭхоКГ (ультразвуковой сканер Toshiba Aplio 400, Япония) выполняли с оценкой ФВ ЛЖ по Симпсону, диастолической функции ЛЖ по стандартному протоколу одним оператором [14–16]. ЭКГ, Холтер-ЭКГ (электрокардиограф Schiller АТ-2, Швейцария) проводили по общепринятой методике [17–19]. Для СМАД использовали регистратор Schiller (Швейцария) с последующим анализом результатов на IBM PC-совместимом компьютере (программа «МТ-200» «БиПиЛаб» Н #14060875 Rev.BP2005-01.04.00.2540). Расчет размера выборки осуществлялся с применением калькулятора G*Power [20], расчетный размер группы составил 27 человек. Статистический анализ проводили с использованием программных пакетов анализа Microsoft Excel, Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Значения количественных признаков представлены как медиана и межквартильный интервал в виде Me (Q1; Q3). Категориальные переменные выражались как число (процент). При сравнении выборок по количественным и качественным признакам в двух зависимых группах использовали критерии Уилкоксона (Т) и χ2 Мак-Немара с поправкой Йейтса соответственно, в двух независимых группах использовали критерий Манна — Уитни (U) и χ2 соответственно. Для оценки взаимосвязи различных факторов и клинических исходов рассчитывали относительный риск (ОР), границы 95% доверительного интервала (95% ДИ). Выявление факторов риска (ФР) и построение прогнозной модели осуществляли посредством обработки структурированных табличных клинических данных с применением нейросетевой архитектуры глубокого обучения TabNet, для интерпретации решений модели применяли SHAP-анализ. Во всех процедурах статистического анализа порог статистической значимости р считали равным 0,05 (5%).

Результаты и обсуждение

Группы были сопоставимы по полу и возрасту, значимо не различались по длительности СД2 и ГБ, микрососудистым осложнениям, ИМТ, ОТ, уровням HbA1c и АД (p>0,05).

Исходно абсолютное большинство пациентов группы 1 (n=27) и группы 2 (n=28) (χ2=0,218, р=0,641) предъявляли какие-либо жалобы (табл. 1). Только в группе 1 через 12 нед. была отмечена значимая положительная динамика субъективного статуса. При сравнении групп меньшее количество пациентов группы 1 предъявляли указанные жалобы через 12 нед. наблюдения (n=13 и n=28 соответственно, χ2=17,330, р<0,001).

Таблица 1. Динамика субъективного клинического статуса пациентов групп 1 и 2 через 12 нед. наблюдения, n/%

Через 12 нед. исследования только в группе 1 отмечена положительная динамика антропометрических параметров: достоверное снижение МТ от исходной величины (100 (93; 111) кг и 97 (89; 108) кг соответственно; T=0,00; р<0,001), ИМТ (34,44 (32,0; 37,8) кг/м² и 33,44 (31,17; 36,92) кг/м² соответственно; Т=0,00; р<0,001), ОТ (113 (108; 119) см и 110,5 (106; 116) см соответственно; Т=0,00; р<0,001). Через 12 нед. была отмечена значимая разница между группами по МТ (U=180,50; р=0,0178). Дельта МТ через 12 нед. в группе 1 составила 3,0 (2,0; 4,0) кг. Наблюдаемая динамика МТ соответствует результатам опубликованных исследований — при использовании иНГЛТ2 продемонстрировано умеренное снижение массы тела в диапазоне от 2 до 4 кг в течение периода от 6 до 12 мес. [21]. В нашем наблюдении впервые отмечено улучшение показателей ABSI и BRI через 12 нед. на фоне терапии ипраглифлозином (рис. 1, 2). В группе 2 не было выявлено динамики перечисленных показателей.

Рис. 1. Динамика BRI у пациентов

Рис. 2. Динамика ABSI у пациентов

Следует отметить, что расчетные показатели BRI и ABSI (доля и распределение висцерального жира) рассматриваются в настоящее время как более надежные в отношении оценки метаболического статуса и прогноза сердечно-сосудистых осложнений в различных группах пациентов в сравнении с традиционной интерпретацией ИМТ [13, 22–24].

На фоне терапии ипраглифлозином отмечено значимое снижение уровня глюкозы (Т=20,00; р<0,001), HbA1c (Т=28,00; р<0,001) при отсутствии значимых изменений уровня креатинина, рСКФ, электролитов (p>0,05). После 12 нед. лечения ипраглифлозином отмечалось значимое снижение уровня АЛТ (Т=104,50; р=0,008), мочевой кислоты (Т=106,00; р=0,027), триглицеридов (ТГ) (Т=108,00; р=0,017), триглицеридно-глюкозного индекса (ТГИ) (Т=54,00; р=0,000), что согласуется с клинической оценкой эффектов иНГЛТ2 в целом [25]. Улучшение показателей ТГ, ТГИ и АЛТ обращает на себя внимание в связи с опубликованными результатами байесовского метаанализа, продемонстрировавшего значимое влияние ипраглифлозина на снижение уровня ТГ [26], и с результатами метаанализа о положительном влиянии ипраглифлозина на ферменты печени [27]. В группе 2 значимые изменения по антропометрическим и метаболическим параметрам не отмечались (р>0,05). Через 12 нед. группа 1 значимо отличалась от группы 2 по уровню глюкозы (U=183,00; р<0,001), HbA1c (U=245,50; р<0,05), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) (U=316,50; р<0,05) и NT-proBNP (U=289,50; р<0,05).

Отмечена положительная динамика амбулаторного систолического АД (САД) в группе 1 (со 140 (130; 155) до 128 (120; 130) мм рт. ст. через 12 нед. (Т=34,50; р<0,001). В группе 2 изменений в офисном САД не выявлено (Т=133,0; р=0,627). Через 12 нед. в группе 1 отмечено значимое уменьшение ПАД (Т=92,50; р=0,011), в группе 2 значимых изменений не отмечалось (T=151,00; р=0,361). Таким образом, полученные данные подтверждают наличие у ипраглифлозина гипотензивного эффекта, свойственного классу иНГЛТ-2. В одном из крупнейших систематических обзоров и метаанализов 43 исследований (n=22 528), анализирующем влияние иНГЛТ2 на уровень АД у пациентов с СД2, было показано, что в сравнении с плацебо и другими ССП иНГЛТ-2 снижали САД и диастолическое АД (ДАД) соответственно на 2,46 и 1,46 мм рт. ст. [28]. В метаанализе 7 исследований с участием 2381 пациента с СД2 терапия иНГЛТ2 в течение 4–12 нед. привела к снижению 24-часового амбулаторного САД на 3,61 мм рт. ст. по сравнению с таковым при применении плацебо [29]. В нашем исследовании при оценке краткосрочной вариабельности АД по СМАД в группе 1 отмечено значимое снижение среднего САД в ночное время (Т=75,00; р=0,010) и вариабельности ДАД в дневные часы (Т=57,50; р=0,025). В группе 2 значимых изменений по СМАД не выявлено (р>0,05).

По данным ЭКГ в покое значимой динамики частоты сердечных сокращений (ЧСС) в группах не отмечалось. Медиана исходной ЧСС в группе 1 составила 74,5 (67; 81) в 1 мин, через 12 нед. терапии — 73 (68; 78) в 1 мин (Т=124,00; р=0,072). Таким образом, зарегистрированное в группе 1 снижение АД не сопровождалось приростом ЧСС. В группе 2 ЧСС исходно составила 74 (70; 80) в 1 мин, через 12 нед. — 75 (69; 81) в 1 мин (Т=64,50; р=0,856). Через 12 нед. наблюдения значимой разницы ЧСС по ЭКГ в группах не отмечалось (U=368,50; р=0,288).

При оценке параметров ЭКГ в группе 1 отмечено укорочение интервала QT с 0,390 (0,376; 0,410) до 0,380 (0,350;0,400) с через 12 нед. терапии (Т=89,00; р=0,005), показатели сохранялись в пределах референтных значений (0,320–0,450). Наше наблюдение соотносится с результатами исследований других препаратов класса иНГЛТ2, показавшими отсутствие значимого влияния иНГЛТ2 на электрическую активность сердца у пациентов с нормальным сердечным ритмом [30]. При расчете индекса электрофизиологического баланса сердца (index of cardio-electrophysiological balance, iCEB), рассчитываемого на основе стандартной ЭКГ [31], показано, что у всех пациентов iCEB находился в пределах референтного диапазона (нормальное значение показателя iCEB составляет 4,24; референтный диапазон 3,14–5,35). В настоящее время iCEB, отражающий продолжительность процессов деполяризации и реполяризации, используется для прогнозирования потенциального риска злокачественных желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти [32]. Через 12 нед. в группе 1 отмечено значимое снижение от исходного показателя 4,19 (4,00; 4,57) до 3,98 (3,66; 4,47) (Т=11800; р=0,019). По Холтер-ЭКГ у всех пациентов (n=60) исходно регистрировались эпизоды синусовой тахикардии и суправентрикулярных экстрасистол. Желудочковые экстрасистолы I класса (по Лауну — Вольфу) отмечались у большинства пациентов в группе 1 (28/30) и в группе 2 (24/30) (χ2=2,308; р=0,129). Через 12 нед. приема ипраглифлозина отмечалось значимое снижение количества эпизодов суправентрикулярных (Т=107,00; р=0,049) и желудочковых экстрасистол (Т=73,50; р=0,017). В группе 2 динамика не выявлена (р>0,05). При сравнении групп через 12 нед. по количеству эпизодов нарушения ритма статистически значимых изменений не выявлено (р>0,05).

При анализе временных показателей вариабельности сердечного ритма, отражающих общий тонус вегетативной нервной системы, отмечалось снижение вариабельности R-R (NN) (возрастная норма — 813–851 мс) в группе 1 (р<0,05), в группе 2 изменений не выявлено (р>0,05). Через 12 нед. терапии в группе 1 минимальная ЧСС по Холтер-ЭКГ была значимо ниже, чем в группе 2 (U=212,00; р<0,001).

По данным ЭхоКГ исходно у всех пациентов (n=60) диагностирована ДД ЛЖ I степени. При оценке ЭхоКГ-показателей в группе 1 отмечен статистически значимый прирост максимальной скорости кровотока раннего диастолического наполнения (Е) и отношения Е к максимальной скорости кровотока во время предсердной систолы (А) через 12 нед. терапии, в группе 2 изменений не отмечалось (p>0,05) (табл. 2). При сравнении двух групп исходно отмечена разница в объеме левого предсердия (ЛП) (U=263,00; р=0,006), которая сохранялась через 12 нед. наблюдения.

Таблица 2. Динамика эхокардиографических показателей на фоне наблюдения в течение 12 нед., Me (Q1; Q3)

Через 12 нед. наблюдения критерии ДД ЛЖ не были достигнуты в группе 1 у 14/30 пациентов (χ2 Мак-Немара с поправкой Йейтса=13,018; р<0,001) и сохранялись у всех пациентов группы 2 (χ2 Мак-Немара с поправкой Йейтса=18,26; р=0,000). Также через 12 нед. наблюдения было отмечено значимое снижение уровня NT-proBNP в группе 1 (21,2 (10,0; 112,2) и 10,7 (4,1; 44,7) пг/мл соответственно, исходно и через 12 нед. терапии; Т=46,00; р<0,001). В группе 2 статистически значимой динамики показателя не отмечено (21,85 (12,0; 108,0) и 22,0 (13,0; 110,0) пг/мл соответственно, исходно и через 12 нед. наблюдения; Т=17,50; р=0,054).

Для клинического анализа возможных факторов, которые могут влиять на эффективность терапии ипра-глифлозином, мы разделили группу 1 на 2 подгруппы: подгруппу А — пациенты с устраненной ДД ЛЖ (n=14), подгруппу Б — пациенты с сохраняющимися признаками ДД ЛЖ (n=16). В подгруппе Б было значимо больше пациентов, которые курили. Статус курения в рассматриваемой группе пациентов повышал вероятность сохранения ДД ЛЖ на фоне 12-недельной терапии ипраглифлозином в 2,33 раза (относительный риск (ОР)=2,33 (95% ДИ 1,291; 4,218); р=0,003; специфичность 0,929; чувствительность 0,500) (рис. 3). В подгруппе А на фоне приема ипраглифлозина значимо снизилось ПАД с 60 (58; 69) до 50 (45; 58) мм рт. ст. (Т=4,50; р=0,004). При низких значениях ПАД (Q1<45,25 мм рт. ст. (ОР=0,099 (95% ДИ 0,010; 0,949); р=0,022) ОР сохранения ДД ЛЖ значимо снижался. В подгруппе Б динамики ПАД не было отмечено (48 (39,25; 60,25) и 50 (41,50; 50,75) мм рт. ст. соответственно исходно и через 12 нед. наблюдения; Т=54,50; р=0,756). Соответственно, подгруппы значимо различались по показателю Δ ПАД (U=51,50; р=0,013).

В подгруппе А отмечен более низкий исходный уровень СТХ (0,175 (0,125; 0,264) 0,292 (0,223; 0,426) нг/мл соответственно в подгруппах А и Б), более значимые изменения через 12 нед. терапии (Δ СТХ 0,071 (0,030; 0,135) и 0,021 (0,012; 0,042) нг/мл соответственно в подгруппах А и Б), без значимых различий через 12 нед. наблюдения (0,219 (0,128; 0,260) и 0,305 (0,216; 0,407) нг/мл соответственно в подгруппах А и Б, U=65,50; р=0,056). При анализе установлено, что ОР сохранения ДД ЛЖ повышался в 1,8 раза при верхнем квартиле исходного уровня СТХ (Q4>0,299 нг/мл, ОР=1,833) и в 2 раза при наименьшей динамике CТХ (Q1 ΔСТХ) за 12 нед. (см. рис. 3). В отдельных отечественных и зарубежных исследованиях продемонстрировано значение СТХ как перспективного показателя прогноза СН и эффектов медикаментозной терапии [33, 34]. Полученные нами данные согласуются с представлениями о роли деградации коллагена в патогенезе ремоделирования миокарда и развития ДД ЛЖ, однако для уточнения прогностической значимости определения СТХ и возможности его использования в качестве терапевтической мишени требуются дополнительные исследования с включением большего числа пациентов и оценкой динамики маркера на фоне лечения.

Рис. 3. ОР сохранения ДД ЛЖ на фоне терапии ипраглифлозином пациентов с СД2, ГБ

В исследуемой группе пациентов из 44 исходных клинических признаков классификатором TabNet были выделены 12 наиболее информативных предикторов, характеризующих статус курения, параметры диастолической функции и ремоделирования сердца (объем ЛП, конечно-диастолический объем (КДО), Е/е’, иММЛЖ, NT-proBNP), маркер деградации коллагена I типа (СТХ). Для количественной оценки вклада каждого признака в прогнозирование модели использовали метод постфактумной интерпретации — SHAP-анализ с применением LinearExplainer для логистической регрессии с последующим определением перестановочной важности (рис. 4).

Рис. 4. Важность влияния некоторых признаков, ассоциированных с ГБ и СД2, на прогноз исхода (ДД ЛЖ) в разработан- ной модели, основанной на анализе данных изучаемой когорты

Продемонстрировано, что Δ СТХ остается ведущим предиктором — перестановка его значений снижает AUC в среднем на Δ AUC=0,108 (SD=0,044); на втором месте — иММЛЖ-1 (Δ AUC=0,035), далее СТХ-1 (Δ AUC=0,024), Δ ПАД (Δ AUC=0,024) и ПАД-1 (Δ AUC=0,020); последние два признака (КДО-1 и Е/е’-1) имеют нулевое Δ AUC, что свидетельствует об их минимальном самостоятельном вкладе в дискриминирующую способность после учета остальных признаков. Положительный паттерн интерпретации Δ СТХ, полученный при SHAP-анализе (рис. 5), в прогнозной модели означает, что рост СТХ ассоциирован с вероятностью ответа на терапию в отношении ДД ЛЖ, что, по аналогии с другим, более изученным маркером резорбции коллагена I типа — СITP [35], может отражать процесс уменьшения количества сшивок коллагеновых волокон, снижение плотности межуточной ткани, уменьшение жесткости миокарда, соответствуя улучшению диастолической функции. Доминирующая роль биомаркера резорбции коллагена (Δ СТХ, СТХ-1, СТХ-2) в предиктивной модели может отражать его взаимосвязь с процессами ремоделирования сердца с развитием фиброза при СД2 и ГБ как возможной точки приложения эффектов ипраглифлозина. Показатели Δ ПАД, ПАД-1, ИММЛЖ-1 образуют второй кластер по важности, что подчеркивает роль ГБ и процесса ремоделирования ЛЖ в дифференциации ответа на терапию.

Рис. 5. Направленность и важность признаков, ассоциированных с устранением ДД ЛЖ на фоне терапии ипраглифлозином (логистическая регрессия)

Таким образом, в нашей когорте «портрет» пациента без положительной динамики ДД ЛЖ на фоне терапии ипраглифлозином можно представить следующим образом: это пациент любого пола, курильщик, имеющий исходно высокие уровни СТХ и ПАД, в процессе терапии которого регистрируется незначительная динамика СТХ.

Полученные результаты демонстрируют высокую предсказательную ценность логистической регрессии для задачи классификации ответчиков/неответчиков на терапию. ROC AUC=0,915 при n=30 свидетельствует об эффективности используемого подхода к отбору признаков и оценке модели (рис. 6).

Рис. 6. Матрица ошибок для расчета ключевых метрик эффективности модели (А) и ROC-кривая оценки прогностиче- ской взаимосвязи исходных параметров и ремоделирования ЛЖ (В)

Прогнозная модель эффективности ипраглифлозина в 12-недельном наблюдении в группе пациентов с СД2, ГБ и ДД ЛЖ продемонстрировала точность 0,80, чувствительность 0,857 при специфичности 0,750 в условиях LOO-кросс-валидации на выборке из 30 пациентов.

Заключение

В краткосрочном сравнительном исследовании использование ипраглифлозина для лечения СД2 у коморбидных пациентов с СД2 и ГБ с ДД ЛЖ, без АССЗ сопровождалось улучшением функциональных показателей деятельности сердца, устранением эхокардиографических признаков ДД ЛЖ (46,67% пациентов), снижением уровня NT-proBNP. Также была отмечена значимая положительная динамика субъективного клинического статуса, антропометрических параметров (МТ, ИМТ, ОТ, BRI, ABSI), метаболических и функциональных показателей (глюкоза, HbA1c, ХС-ЛПВП, АЛТ, мочевой кислоты, ТГ, ТГИ). Через 12 нед. терапии была отмечена значимая разница между сравниваемыми группами по антропометрическим, метаболическим показателям и структурно-функциональным характеристикам сердечно-сосудистой системы. На фоне приема ипраглифлозина отмечено снижение офисного САД и ПАД без увеличения ЧСС, улучшение характеристик краткосрочной и долгосрочной вариабельности АД, снижение количества эпизодов суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол, укорочение интервала QT в пределах нормального диапазона, снижение индекса электрофизиологического баланса сердца, зарегистрировано повышение уровня СТХ. Относительный риск сохранения ДД ЛЖ на фоне терапии ипраглифлозином в исследуемой группе был значимо выше при уровне СТХ >0,299 нг/мл, Δ СТХ <0,019, ПАД >45,25 мм рт. ст., положительном статусе курения.

Модель глубокого обучения TabNet позволила выделить 12 значимых показателей, из которых наибольший вклад в прогноз ответа на терапию ипраглифлозином вносили: биомаркер резорбции коллагена (Δ СТХ, СТХ-1, СТХ-2), гемодинамический показатель (Δ ПАД, ПАД-1), показатель ремоделирования ЛЖ (иММЛЖ-1). Построенная прогнозная модель характеризовалась точностью 0,80, чувствительностью 0,857 при специфичности 0,750 в условиях LOO-кросс-валидации на выборке из 30 пациентов. Данная модель может быть использована в клинической практике для повышения эффективности медикаментозной терапии ипраглифлозином в группе пациентов с СД2, ГБ без АССЗ.

С учетом того, что гетерогенность ответа на медикаментозное лечение существенно возрастает при наличии коморбидных состояний, разработка предиктивных моделей эффективности терапии на основе многомерного анализа в группе пациентов с СД2 и ГБ является важной задачей, открывающей возможности стратификации пациентов по вероятности ответа на терапию, такой как переход от эмпирических протоколов лечения к персонализированным терапевтическим стратегиям. Перспективными направлениями дальнейшего исследования прогностического моделирования эффективности терапии ипраглифлозином в группе коморбидных пациентов с СД2 и ГБ являются расширение когорты пациентов, применение методов аугментации данных, включение временны´х рядов биомаркеров, исследование нелинейных взаимодействий признаков, увеличение длительности наблюдения с возможной коррекцией значимых исходов (неблагоприятные сердечно-сосудистые события) в отдаленном периоде наблюдения.

1. Мамедов М.Н., Друк И.В., Арабидзе Г.Г., Ахундова Х.Р. Макрососудистые и микрососудистые осложнения сахарного диабета 2-го типа. Профилактическая медицина. 2024;27(8):94–100. [Mamedov M.N., Druk I.V., Arabidze G.G., Akhundova H.R. Macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes mellitus. Preventive medicine. 2024;27(8):94–100 (in Russ.)].DOI: 10.17116/profmed20242708194
2. Li Y., Liu Y., Liu S. et al. Diabetic vascular diseases: molecular mechanisms and therapeutic strategies. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):152. DOI: 10.1038/s41392-023-01400-z
3. Park J.J. Epidemiology, Pathophysiology, Diagnosis and Treatment of Heart Failure in Diabetes. Diabetes Metab J. 2021;45(2):146–157. DOI: 10.4093/dmj.2020.0282
4. Арабидзе Г.Г., Мамедов М.Н., Константинов В.О. и др. Ведение пациентов с гипертриглицеридемией. Фокус на сахарный диабет. Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. 2024;12(42):1–44. [Arabidze G.G., Mamedov M.N., Konstantinov V.O. et al. Management of patients with hypertriglyceridemia. Focus on diabetes mellitus. International Journal of Heart and Vascular Diseases. 2024;12(42):1–44 (in Russ.)]. DOI: 10.24412/2311-1623-2024-42S1-6-44
5. Birkeland K.I., Bodegard J., Eriksson J.W. et al. Heart failure and chronic kidney disease manifestation and mortality risk associations in type 2 diabetes: A large multinational cohort study. Diabetes Obes Metab. 2020;22(9):1607–1618. DOI: 10.1111/dom.14074
6. Stanton A.M., Vaduganathan M., Chang L.S. et al. Asymptomatic Diabetic Cardiomyopathy: an Underrecognized Entity in Type 2 Diabetes. Curr Diab Rep. 2021;21(10):41. DOI: 10.1007/s11892-021-01407-2
7. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 10. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Care in Diabetes-2024. Diabetes Care. 2024;47(Suppl 1):S179-S218. DOI: 10.2337/dc24-S010
8. Verma S., Garg A., Yan A.T. et al. Effect of Empagliflozin on Left Ventricular Mass and Diastolic Function in Individuals With Diabetes: An Important Clue to the EMPA-REG OUTCOME Trial? Diabetes Care. 2016;39(12):e212–e213. DOI: 10.2337/dc16-1312
9. Rådholm K., Figtree G., Perkovic V. et al. Canagliflozin and Heart Failure in Type 2 Diabetes Mellitus: Results Fr om the CANVAS Program. Circulation. 2018;138(5):458–468. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034222
10. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P. et al. DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019;380(4):347–357. DOI: 10.1056/NEJMoa1812389
11. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, О.Ю. Сухаревой. 12-й выпуск. М.; 2025. [Algorithms for specialized medical care for patients with diabetes mellitus. Edited by I.I. Dedov, M.V. Shestakova, O.Yu. Sukhareva. 12th issue. M.; 2025 (in Russ.)].
12. Tsapas A., Avgerinos I., Karagiannis T. et al. Comparative Effectiveness of Glucose-Lowering Drugs for Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Ann Intern Med. 2020;173(4):278–286. DOI: 10.7326/M20-0864
13. Thomas D.M., Bredlau C., Bosy-Westphal A. et al. Relationships between body roundness with body fat and visceral adipose tissue emerging from a new geometrical model. Obesity (Silver Spring). 2013;21(11):2264–2271. DOI: 10.1002/oby.204089
14. Nagueh S.F., Smiseth O.A., Appleton C.P. et al. Recommendations for the Evaluation of Left Ventricular Diastolic Function by Echocardiography: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2016;29(4):277–314. DOI: 10.1016/j.echo.2016.01.011
15. Otto C.M. The practice of clinical echocardiography. 5th ed. Philadelphia, Pennsylvania: Elsevier; 2016.
16. Жерко О.М. Эхокардиографические критерии диастолической дисфункции левого желудочка и их диагностическая надежность. Вестник ВГМУ. 2020;3:87–95. [Zherko O.M. Echocardiographic criteria for left ventricular diastolic dysfunction and their diagnostic reliability. Vestnik VSMU. 2020;3:87–95 (in Russ.)]. DOI: 10.22263/2312-4156.2020.3.87
17. Орлов В.Н. Руководство по электрокардиографии. 5-е стер. изд. М.: МИА; 2006. [Orlov V.N. Guide to electrocardiography. 5th sr. ed. M.: MIA; 2006 (in Russ.)].
18. Макаров Л.М., Комолятова В.Н., Куприянова О.О. и др. Национальные российские рекомендации по применению методики холтеровского мониторирования в клинической практике. Российский кардиологический журнал. 2014;(2):6–71. [Makarov L.M., Komolyatova V.N., Kupriyanova O.O. et al. National Russian recommendations for the use of Holter monitoring in clinical practice. Russian Journal of Cardiology. 2014;(2):6–71 (in Russ.)]. DOI: 10.15829/1560-4071-2014-2-6-71
19. Галявич А.С., Терещенко С.Н., Ускач Т.М. и др. Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2024. Российский кардиологический журнал. 2024;29(11):6162. [Galyavich A.S., Tereshchenko S.N., Uskach T.M. et al. Chronic heart failure. Clinical guidelines 2024. Russian Journal of Cardiology. 2024;29(11):6162 (in Russ.)]. DOI: 10.15829/1560-4071-2024-6162
20. Faul F., Erdfelder E., Buchner A., Lang A.G. Statistical power analyses using G*Power 3.1: tests for correlation and regression analyses. Behav Res Methods. 2009;41(4):1149–1160. DOI: 10.3758/BRM.41.4.1149
21. Cai X., Song S., Hu J. et al. Body roundness index improves the predictive value of cardiovascular disease risk in hypertensive patients with obstructive sleep apnea: a cohort study. Clin Exp Hypertens. 2023;45(1):2259132. DOI: 10.1080/10641963.2023.2259132
22. Hanke J., Romejko K., Niemczyk S. Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors in Diabetes and Beyond: Mechanisms, Pleiotropic Benefits, and Clinical Use-Reviewing Protective Effects Exceeding Glycemic Control. Molecules. 2025;30(20):4125. DOI: 10.3390/molecules30204125
23. Rico-Martín S., Calderón-García J.F., Sánchez-Rey P. et al. Effectiveness of body roundness index in predicting metabolic syndrome: a systematic review and meta-analysis. Obes Rev. 2020;21(7):e13023. DOI: 10.1111/obr.13023
24. Wu L., Pu H., Zhang M. et al. Non-linear relationship between the body roundness index and incident type 2 diabetes in Japan: a secondary retrospective analysis. J Transl Med. 2022;20(1):110. DOI: 10.1186/s12967-022-03321-x
25. Блинова Н.В., Трушина О.Ю., Кисляк О.А. и др. Консенсус по ведению пациентов с гиперурикемией и высоким сердечно-сосудистым риском: 2025. Системные гипертензии. 2025;22(2):5–17. [Blinova N.V., Trushina O.Yu., Kislyak O.A. et al. Consensus on the management of patients with hyperuricemia and high cardiovascular risk: 2025. Systemic hypertension. 2025;22(2):5–17 (in Russ.)]. DOI: 10.38109/2075-082X-2025-2-5-17
26. Khalil I., Hossain M.I., Akter M., Al-Badri S.G. Comparative efficacy of sodium-glucose transporter 2 inhibitors on lipid profiles in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD): a comprehensive Bayesian network meta-analysis. Ann Med Surg (Lond). 2025;25;87(9):6008–6022. DOI: 10.1097/MS9.0000000000003658
27. Mazidi M., Rezaie P., Gao H.K., Kengne A.P. Effect of Sodium-Glucose Cotransport-2 Inhibitors on Blood Pressure in People With Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis of 43 Randomized Control Trials With 22 528 Patients. J Am Heart Assoc. 2017;6(6):e004007. DOI: 10.1161/JAHA.116.004007
28. Georgianos P.I., Agarwal R. Ambulatory Blood Pressure Reduction With SGLT-2 Inhibitors: Dose-Response Meta-analysis and Comparative Evaluation With Low-Dose Hydrochlorothiazide. Diabetes Care. 2019;42(4):693–700. DOI: 10.2337/dc18-220
29. Wu V.C., Chiu K.P., Wang C.L. et al. Electrocardiographic changes associated with SGLT2 inhibitors and non-SGLT2 inhibitors: A multi-center retrospective study. Front Cardiovasc Med. 2022;9:934193. DOI: 10.3389/fcvm.2022.934193
30. Özdemir E., Ziyrek M., Dönmez E. et al. Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors Significantly Lower the Cardiac Electrophysiological Balance Index in Type 2 Diabetes Patients. Turk Kardiyol Dern Ars. 2025;53(2):113–119. DOI: 10.5543/tkda.2024.07280
31. Lin Y., Zhou F., Wang X. et al. Effect of the index of cardiac electrophysiological balance on major adverse cardiovascular events in patients with diabetes complicated with coronary heart disease. PeerJ. 2023;11:e15969. DOI: 10.7717/peerj.15969
32. Hassanzad M., Hajian-Tilaki K. Methods of determining optimal cut-point of diagnostic biomarkers with application of clinical data in ROC analysis: an update review. BMC Med Res Methodol. 2024;24(1):84. DOI: 10.1186/s12874-024-02198-2
33. Воронина Л.П., Полунина Е.А., Севостьянова И.В. и др. Влияние С-концевого телопептида коллагена I типа на линейные и объемные характеристики левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью. Кубанский научный медицинский вестник. 2016;(5):14–19. [Voronina L.P., Polunina E.A., Sevostyanova I.V. et al. Effect of C-terminal telopeptide of type I collagen on linear and volumetric characteristics of the left ventricle in patients with chronic heart failure. Kuban Scientific Medical Bulletin. 2016;(5):14–19 (in Russ.)].
34. Cleland J.G., Ferreira J.P., Mariottoni B. et al. The effect of spironolactone on cardiovascular function and markers of fibrosis in people at increased risk of developing heart failure: the heart ‘OMics’ in AGEing (HOMAGE) randomized clinical trial. Eur Heart J. 2021;42(6):684–696. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa758
35. Martin E.M., Chang J., González A., Genovese F. Circulating collagen type I fragments as specific biomarkers of cardiovascular outcome risk: Wh ere are the opportunities? Matrix Biol. 2025;137:19–32. DOI: 10.1016/j.matbio.2025.03.001