Роль адипонектина и ирисина в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени у больных ожирением

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Роль адипонектина и ирисина в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени у больных ожирением

string(5) "82906"

Эндокринология Гастроэнтерология

150

26 марта 2025

ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия

ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева», Саранск, Россия

ООО «Научный центр ЭФиС», Москва

РХТУ им. Д.И. Менделеева, Москва, Российская Федерация

ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет), Москва, Россия

Введение: неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) стала глобальной проблемой здравоохранения, поражающей до 25% взрослого населения во всем мире, однако некоторые молекулярные механизмы заболевания остаются недостаточно изученными, в частности роль адипокинов — гормонов, секретируемых жировой тканью, в качестве таргетных молекул в патогенезе НАЖБП.

Цель исследования: проанализировать особенности содержания цитокинов адипонектина и ирисина у российской популяции пациентов с НАЖБП и ожирением, выявить их роль в патогенезе прогрессирования дисфункции жировой ткани.

Материал и методы: в исследование были включены 94 участника: 60 пациентов с ожирением и НАЖБП, 19 пациентов с ожирением без НАЖБП, 15 здоровых добровольцев с нормальной массой тела без НАЖБП (контрольная группа). Рост и массу тела участников исследования измеряли с использованием стандартизированных процедур, рассчитывали индекс массы тела (ИМТ). Уровни адипонектина и ирисина в сыворотке крови измеряли с использованием иммуноферментного анализа.

Результаты исследования: у пациентов с НАЖБП и ожирением наблюдалось статистически значимое (p<0,05) снижение уровней адипонектина и ирисина по сравнению с показателями у пациентов с ожирением без НАЖБП. Были определены достоверно слабая корреляция между ИМТ и ирисином и средней силы корреляция между ИМТ и адипонектином.

Заключение: у пациентов с НАЖБП и ожирением наблюдается более выраженное снижение уровней адипонектина и ирисина по сравнению с участниками, страдающими только ожирением без сопутствующей НАЖБП. Данное наблюдение подчеркивает важную роль этих адипокинов в патогенезе НАЖБП и может указывать на их вклад в прогрессирование заболевания от простого стеатоза к более тяжелым формам, таким как неалкогольный стеатогепатит и фиброз.

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, индекс массы тела, ожирение, адипонектин, ирисин, метаболический синдром, неалкогольный стеатогепатит, неалкогольный стеатоз печени, фиброз печени.

F.Kh. Dzgoeva¹, O.A. Radaeva², A.A. Arkhipkin³, V.V. Demidova¹, A.G. Polivanova⁴, E.K. Mamieva⁵

¹National Medical Research Center for Endocrinology, Moscow

²Ogarev Mordovia State University, Saransk

³EFiS Scientific Center LLC, Moscow

⁴Mendeleev Russian Chemical Technology University, Moscow

⁵Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

Background: non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) has become a global health problem affecting up to 25% of the adult population worldwide. However, some molecular mechanisms of the disease (in particular, the role of adipokines, hormones secreted by adipose tissue, as target molecules in NAFLD pathogenesis) remain underinvestigated.

Aim: to evaluate specific levels of cytokines (i.e., adiponectin and irisin) in patients with NAFLD and obesity in Russia, as well as to identify their role in pathogenesis of progressive adipose tissue dysfunction.

Patients and Methods: 94 subjects were enrolled in the study: 60 subjects with obesity and NAFLD, 19 non-NAFLD subjects with obesity, and 15 non-NAFLD healthy volunteers with normal body weight (i.e, a control group). The subjects’ height and body weight were measured by standardized procedures, and the body mass index (BMI) was calculated. Serum levels of adiponectin and irisin were tested by enzyme immunoassay.

Results: adiponectin and irisin levels were significantly (p <0.05) lower in subjects with NAFLD and obesity than in obese non-NAFLD subjects. A significantly weak correlation between BMI and irisin level, as well as a moderate correlation between BMI and adiponectin level were reported.

Conclusion: subjects with NAFLD and obesity demonstrated a more pronounced decrease in adiponectin and irisin levels than non-NAFLD persons with obesity. This observation highlights an important role of these adipokines in NAFLD pathogenesis, and this may indicate their contribution to the disease progression from simple steatosis to more severe conditions such as NASH and fibrosis.

Keywords: non-alcoholic fatty liver disease, body mass index, obesity, adiponectin, irisin, metabolic syndrome, non-alcoholic steatohepatitis, non-alcoholic liver steatosis, liver fibrosis.

For citation: Dzgoeva F.Kh., Radaeva O.A., Arkhipkin A.A., Demidova V.V., Polivanova A.G., Mamieva E.K. The role of adiponectin and irisin in pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease in obese patients. RMJ. 2025;2:2–7. DOI: 10.32364/2225-2282-2025-2-1

Для цитирования: Дзгоева Ф.Х., Радаева О.А., Архипкин А.А., Демидова В.В., Поливанова А.Г., Мамиева Э.К. Роль адипонектина и ирисина в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени у больных ожирением. РМЖ. 2025;2:2-7. DOI: 10.32364/2225-2282-2025-2-1.

Введение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) стала глобальной проблемой здравоохранения, поражающей до 25% взрослого населения во всем мире [1]. НАЖБП представляет собой спектр заболеваний печени, характеризующихся накоплением жира в гепатоцитах у лиц, не злоупотребляющих алкоголем, и может прогрессировать от неалкогольного стеатоза печени до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), фиброза, цирроза и в конечном итоге гепатоцеллюлярной карциномы [2]. В связи с ростом распространенности ожирения, сахарного диабета типа 2 и метаболического синдрома НАЖБП рассматривается как печеночное проявление этих метаболических нарушений и является ведущей причиной хронических заболеваний печени в развитых странах [3].

Несмотря на значительный прогресс в понимании патогенеза НАЖБП, ключевые молекулярные механизмы, определяющие прогрессирование от простого стеатоза к НАСГ и фиброзу, остаются недостаточно изученными. Это создает существенные трудности в разработке эффективных терапевтических стратегий, направленных на предотвращение прогрессирования заболевания. В последние годы значительное внимание уделяется изучению роли адипокинов — гормонов, секретируемых жировой тканью, в качестве таргетных молекул в патогенезе НАЖБП.

В частности, адипонектин — цитокин с инсулиносенсибилизирующими и противовоспалительными свойствами и ирисин — миокин, высвобождающийся в ответ на физическую нагрузку и оказывающий влияние на метаболизм жировой ткани, привлекли особое внимание в качестве потенциальных регуляторов метаболизма печени [4, 5]. Низкие уровни адипонектина и дисрегуляция ирисина связаны с резистентностью к инсулину, воспалением и окислительным стрессом, которые являются ключевыми факторами развития и прогрессирования НАЖБП. В статье мы рассмотрим роль адипонектина и ирисина в патогенезе НАЖБП, сосредоточив внимание на их влиянии на метаболизм липидов, воспаление и фиброгенез в печени. Кроме того, обсудим потенциал названных адипокинов в качестве терапевтических мишеней для лечения НАЖБП.

Цель исследования — проанализировать особенности содержания цитокинов адипонектина и ирисина у российской популяции пациентов с НАЖБП и ожирением, выявить их роль в патогенезе прогрессирования дисфункции жировой ткани.

Материал и методы

В исследование были включены 94 участника: 60 пациентов с ожирением и НАЖБП, 19 пациентов с ожирением без НАЖБП, 15 здоровых добровольцев с нормальной массой тела без НАЖБП (контрольная группа). Все участники подписывали письменное согласие на участие в данном исследовании.

Рост и массу тела измеряли с использованием стандартизированных процедур, индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался как показатель массы тела в килограммах, деленный на квадрат значения роста в метрах.

Критерии включения: подтверждение НАЖБП с помощью методов визуализации (ультразвуковое исследование, магнитно-резонансная томография), отсутствие других причин поражения печени (например, вирусные гепатиты, алкогольная болезнь печени, аутоиммунные заболевания); возраст 18–65 лет; наличие избыточной массы тела или ожирение (ИМТ≥25 кг/м2); отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний (сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, почечной недостаточности или других состояний, которые могут повлиять на результаты исследования).

Критерии исключения: употребление значительного количества алкоголя; наличие вирусных гепатитов (HBV, HCV); аутоиммунные заболевания печени: гемохроматоз, болезнь Вильсона, врожденные нарушения метаболизма аминокислот (фенилкетонурия) и другие специфические заболевания; прием лекарственных препаратов, которые могут влиять на метаболизм печени или аминокислотный состав (например, статины, гормональные препараты, гепатотоксичные вещества); беременность и лактация; острые инфекционные или воспалительные заболевания на момент отбора участников.

Для исследования лабораторных параметров образцы крови отбирали в вакуумные пробирки VACUETTE с активатором свертывания и гелем. В течение 1 ч после забора кровь центрифугировалась при 1800 g в течение 10–15 мин. Всю полученную сыворотку крови переносили во вторичные полипропиленовые пробирки и замораживалась при температуре -80 °C. Исследование уровней адипонектина и ирисина в сыворотке крови проводили на базе кафедры иммунологии, микробиологии и вирусологии с курсом клинической иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО «МГУ им. Н.П. Огарева» (микробиологическая и иммунологическая лаборатория — лицензия № 13.01.04.0001. Л.000005.06.11, бессрочная). Анализ проводил на иммуноферментном анализаторе Personal Lab TM (Adaltis, Италия) сертифицированный специалист. Уровень адипонектина измеряли с использованием тест-системы Human Adiponectin ELISA (BioVendor, Чехия); диапазон измерений 0,026–100 мкг/мл. Уровень ирисина измеряли с использованием тест-системы Irisin ELISA (BioVendor, Чехия); диапазон измерений 1–500 нг/мл.

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 4.7.2 (разработчик — ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению. Количественные показатели, выборочное распределение которых соответствовало нормальному, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD). В качестве меры репрезентативности для средних значений указывались границы 95% доверительного интервала (ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и квартилей [Q1; Q3].

Сравнение двух групп по количественному показателю адипонектина и ирисина, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна — Уитни.

Направление и теснота корреляционной связи между двумя количественными показателями адипонектина и ирисина оценивались с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (при распределении показателей, отличных от нормы).

Прогностическая модель, характеризующая зависимость количественной переменной от факторов, разрабатывалась с помощью метода линейной регрессии.

Построение прогностической модели вероятности определенного исхода выполнялось при помощи метода логистической регрессии. Мерой определенности, указывающей на ту часть дисперсии, которая может быть объяснена с помощью логистической регрессии, служил коэффициент R2 Найджелкерка.

Для оценки дискриминационной способности количественных признаков при прогнозировании определенного исхода применялся метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты и обсуждение

В ходе исследования была проанализирована клинико-лабораторная характеристика пациентов с НАЖБП, демонстрирующая достаточную степень однородности показателей в основной группе с НАЖБП и ожирением / избыточной массой тела.

Важно отметить, что при сопоставлении характеристик пациентов с ожирением и НАЖБП с данными больных с ожирением, но без поражения печени, по содержанию в сыворотке крови адипонектина и ирисина определены достоверные отличия. У пациентов с ожирением и НАЖБП отмечали существенно более выраженное снижение уровней адипонектина и ирисина (табл. 1).

Таблица 1. Особенности уровней адипонектина и миокина ирисина в сыворотке крови пациентов с ожирением в зависи- мости от развития НАЖБП, Me [Q1; Q3]

При этом необходимо отметить, что отличий содержания цитокинов в крови внутри групп с учетом пола выявлено не было (р>0,05).

При анализе связей изменения уровней цитокинов в крови с другими клинико-лабораторными данными определены достоверно слабая корреляция между ИМТ и ирисином (табл. 2, рис. 1) и средней силы корреляция между ИМТ и адипонектином (табл. 2, рис. 2).

Таблица 2. Результаты корреляционного анализа взаимосвязи ИМТ, адипонектина и ирисина у пациентов

Рис. 1. График регрессионной функции, характеризующий зависимость количества ирисина от ИМТ

Рис. 2. График регрессионной функции, характеризую- щий зависимость адипонектина от ирисина у пациентов с ожирением и НАЖБП

При оценке связи миокина ирисина и ИМТ у пациентов с ожирением была установлена слабой тесноты обратная связь, что демонстрируется на основе анализа зависимости ирисина от ИМТ при описании уравнением линейной регрессии:

Y_ирисин = -2,067 × X_ИМТ + 148,461.

Необходимо отметить, что при увеличении ИМТ на 1,0 кг/м2 количество ирисина уменьшится на 2,067 нг/мл, полученная модель объясняет 16% наблюдаемой дисперсии ирисина. При анализе связей между адипокином адипонектином и миокином ирисином выявили повышение прямой корреляции и при описании уравнением парной линейной регрессии:

Y_{адипонектин} = 0,07 × X_ирисин + 3,258.

Продемонстрировано, что при увеличении количества ирисина на 1 нг/мл cледует ожидать увеличение количества адипонектина на 0,07 мкг/мл. Полученная модель объясняет 48,2% наблюдаемой дисперсии адипонектина.

При оценке связи адипонектина и ИМТ был также установлен рост тесноты обратной связи.

Наблюдаемая зависимость адипонектина от ИМТ описывается уравнением парной линейной регрессии:

Y_{адипонектин} = -0,255 × X_ИМТ + 16,925.

При увеличении ИМТ на 1 кг/м² содержание адипонектина уменьшается на 0,255 мкг/мл, и полученная модель объясняет 23,9% наблюдаемой дисперсии адипонектина.

Необходимо отметить, что при разделении пациентов с ожирением в зависимости от НАЖБП зарегистрирован рост силы связи у лиц с вовлечением в патологический процесс печени (табл. 3, 4). Представленные ниже графики и уравнения регрессионного анализа позволяют полученные данные применить в ходе других исследований, посвященных сравнительному анализу иммунопатогенетического вклада изменения содержания в сыворотке крови адипонектина и ирисина.

Таблица 3. Результаты корреляционного анализа взаимосвязи адипонектина и ирисина у пациентов с ожирением без НАЖБП

Таблица 4. Анализ уровней адипонектина и ирисина у пациентов с НАЖБП и ожирением

При оценке взаимодействия ирисина и адипонектина была установлена слабой тесноты обратная связь. Оценка зависимости количества ирисина от количества адипонектина описывается уравнением парной линейной регрессии:

Y_ирисин = -1,512 × X_{адипонектин} + 108,968.

При увеличении количества адипонектина на 1 мкг/мл количество ирисина уменьшается на 1,512 нг/мл. Полученная модель объясняет 6,1% наблюдаемой дисперсии ирисина.

Оценка зависимости адипонектина от количественных факторов была выполнена с помощью метода линейной регрессии.

Изучены статистические связи между содержанием в сыворотке крови адипонектина и ирисина в основной группе участников исследования (табл. 4, табл. 5).

Таблица 5. Характеристики связи предикторов модели с возможностями своевременного выявления диагноза

Рис. 3. График регрессионной функции, характеризующий зависимость ирисина от адипонектина у пациентов с ожирением без НАЖБП

Рис. 4. График регрессионной функции, характеризующий зависимость адипонектина от ИМТ

Наблюдаемая зависимость адипонектина от ирисина описывается уравнением линейной регрессии:

Y_{адипонектин} = 13,354 - 0,041X_ирисин.

При увеличении содержания ирисина на 1 нг/мл уровень адипонектина уменьшается на 0,041 мкг/мл.

Полученная регрессионная модель характеризуется коэффициентом корреляции r_xy=0,248, что соответствует слабой тесноте связи по шкале Чеддока. Модель не была статистически значимой (p=0,306). Полученная модель объясняет 6,1% наблюдаемой дисперсии адипонектина.

Была разработана прогностическая модель для определения вероятности диагноза пациента в зависимости от ИМТ методом бинарной логистической регрессии. Число наблюдений — 94. Зависимость от ИМТ описывается уравнениями:

P = 1 / (1 + e^-z) × 100%

Z = -10,026 + 0,463X_ИМТ ,

где P — оценка вероятности НАЖБП, Z — значение логистической функции, X_ИМТ — ИМТ.

Полученная регрессионная модель при включении потенциальных предикторов развития НАЖБП (ирисин, адипонектин) по сравнению с моделью без предикторов является статистически значимой (p<0,001) в отношении предикции вовлечения в патологический процесс печени. Псевдо-R² Найджелкерка составил 46,0%. При увеличении ИМТ на единицу вероятность развития НАЖБП увеличивается в 1,59 раза, и это определяется, учитывая представленные выше уравнения, снижением содержания ирисина и адипонектина.

Результаты нашего исследования показывают, что у пациентов с НАЖБП и ожирением наблюдается более выраженное снижение уровней адипонектина и ирисина по сравнению с участниками, страдающими только ожирением без сопутствующей НАЖБП.

Данное наблюдение подчеркивает важную роль этих адипокинов в патогенезе НАЖБП и может указывать на их вклад в прогрессирование заболевания от простого стеатоза к более тяжелым формам, таким как НАСГ и фиброз.

Снижение уровня адипонектина у пациентов с НАЖБП согласуется с данными предыдущих исследований [6, 7]. Адипонектин, известный своими инсулиносенсибилизирующими, противовоспалительными и антифибротическими свойствами, играет ключевую роль в поддержании метаболического гомеостаза в печени. Низкие уровни адипонектина могут усугублять резистентность к инсулину, что приводит к увеличению притока свободных жирных кислот в печень, способствуя липогенезу de novo и накоплению триглицеридов. Кроме того, дефицит адипонектина может усиливать воспалительные процессы в печени, активируя провоспалительные цитокины и усиливая окислительный стресс, что в конечном итоге приводит к повреждению гепатоцитов и развитию НАСГ [8]. Более выраженное снижение уровня адипонектина у пациентов с НАЖБП и ожирением по сравнению с участниками, у которых имелось только ожирение / избыточная масса тела, может объясняться более высокой степенью инсулинорезистентности и более выраженным воспалением в жировой ткани и печени у основной группы с НАЖБП. Возможно, этот факт указывает на существование критического порога дефицита адипонектина, необходимого для инициации и поддержания патологических изменений в печени при НАЖБП.

Аналогичным образом наше исследование выявило более значительное снижение уровня ирисина у пациентов с НАЖБП и ожирением. Ирисин, секретируемый мышцами в ответ на физическую нагрузку, рассматривается как потенциальный регулятор энергетического обмена и метаболизма глюкозы. Он способствует «побурению» белой жировой ткани, повышает расход энергии и улучшает чувствительность к инсулину [9]. Снижение уровня ирисина при НАЖБП может усугублять метаболические нарушения, характерные для этого заболевания. Предыдущие исследования показали, что ирисин оказывает гепатопротективное действие, снижая накопление жира в печени, уменьшая воспаление и предотвращая фиброз [10]. Следовательно, более выраженное снижение уровня ирисина у пациентов с НАЖБП и ожирением может способствовать прогрессированию заболевания за счет ослабления его защитных эффектов в печени. Возможные механизмы, объясняющие снижение уровня ирисина при НАЖБП, включают нарушение экспрессии гена FNDC5 (предшественника ирисина) в скелетных мышцах из-за хронического воспаления и инсулинорезистентности, а также повышенный клиренс ирисина из кровотока [11].

Важно отметить, что наше исследование имеет определенные ограничения. Во-первых, это поперечное исследование, которое не позволяет установить причинно-следственные связи между уровнями адипонектина и ирисина и развитием НАЖБП. Для определения того, является ли снижение уровней этих адипокинов причиной или следствием НАЖБП, необходимы продольные исследования. Во-вторых, размер выборки мог повлиять на статистическую мощность исследования. В-третьих, мы не учитывали влияние диеты и физической активности, которые могут существенно влиять на уровни адипонектина и ирисина.

Несмотря на указанные ограничения, наши результаты подчеркивают потенциальную роль адипонектина и ирисина в качестве биомаркеров НАЖБП; предполагаем, что терапевтические стратегии, направленные на повышение уровней этих адипокинов, могут быть полезными для лечения изучаемого заболевания.

В качестве перспективного подхода к повышению уровней адипокинов у пациентов с НАЖБП можно рассматривать терапию урсодезоксихолевой кислотой (УДХК). Экспериментальные исследования показывают повышение экспрессии адипонектина после терапии УДХК у животных с моделированной НАЖБП, индуцированной высокожировой диетой [12, 13]. Помимо этого, в исследовании 2020 г. показано значимое повышение концентрации адипонектина в крови беременных пациенток с внутрипеченочным холестазом беременных после 4 и 8 нед. терапии УДХК [14].

Урсодезоксихолевая кислота способна повлиять не только на гепатологическую составляющую НАЖБП, т. е. снизить степень стеатоза и профилактировать развитие фиброза, но и оказать положительное влияние на кардиометаболические факторы риска данного заболевания [15, 16]. Метаанализ 7 исследований и 8 групп лечения продемонстрировал статистически значимое снижение уровня глюкозы натощак после терапии УДХК, метаанализ 2 групп лечения показал значимое снижение концентрации гликированного гемоглобина, а метаанализ 4 групп лечения также выявил статистически значимое снижение уровня инсулина в плазме после терапии УДХК [17]. В дополнение к этому показано, что терапия УДХК также способствует «побурению» белой жировой ткани за счет активации аутофагии и, вследствие этого, увеличению расхода энергии печенью [18]. Эти данные в совокупности позволяют предположить также положительное влияние УДХК на уровень ирисина при НАЖБП, однако подтверждение данной гипотезы требует дальнейших исследований.

Заключение

У пациентов с НАЖБП и ожирением наблюдается более выраженное снижение уровней адипонектина и ирисина по сравнению с участниками, страдающими только ожирением без сопутствующей НАЖБП. Данное наблюдение подчеркивает важную роль этих адипокинов в патогенезе НАЖБП и может указывать на их вклад в прогрессирование заболевания от простого стеатоза к более тяжелым формам, таким как НАСГ и фиброз. Полученные данные продемонстрировали значимость анализа содержания адипонектина и ирисина у пациентов с ожирением без вовлечения в патологический процесс печени, в том числе как одного из критериев ранней диагностики формирования НАЖБП, что может дополнить традиционные классические критерии. Будущие исследования должны быть направлены на изучение механизмов, лежащих в основе дисрегуляции адипонектина и ирисина при НАЖБП, и на оценку эффективности фармакологических и немедикаментозных методов повышения их уровней в качестве нового подхода к терапии НАЖБП. Перспективным подходом к повышению уровней адипонектина и ирисина при НАЖБП может стать терапия УДХК ввиду ее способности повышать уровень адипонектина при НАЖБП и положительного влияния на инсулинорезистентность. Дальнейшие исследования позволят разработать более эффективные стратегии профилактики и лечения НАЖБП, снижая бремя изучаемого заболевания на систему здравоохранения.

1. Younossi Z.M., Koenig A.B., Abdelatif D. et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016;64(1):73–84. DOI: 10.1002/hep.28431
2. Friedman S.L., Neuschwander-Tetri B.A., Rinella M., Sanyal A.J. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat Med. 2018;24(7):908–922. DOI: 10.1038/s41591-018-0104-9
3. Ballestri S., Zona S., Targher G. et al. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with an almost twofold increased risk of incident type 2 diabetes and metabolic syndrome. Evidence from a systematic review and meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2016;31(5):936–944. DOI: 10.1111/jgh.13264
4. Achari A.E., Jain S.K. Adiponectin, a Therapeutic Target for Obesity, Diabetes, and Endothelial Dysfunction. Int J Mol Sci. 2017;18(6):1321. DOI: 10.3390/ijms18061321
5. Perakakis N., Triantafyllou G.A., Fernández-Real J.M. et al. Physiology and role of irisin in glucose homeostasis. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(6):324–337. DOI: 10.1038/nrendo.2016.221
6. Kotronen A., Westerbacka J., Bergholm R. et al. Liver fat in the metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:3490–3497. DOI: 10.1210/jc.2007-048
7. Marchesini G., Bugianesi E., Forlani G. et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology. 2003;37(4):917–923. DOI: 10.1053/jhep.2003.50161
8. Xu A., Wang Y., Keshaw H. et al. The fat-derived hormone adiponectin alleviates alcoholic and nonalcoholic fatty liver diseases in mice. J Clin Invest. 2003;112(1):91–100. DOI: 10.1172/JCI17797
9. Boström P., Wu J., Jedrychowski M.P. et al. A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature. 2012;481(7382):463–468. DOI: 10.1038/nature10777
10. Pugliese A., Boulware D., Yu L. et al. HLA-DRB1×15:01-DQA1×01:02-DQB1×06:02 Haplotype Protects Autoantibody-Positive Relatives From Type 1 Diabetes Throughout the Stages of Disease Progression. Diabetes. 2016;65(4):1109–1119. DOI: 10.2337/db15-1105
11. Huh J.Y., Panagiotou G., Mougios V. et al. FNDC5 and irisin in humans: I. Predictors of circulating concentrations in serum and plasma and II. mRNA expression and circulating concentrations in response to weight loss and exercise. Metabolism. 2012;61(12):1725–1738. DOI: 10.1016/j.metabol.2012.09.002
12. Marchianò S., Biagioli M., Morretta E. et al. Combinatorial therapy with BAR502 and UDCA resets FXR and GPBAR1 signaling and reverses liver histopathology in a model of NASH. Sci Rep. 2023;13(1):1602. DOI: 10.1038/s41598-023-28647-4
13. Marchianò S., Biagioli M., Roselli R. et al. Beneficial effects of UDCA and norUDCA in a rodent model of steatosis are linked to modulation of GPBAR1/FXR signaling. Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids. 2022;1867(11):159218. DOI: 10.1016/j.bbalip.2022.159218
14. Kierach R., Dąbrowski K., Grabarek B.O. et al. Is ursodeoxycholic acid therapy due to pregnant intrahepatic cholestasis change the adiponectin and fibroblast growth factor-21 levels? Pilot study. Dermatol Ther. 2020;33(3):e13296. DOI: 10.1111/dth.13296
15. Маевская М.В., Надинская М.Ю., Луньков В.Д. и др. Влияние урсодезоксихолевой кислоты на воспаление, стеатоз и фиброз печени и факторы атерогенеза у больных неалкогольной жировой болезнью печени: результаты исследования УСПЕХ. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019;29(6):22–29. [Mayevskaya M.V., Nadinskaia M.Yu., Lunkov V.D. et al. An Effect of Ursodeoxycholic Acid on Inflammation, Steatosis and Liver Fibrosis and Atherogenesis Factors in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Results of the USPEH Study. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2019;29(6):22–29 (in Russ.)]. DOI: 10.22416/1382-4376-2019-29-6-22-29
16. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Дроздова Л.Ю. и др. Исследование РАКУРС: повышение эффективности и безопасности терапии статинами у больных с заболеваниями печени, желчного пузыря и/или желчевыводящих путей с помощью урсодезоксихолевой кислоты. Терапевтический архив. 2014;12:48–52. [Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., Drozdova L.Yu. et al. The RAKURS study: increasing the efficacy and safety of statin therapy in patients with liver, gallbladder and/or biliary tract diseases using ursodeoxycholic acid. Therapeutic archive. 2014;12:48–52 (in Russ.)]. DOI: 10.17116/terarkh2014861248-52
17. Sánchez-García A., Sahebkar A., Simental-Mendía M., Simental-Mendía L.E. Effect of ursodeoxycholic acid on glycemic markers: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Pharmacol Res. 2018;135:144–149. DOI: 10.1016/j.phrs.2018.08.008
18. Chen Y.S., Liu H.M., Lee T.Y. Ursodeoxycholic Acid Regulates Hepatic Energy Homeostasis and White Adipose Tissue Macrophages Polarization in Leptin-Deficiency Obese Mice. Cells. 2019;8(3):253. DOI: 10.3390/cells8030253