string(5) "18657"

Главные цели лечения – это устранение клинических симптомов заболевания, нормализация секреции СТГ и ИРФ–1, ликвидация источника избыточной продукции СТГ.
В настоящее время, по–прежнему, основными методами лечения остаются хирургический (в большинстве случаев транссфеноидальная и очень редко – транскраниальная аденомэктомия), медикаментозный и лучевой.
По–прежнему, аденомэктомия является первичным методом лечения акромегалии, особенно в случаях, когда имеются признаки хиазмального синдрома, указывающего на сдавление опухолью гипофиза зрительных нервов [28,31].
Главным преимуществом оперативного вмешательства является быстрота наступления эффекта. В случае успешной (радикальной) операции уже в раннем послеоперационном периоде отмечается нормализация ответа СТГ на введение глюкозы (снижение менее 1 нг /мл), а через несколько недель – нормализация уровня ИРФ–1.
Одним из главных факторов, определяющих исход оперативного вмешательства, является размер и характер распространения аденомы. Так, наличие у пациента опухоли эндоселлярной локализации позволяет достичь ремиссии в 78–88% случаев, при этом в случае экстраселлярных аденом, составляющих около 70%, количество успешных операций сокращается вдвое, при гигантских опухолях вероятность ремиссии практически сводится к нулю. Отсутствие эффекта от оперативного вмешательства может быть также обусловлено инвазией в твердую мозговую оболочку СТГ–продуцирующих аденоматозных клеток, частота которой достигает 43%, с возникновением истинного рецидива [28].
Значительно влияет на исход оперативного вмешательства степень технического нейрохирургического оснащения, в частности, использование эндоскопического контроля, нейронавигации; интраоперционный гормональный анализ и МРТ – контроль, а также опыт, квалификация нейрохирурга [14].
Ранее широко используемые такие виды лучевой терапии, как дистанционная g–терапия и протонотерапия, в настоящее время, ввиду их существенных недостатков, с одной стороны, и совершенствования хирургической техники и видов медикаментозной терапии, с другой, занимают третье место по значимости в лечении акромегалии. Главные их недостатки – отдаленность во времени производимого ими эффекта и осложнения. Так, в случае g–терапии ингибирующий эффект в отношении секреции СТГ и ИРФ–1 возникает не ранее, чем через 2 года от момента проведения облучения, нормализация уровня данных показателей происходит через 10 лет у 50% больных и лишь через 20 лет у 80–100% пациентов. В случае протонотерапии снижение СТГ отмечено лишь у 44% больных через 6 месяцев после облучения, нормализация его секреции – у 39% в сроки от 3 до 6 лет [1,2,26].
Главное осложнение лучевой терапии – высокая степень развития гипопитуитаризма. Последний развивается более чем у 60% больных в сроки от 5 до 10 лет от момента проведения облучения. Редко развиваются такие серьезные осложнения, как опухоли ЦНС (преимущественно у больных с цереброваскулярной и органической патологией головного мозга), височная эпилепсия, поражение зрительных нервов. Возможно развитие синдрома «пустого» турецкого седла, а также постлучевой энцефалопатии.
Применяемый в последние годы новый метод лучевой терапии – стереотакcическая радиохирургия или гамма–нож является более щядящим благодаря значительно меньшему сроку лучевого воздействия, очень малым размерам облучаемого поля [30].
В связи с вышесказанным показания к проведению данных видов лечения весьма ограничены. g–терапия, как первичный метод лечения, применяется только при невозможности проведения аденомэктомии ввиду отсутствия специализированной нейрохирургической службы либо в случае категорического отказа больного. Как дополнительный метод – при неполном удалении аденомы, особенно в сочетании с неблагоприятной гистологической картиной. Протонотерапия применяется как первичный метод лечения при аденоме гипофиза до 1,5 см в диаметре с относительно невысокой активностью (уровень СТГ не более 20 нг/мл) у лиц до 55 лет при отказе от оперативного лечения. Ввиду отсроченности эффекта от лучевой терапии после облучения все больные нуждаются в назначении на длительный срок медикаментозной терапии.
Агонисты дофамина применяются в лечении больных акромегалией с 1972 года. К сожалению, как показал 30–летний клинический опыт, самый древний агонист дофамина, бромокриптин, способен вызывать нормализацию уровня СТГ менее чем у 20% пациентов и менее чем у 10% больных – нормализацию уровня ИРФ–1. Увеличение дозы препарата выше 20 нг/мл не вызывает усиления его действия. Кроме того, лишь у единичных больных бромокриптин вызывает незначительное уменьшение размера опухоли гипофиза [15].
Созданный в последние годы новый дофаминовый агонист каберголин в максимальной терапевтической дозе (0,5 мг ежедневно) вызывает снижение уровня ИРФ–1 у 47–67% больных, а его нормализацию – в 28–50% случаев. Максимальный эффект отмечен лишь в случае смешанных аденом гипофиза (СТГ– и пролактинсекретирующих) с невысокой секреторной активностью (при исходном уровне ИРФ–I не более 750 нг/мл) [5].
Показания к назначению терапии агонистами дофамина весьма ограничены: препараты применяются только при наличии у больного смешанной (СТГ–пролактинсекретирующей) аденомы с умеренной функциональной активностью.
Около 30 лет назад был открыт гипоталамический фактор – 14–аминокислотный циклический пептид, регулирующий секрецию гормона роста, названный позднее соматостатином. Помимо подавления секреции гормона роста, соматостатин ингибирует многие физиологические функции в других органах посредством аутокринной, паракринной и/или нервной регуляции. Все эффекты соматостатина осуществляются через специфические мембранные рецепторы. Присутствие соматостатиновых рецепторов продемонстрировано во многих органах, в частности, в различных областях мозга, аденогипофизе, поджелудочной железы, слизистой оболочке желудочно–кишечного тракта, органах иммунной системы. Способность соматостатина ингибировать функциональную активность различных органов послужила толчком к применению его в качестве терапевтического средства в условиях гиперфункции. В большинстве опухолей человека, образованных из тканей и органов–мишеней для соматостатина, выявляются соматостатиновые рецепторы с высокой плотностью. Идентифицировано 5 подтипов соматостатиновых рецепторов. В большинстве СТГ–продуцирующих аденом гипофиза экспрессируется подтип 5 (до 81%), подтипы 2 и 3 – приблизительно в 45% случаев. Значительно реже встречаются подтипы 1 и 4.
Практическое использование природного соматостатина невозможно ввиду его весьма короткого периода полужизни (менее 3–х минут), а также возникновения постинфузионной гиперсекреции гормонов – эффекта рикошета.
Благодаря успехам фармакологии были созданы длительно действующие селективные аналоги природного соматостатина – октреотид, ланреотид, что явилось настоящей революцией в лечении акромегалии [13].
Октреотид (Сандостатин, SМS–201995) – первый аналог соматостатина, используемый в клинической практике с середины 1980–х годов. Обладает высоким сродством к соматостатиновым рецепторам подтипа 2, по своей СТГ–ингибирующей активности превышает нативный гормон в 45 раз. В суточной дозе 100–500 мкг 3 раза в день подкожно вызывает нормализацию уровня СТГ и ИРФ–1 соответственно у 50 и 40% пациентов, значительно снижая секрецию данного гормона у 85% больных. Было показано, что в данных дозах препарат более эффективен при длительной инфузии, чем при быстром введении. Данная находка, а также неудобство трехкратного ежедневного введения способствовали разработке препаратов длительного действия. Была создана пролонгированная форма октреотида – Сандостатин–ЛАР и ланреотид. Заключение лекарства в специальные микросферы из поли–DL–лактид–когликолид–глюкозного полимера обусловливает особенности их фармакокинетики, благодаря чему количество инъекций в отличие от Сандостатина составляет не 3 в день, а всего 2–3 в месяц (30 мг в/м – одна инъекция) в случае ланреотида и одна инъекция в 28 дней (10–30 мг в/м) в случае Сандостатина–ЛАР.
В химической структуре ланреотида присутствие группы 3–(2–naftyl)–D–Ala вне кольца привело к более высокой избирательности по отношению к соматостатиновым рецепторам по сравнению с нативным соматостатином и медленному ферментному расщеплению. Длительность действия ланреотида PR достигается при помощи того, что ланреотид помещен на поверхности и внутри биодеградирующих микросфер. Непосредственно после инъекции препарат высвобождается с поверхности микросфер, что сопровождается быстрым подъемом концентрации ланреотида в крови через 2 часа после в/м введения и последующим медленным снижением его уровня в течение примерно 48 часов. Затем происходит постепенное высвобождение ланреотида из микросфер по мере их биологического распада, что сопровождается новым подъемом концентрации ланреотида в крови и сохранением его уровня не менее 1 нг/л на 9–14 день после инъекции [24].
При введении Сандостатина–ЛАР концентрация препарата также быстро нарастает благодаря высвобождению с поверхости микросфер, затем снижается и остается на низком уровне в течение 7 дней с новым подъемом уровня октреотида в течение 7 дней и последующим сохранением высокой концентрации препарата в течение 28–42 дней [15].
Как показало большое количество исследований, терапия аналогами соматостатина приводит к быстрому выраженному клиническому эффекту. Улучшение общего состояния наступает уже через несколько дней от начала лечения. У 95% больных значительно уменьшается степень проявления таких клинических симптомов, как головная боль, отечность, потливость, артралгии, общая слабость, парестезии [14,15]. Терапия Сандостатином–ЛАР в течение 6 месяцев резко снижает частоту ночных апноэ [20]. В течение первых двух месяцев лечения у больных существенно улучшается общее самочувствие и повышается социальная активность. Через 12 месяцев лечения ланреотидом наблюдалось существенное уменьшение толщины как мягких периартикулярных тканей плеча и запястья, так и толщины ахиллова сухожилия и связок коленного сустава, хотя полной регрессии изменений суставов достигнуть не удалось. Возможно, для этого требуется более длительная терапия.
Терапия длительно действующими аналогами соматостатина приводит к обратному развитию нарушений со стороны сердечно–сосудистой системы: значительному регрессу симптомов акромегалической кардиомиопатии, снижению системной артериальной гипертонии, левожелудочковой гипертрофии, улучшает функциональные гемодинамические параметры. Так, после 3–х месяцев лечения ланреотидом наблюдалось уменьшение показателей массы левого желудочка сердца, которое сопровождалось увеличением фракции сердечного выброса и нормализацией сердечного ритма. Лечение аналогами соматостатина также приводит к быстрому улучшению деятельности сердечно–легочной системы во время физических нагрузок, снижению факторов риска сердечно–сосудистых заболеваний и уменьшению толщины intima media сонных артерий [6]. Достижение стабильно нормального уровня ИРФ–I и супрессии СТГ ниже 1 нг/мл в течение 1 года на фоне терапии Сандостатином–ЛАР приводит к практически полному восстановлению функции миокарда левого желудочка [20].
Одним из значимых свойств аналогов соматостатина является их способность вызывать уменьшение размеров аденомы гипофиза, что отмечено в различных исследованиях (табл. 1).
Значительный разброс данных можно объяснить различным контингентом пациентов и отличающимися критериями, по которым оценивали уменьшение размеров опухоли. Положительный сдвиг гормональных показателей в самом начале лечения является значимым предиктором уменьшения размеров опухоли. Есть данные, что у «de novo» пациентов, не получавших оперативное или лучевое лечение, чаще отмечается уменьшение размеров опухоли. В частности, длительная терапия Сандостатином–ЛАР приводит к сокращению размеров опухоли гипофиза у 76% пациентов с макроаденомой, у 64% с микроаденомомй и у 91% больных, не получавших никакой предшествующей терапии. У 75% пациентов с битемпоральной гемианопсией на фоне лечения удается достигнуть нормализации полей зрения. Уменьшение размеров аденомы гипофиза отмечается в сроки лечения от 3 до 156 недель. Антипролиферативный эффект аналогов соматостатина делает их весьма эффективными в качестве средств предоперационной подготовки, позволяет произвести более щадящий хирургический доступ (транссфеноидальную, а не транскраниальную аденомэктомию), сократить число послеоперационных осложнений.
Терапия аналогами соматостатина приводит не только к значительному регрессу клинических симптомов акромегалии, но и обеспечивает стабильный гормональный контроль, который оценивается по строгим критериям, включающим нормализацию ответа СТГ в ходе ОГТТ (снижение его уровня ниже 1 нг/мл), достижение нормального уровня ИРФ–I, восстановление нормального циркадного ритма СТГ [8]. В настоящее время для оценки эффективности длительной терапии аналогами соматостатина дополнительно введено понятие «безопасного уровня» СТГ. В эпидемиологическом мультицентровом ретроспективном исследовании, проведенном на когорте из 1362 пациентов с акромегалией было показано, что если уровень СТГ после терапии был менее 2,5 нг/мл, общий уровень смертности не отличался от такового в общей популяци. По данным Freda P.U. терапия Сандостатином–ЛАР позволяет добиться безопасного уровня СТГ у 56% пациентов, а соматулином – у 49% больных с нормализацией уровня ИРФ–I в 66% и 48% соответственно. Анализ сводных данных (489 больных) показал, что терапия ланреотидом с длительностью лечения от 12 до 36 месяцев приводит к достижению безопасного уровня СТГ от 27 до 60% и нормализации ИРФ–I от 38 до 63%. Столь значительный разброс положительных результатов в различных исследованиях можно отчасти объяснить различиями при наборе пациентов (предыдущее лечение и/или чувствительность к октреотиду), различной частотой инъекций ланреотида и неодинаковой длительностью проводимого лечения, так как более продолжительное лечение способствует лучшим результатам. Как показал Cozzi R. с соавт., увеличение длительности терапии Сандостатином–ЛАР более трех лет приводит к возрастанию числа пациентов с безопасным уровнем СТГ до 72% и нормализации уровня ИРФ–I у 79% лиц, что полностью совпадает с результатами радикального хирургического лечения в случае эндоселлярных аденом. Выявлена прямая корреляционная зависимость длительности терапии аналогами соматостатина и степени снижения ИРФ–I. Более того, не исключается, что длительная терапия Сандостатином–ЛАР может приводить к изменению биологической активности молекулы СТГ [12,13,19,29,32]. Феномена тахифилаксии во время лечения отмечено не было.
Аналоги соматостатина весьма эффективны в качестве первичной медикаментозной терапии [25,29]. На большой когорте пациентов (128 человек) показано, что лечение Сандостатином–ЛАР в течение 12 месяцев приводит к достижению безопасного уровня СТГ у 58% пациентов и нормализации уровня ИРФ–I у 66% лиц [27]. Первичная терапия ланреотидом достоверно более эффективна, чем назначение препарата после хирургического или лучевого лечения: нормализация уровня ИРФ–I наблюдалась в 70% – 51% – 37% случаев соответственно. Результаты длительной первичной терапии данными препаратами позволяют сделать следующее заключение. В группе пациентов, у которых вероятность положительного эффекта от оперативного лечения, т.е. полного удаления опухоли, мала, длительная терапия депонированными формами соматостатина (при отсутствии поражения зрения) является эффективным и безопасным методом первичной терапии и по гормональным и клиническим критериям равноценна комбинации оперативного лечения с последующей терапией аналогами соматостатина [29].
Недавние исследования по сравнительной эффективности ланреотида и Сандостатина–ЛАР показали, что введение Сандостатина–ЛАР однократно ежемесячно значительно более эффективно в отношении снижения уровня СТГ и ИРФ–1, чем ланреотида 2–3 раза в месяц. Данное заключение сделано на основании результатов лечения Cандостатином–ЛАР в дозе от 10 до 30 мг 1 раз в месяц в течение 3–6 месяцев 125 больных акромегалией в 26 медицинских центрах Франции, Испании и Германии [7].
Предварительно все пациенты получали терапию соматулином в среднем 26 месяцев в дозе 30 мг каждые 10–14 дней. Лечение Cандостатином–ЛАР вызывало статистически достоверное снижение уровня СТГ и ИРФ–1 уже через 3 месяца от начала инъекций и увеличило процент больных, имеющих уровень СТГ< 2,5 нг/мл с 54 до 68% и уровень СТГ< 1 нг/мл с 14 до 35%. Количество больных, имевших нормальный уровень ИРФ–1, достигло 65% (на фоне лечения эта цифра составила 48%) (рис. 1).
В процессе лечения длительнодействующими аналогами соматостатина могут развиваться такие побочные эффекты, как диарея, метеоризм, боли в животе, стеаторея, тошнота, частота которых соответственно составляет в процессе убывания от 45 до 8%. Причем эти эффекты наиболее выражены при получении первой инъекции, при продолжении лечения через 6 месяцев частота побочных эффектов уменьшается в 3–7 раз. Помимо этого, у 2–9% пациентов могут появляться бессимптомные камни в желчном пузыре, застой желчи, расширение желчного протока. Многочисленными исследованиями доказана безопасность препаратов данной группы в качестве средств длительной терапии.
В настоящее время имеется первый предварительный опыт по оценке эффективности и переносимости терапии Сандостатином–ЛАР в России у 30 больных с акромегалией. Исследование проводится на базе ЭНЦ РАМН и кафедры эндокринологии ММА имени И.М. Сеченова.
К моменту начала терапии у большинства больных имелись все основные клинические симптомы заболевания: головная боль (95%), общая слабость с резким снижением толерантности к физическим нагрузкам (80%), потливость (60%), артралгии (55%), отеки лица и конечностей (45%). На фоне терапии Сандостатином–ЛАР уже через 3 месяца от момента первой инъекции отмечена положительная динамика всех клинических симптомов с максимальной частотой встречаемости от 36 до 55% со значительным снижением степени их выраженности. При увеличении продолжительности лечения до 12 и более месяцев лишь у единичных пациентов отмечались слабо выраженная головная боль, периодическая потливость, слабость, пастозность лица. Наиболее упорным клиническим симптомом являлись артралгии, что, вероятно, обусловлено развитием необратимых изменений со стороны опорно–двигательного аппарата.
У большинства больных (76%) положительная динамика клинических симптомов заболевания сопровождалась снижением секреторной активности аденомы гипофиза, при этом практически у четверти пациентов был получен «безопасный уровень» СТГ, а полная нормализация секреции СТГ – у 18% пациентов (рис. 2).
У 92% больных терапия Сандостатином–ЛАР вызвала также выраженную положительную динамику основного маркера активности заболевания – уровня ИРФ–1 с полной нормализацией данного показателя у 32% пациентов (рис. 3).
У 4 больных выявлено уменьшение аденомы за счет вертикального размера, из них у 2–х пациентов до 45% от исходного.
С целью оценки возможности применения Сандостатина–ЛАР, как альтернативного хирургическому методу средства первичной терапии, проведена сравнительная оценка эффективности данного препарата в группах первичной и дополнительной терапии (табл. 2).
Полученные результаты лишний раз подтверждают эффективность первичной терапии аналогами соматостатина. Побочные эффекты были зарегистрированы лишь у 3 человек (10%), проявляющиеся в виде тошноты и метеоризма. Ни один пациент не был исключен из исследования из–за развития побочных эффектов. Более того, у 3–х пациентов (из пяти) с сахарным диабетом произошла нормализация уровня сахара крови после 3–х инъекций Сандостатина–ЛАР. Полученные нами предварительные результаты подтверждают эффективность Сандостатина – ЛАР в отношении контроля над клиническими проявлениями и гиперсекрецией гормонов при акромегалии и коррелируют с результатами зарубежных исследователей.
Эффективность терапии аналогами соматостатина при акромегалии не зависит от пола пациента, предыдущего хирургического или лучевого лечения. В некоторых исследованиях лучший контроль достигался у пациентов с невысокими исходными гормональными показателями и/или у пожилых пациентов. При помощи регрессионного анализа было показано, что уровень СТГ/ИРФ–I через 3/6 месяцев терапии является самым точным прогностическим фактором для финального исхода терапии, более точным, чем базальный уровень СТГ/ИРФ–I до начала терапии, длительность наблюдения или доза препарата.
Основными условиями эффективности лечения аналогами соматостатина являются число и тип (SSTR–2 и/или SSTR–5) соматостатиновых рецепторов, и резистентность к проводимой терапии может быть обусловлена мутациями этих рецепторов. Именно поэтому пациенты, хорошо отвечающие на лечение одним аналогом соматостатина, в большинстве случаев также хорошо отвечают и на лечение другим препаратом, хотя бывают и некоторые исключения. Исследования по визуализации гипофиза с использованием радиомеченного октреотида не выявили факторов, позволяющих спрогнозировать ответ на лечение аналогами соматостатина.
Аналоги соматостатина в настоящее время являются препаратами первой линии в медикаментозном лечении акромегалии. Применяются в случае неудачного хирургического вмешательства и лучевой терапии как дополнительная терапия, особенно, если пациент не чувствителен к терапии агонистами дофамина либо они абсолютно противопоказаны. В отличие от агонистов дофамина они являются эффективными средствами в качестве первичного метода лечения, особенно у пожилых, ослабленных больных. Наконец, благодаря способности вызывать уменьшение размера опухоли гипофиза, они являются эффективным средством предоперационной подготовки (рис. 4).
В последние годы созданы аналоги соматостатина, обладающие высокой связывающей способностью практически со всеми подтипами соматостатиновых рецепторов – 1, 2, 3, 5 – BIM 23244, SOM 230. Более того, получены так называемые молекулы–«химеры», которые сочетают в себе структурные элементы соматостатина и агониста дофамина – BIM 23A387, BIM 23A758, BIM 23A760, BIM 23A761. Введение в повседневную практику данных препаратов позволит оптимизировать лечение такого тяжелого заболевания, как акромегалия.

Литература
1. Молитвословова Н.Н. Кирпатовская Л.Е., Панкова С.С. Сравнительная оценка эффективности протонотерапии и аденомэктомии в лечении больных акромегалией.// Актуальные проблемы эндокринологии: Тезисы докладов 111 Всероссийского съезда эндокринологов. Москва, 1995, С. 256.
2. Результаты дистанционной гамма–терапии у больных акромегалией // Е.И. Марова, М.Р. Авакян, Е.Л. Подлящук и др. // Проблемы эндокринологии. 1991. Т 37, №1, С 22–25.
3. Assesment of GH status in acromegaly using growth hormone, serum insulin–like growth factor–1 and urinary growth hormone excretion/ Bates A.S., Evans A.J., Jones P. and Claton R.N.// Clinical Endocrinol., 1995, №2, р. 417–423.
4. Ariel Barkan – Controversies in the diagnosis and therapy of acromegaly//The Endocrinologist, 1997, 7, p. 300–307.
5. Cabergoline in the treatment of acromegaly: A study in 64 patients./ R.Abs, J. Verhelst, D. Maiter et al.// Journal of Clin. Endocrinol. Metab., 1998, V 83, N 2, pp. 374–378.
6. Cardiovascular effects of depot long–acting somatostatin analog Sandostatin LAR in acromegaly.// A. Colao, P. Marzullo, D. Ferone et al.// The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2000, V 85, N 9, pp. 3132–3140.
7. Comparison of octreotide acetate LAR and lanreotide SR in patients with acromegaly./ P. Chanson, V. Boerlin, C.Ajzenberg et al.// Clinical Endocrinology, 2000, V 57, N 5, pp. 557–586.
8. Criteria for cure of acromegaly: a consensus statement.// A. Giustina, A. Barkan, F.F. Casanueva et al.// The Journal of Clinic. Endocr. Metab. 2000, V 85, №2, pp. 526–529.
9. Current treatment guidelines for acromegaly/ S.Melmed, Iv.Jackson, D.Kleinberg and A. Klibanski/ The Journal of Clin. Endocr. Metab. 1998, v 83, №8, p. 2646–2652.
10. CV205–502 treatment in therapy–resistant acromegalic patients/ Lombardini G., Colao A., Ferone D., et al.// European Journal of Endocrinology, 1995, V 132, pp. 559–564.
11. Does treatment of acromegaly affect life expectancy?/ Bates A.S., Van t Hoff W., Jones J.M. and Claton R.N.// Metabolism. 1995,V44,suppl.1,p.1–5.
12. Efficacy and tolerability of the long–acting somatostatin analogue lanreotide in acromegaly. A 12–month multicenter study of 58 acromegaly patients. /Pituitary, 2000, 2, 269–276.// Chanson P., Leselbaum A., Blumberg J., Schison G.
13. Four–year treatment with octreotid–long–acting repeatable in 110 acromegalic patients: predictive value of short–term results? / Cozzi R., Attansio R., Montini M et al.// The Journal of Clinical Endocrinol. Metab., 2003, V88, N7, 3090–3098.
14. Guidelines for acromegly management consensus./ S.Melmed, F.F. Casanueva, F. Cavagnini et al.// The Journal of Clinical Endocrinol. Metab. 2002, V 87, N 9, p. 4054–4058.
15. Harris A. Acromegaly and its management. Philadelphia, USA: Lippincott Raven Publishers,1996, p 175.
16. Hennessey J.V., Jackson I.M.D.–Clinical feathres of pituitary tumors.// Clin.Endocr. and Metab., Pituitary tumors. ed. J.A.Fagin, 1995, №9, p.288–314.
17. High prevalence of cardiac valve disease in acromegaly: an observational, analytical, case–control study// Colao A., Spinelli L., Marzullo P., et al.// J. Clinical Endocrinol. Metab.,2003, 88, 3196–3201.
18. Jaquet P. CV 205–502: A more effective dopamine agonist in the treatment of acromegaly?// European Journal of Endocrinol. 1955, V 132, pp. 557–558.
19. Long–term treatment of acromegaly with the somatostatin analogue SR–lanreotide./ Suliman M., Jenkins R., Ross R., Powell T., et al./ Journal of Clinical Investigation./ 1999, 22, 409–418.
20. Medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly. AACE. // Endocrine practice.2004, V 10, No3, 213.
21. Medical therapy for acromegaly. A.J. VanderLey, S.Lamberts// Ed. J. Wass, Bristol, Bioscientifica, UK, 2001, pp. 51–64.
22. Melmed S. Acromegaly.// New England Journal of Medicine. 1990, v 322, n 14, p. 966– 973.
23. Octreotide as primary therapy for acromegaly./ C.B. Newman, S. Melmed, A.George, D. Torigian et al.// The Journal of Clinical Endocrinol. Metab., 1998, V 83, N 9, pp.3034–3040.
24. Pharmacokinetics and efficacy of a long–acting formulation of the new somatostatin analogue BIM 23014 in the patients with acromegaly.// I. Heron, F. Thomas, M. Dero et al.// The Journal of Clinical Endocrinol. Metab. 1993, V 73, pp. 721–723.
25. Primary medical therapy for acromegaly: an open, prospective, multicenter study of the effects of subcutaneous and intramuscular slow release octreotide on growth hormone, insulin–like growth factor–1 and tumor size. J.S. Bevan, S.L. Atkin, A.B. Atkinson et al.// The Journal of Clinical Endocrinol. Metab., 2002, V 87, N 10, pp. 4554–4563.
26. Radiotherapy for acromegaly. P.J. Jenkins, P. Nicolas Plowman // Handbook of acromegaly./ ed. J. Wass. Bristol, Bioscientifica, UK, 2001, hh. 67–76.
27. Results of a European multicenter study with sandostatin LAR in acromegaly patients./ Lancranjan I., Brew Atkinson A, and the sandostatin LAR Group.// Pituitary, 1999, I, 105–114.
28. Results of surgery in acromegaly/ Fahlbusch J., Honneger J., Schott W. et al.// Treating acromegaly/ ed. Wass J.A.H. Bristol, UK: Journal of Endocrinol. Press, 1994, pp.49–54.
29. Sheppard Michael C/ Primary medical therapy for acromegaly.// Clinical Endocrinology, 2003, 58, 387–399.
30. Stereotactic radiosurgery for hypersecreting pituitary tumrs: part of a multimodality approach./ Jane J.A., Vance M.L., Woodburn C.J., Laws E.R. Jr.// Neurosurg.Focus, 2003, 14,1–5.
31. Surgical management of acromegaly. R. Fahlbusch, M. Buchfelder, J.Kreutzer et al.// Handbook of acromegaly./ ed. J. Wass. Published by Bio scientifica, Bristol, UK, 2001. pp. 39–49.
32. Three–year follow up of acromegalic patients treated with intramuscular slow–release lanreotide/ Caron P.,MorangeRamos I., Cogne M.,et al./ Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1997, 82, 19–22.