Роль эндоканнабиноидной системы в развитии ожирения

Импакт фактор - 0,628*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №1 от 06.03.2020 стр. 23-28
Рубрика: Эндокринология

Процессы пищевого поведения человека имеют сложную регуляцию, одним из звеньев которой является эндоканнабиноидная система. В настоящее время эндоканнабиноидная система, как и вещества, воздействующие на нее, активно изучается, поскольку она может быть вовлечена во многие физиологические и когнитивные процессы. В статье описаны виды каннабиноидов, каннабиноидных рецепторов и их локализация, охарактеризованы функции эндоканнабиноидной системы и ее роль в развитии ожирения. Перспективным направлением лечения ожирения является применение лекарственного препарата Диетресса на основе технологически обработанных аффинно очищенных антител (сверхвысокие разведения) к каннабиноидным рецепторам 1 типа (анти-CB1). Описаны возможные механизмы действия препарата. В доклинических исследованиях была показана его способность снижать прирост массы тела мышей, находящихся на высококалорийной диете. В токсикологических исследованиях доказана безопасность данного препарата и отсутствие у него наркогенного потенциала. В клинических исследованиях было показано, что применение данного препарата приводило к статистически значимому по сравнению с применением плацебо (p<0,05) снижению массы тела у пациентов с ожирением I степени.

Ключевые слова: ожирение, метаболический синдром, лечение ожирения, диета, эндоканнабиноидная система, каннабиноиды, каннабиноидные рецепторы, Диетресса.


Для цитирования: Дударева В.А., Шикалева А.А., Максимов М.Л. и др. Роль эндоканнабиноидной системы в развитии ожирения. РМЖ. 2020;1:23-28.

The role of the endocannabinoid system in obesity pathogenesis

V.A. Dudareva1, A.A. Shikaleva2, M.L. Maximov2, I.G. Dyadikova1, V.O. Vovk3, I.M. Filimonova2

1Rostov State Medical University, Rostov-on-Don

2Kazan State Medical University, the branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

3Rostov Regional Clinical Hospital, Rostov-on-Don

The processes of human eating behavior have complex regulation, one of the links of which is the endocannabinoid system. Currently, the endocannabinoid system, as well as the substances that affect it are actively studied, since it can be involved in many physiological and cognitive processes. The article describes the types of cannabinoids, cannabinoid receptors and their localization, also endocannabinoid system functions and its role in the obesity pathogenesis. A promising method in the treatment of obesity is the use of Dietressa — a drug based on technologically processed affinity-purified antibodies (ultra-high dilutions) to type 1 cannabinoid receptors (anti-CB1). Possible mechanisms of its action are described. Preclinical studies have shown its ability to lead to weight loss in mice during a high-calorie diet. Toxicological studies have proven the drug safety and its lack of narcogenic potential. In clinical studies, it was shown that the use of this drug led to a statistically significant weight loss in patients with grade I obesity versus placebo (p<0.05).

Keywords: obesity, metabolic syndrome, treatment of obesity, diet, endocannabinoid system, cannabinoids, cannabinoid receptors, Dietressa.

For citation: Dudareva V.A., Shikaleva A.A., Maximov M.L. et al. The role of the endocannabinoid system in obesity pathogenesis. RMJ. 2020;1:23–28.

Введение

Гипотеза, выдвинутая С. Ling, Т. Rönn в 2019 г., гласит: с учетом эпидемических темпов распространения ожирения предполагается, что наши гены запрограммированы для хранения жира или максимума избыточной энергии, которая поступает в организм [1]. Так, одним из основных факторов развития ожирения является хроническое потребление продуктов, содержащих большое количество простых углеводов и жиров (насыщенных жирных кислот), и нарушение соотношения в рационе омега-3 полиненасыщенных жирных кислот к омега-6 в пользу последних. Это явление в мире носит название «западная диета». В России используется термин «пища бедняка», который подразумевает избыточное содержание в рационе жиров и углеводов, дефицит животного белка, недостаточное содержание большинства витаминов группы B, D, кальция и ряда микроэлементов за счет сниженного относительно рекомендуемых норм здорового питания потребления молочных продуктов, свежих фруктов и овощей [1, 2].

Эндоканнабиноидная система и ее роль в регуляции пищевого поведения и развитии ожирения

Одним из звеньев регуляции пищевого поведения человека является эндоканнабиноидная система, которая, как и вещества, воздействующие на нее, в настоящее время активно изучается, поскольку она может быть вовлечена во многие физиологические и когнитивные процессы. Известно, что Δ9-тетрагидроканнабинол (Δ9-ТГК), являющийся одним из основных каннабиноидов и содержащийся в соцветиях и листьях конопли (лат. Cannabis), воздействует на каннабиноидные рецепторы 1 типа (CB1-рецепторы) эндоканнабиноидной системы, что приводит к возникновению ряда эффектов, таких как уменьшение боли, страха, тревоги, предотвращение гибели поврежденных нейронов, уменьшение тошноты и рвоты, а также повышение аппетита (так называемая «гедонистическая еда»). В настоящее время содержащие тетрагидроканнабинол лекарственные препараты одобрены к применению в ряде западных стран для облегчения симптомов химиотерапии, лечения анорексии, уменьшения спастических болей при рассеянном склерозе и купирования болей у онкологических пациентов, в тех случаях, когда стандартная терапия не обладает адекватным анальгетическим эффектом [2–4].

Каннабиноидные соединения

Выделяют следующие виды каннабиноидных соединений [5, 6, 7–13]:

природные каннабиноиды, извлеченные из конопли (Δ9-ТГК, каннабинол, каннабидиол);

синтетические каннабиноиды (CP-55940, синтетический аналог Δ9-ТГК, дронабинол, набилон);

каннабиномиметические соединения (аминоалкилиндолы, например WIN-55212–2);

эндогенные каннабиноиды, полученные, в частности, путем эндогенного синтеза в организме человека, являющиеся производными арахидоновой кислоты: анандамид, 2-арахидоноил-глицерол (2-АГ), ноладин-эфир, виродамин, N-арахидоноил допамин (N-Arachidonoyl dopamine, NADA) и, возможно, производное анандамида — олеоилэтаноламин (oleoylethanolamine, OEA).

В современной литературе предлагается новый термин «увеличенная (расширенная или пополняемая) эндоканнабиноидная система» (enlarged endocannabinoid system). Кроме того, стоит упомянуть о существовании еще одной модели определения эндоканнабиноидной системы. Совокупность эндоканнабиноидов, эндоканнабиноидоподобных медиаторов и их нескольких рецепторов и метаболических ферментов можно определить как «эндоканнабиноидом». Данное определение предполагает необходимость изучения этой системы с использованием таких типовых методик, как геномика, транскриптомика, киномика, метаболомика, липидомика и др. [5, 6, 14–19].

Эндогенные каннабиноиды — это производные арахидоновой кислоты, нейроактивные сигнальные липиды, которые взаимодействуют с CB1- и CB2-рецепторами, а также с другими рецепторами, включая рецептор GPR119. Эндогенные каннабиноиды играют ключевую роль в процессах памяти, настроения, системах вознаграждения мозга, в метаболических процессах, таких как липолиз, метаболизм глюкозы и энергетический баланс, а также в развитии зависимостей [5–9, 11, 15–21].

Одной из функций эндогенных каннабиноидов в организме человека является регуляция потребления пищи. Этот механизм задействует в основном CB1-рецепторы, которые расположены в:

лимбической системе (гедонистическая оценка пищи — потребление вкусной пищи как источника удовольствия);

гипоталамусе (стимуляция аппетита в ответ на кратковременное голодание);

желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) (взаимодействие с грелином, секреция, ингибирующая опорожнение желудка и кишечника, перистальтика);

жировой ткани (активация липопротеиновой липазы, интенсификация процессов липогенеза и отложения жира) [9–13, 20–22].

Эндогенные каннабиноиды имеют гидрофобную природу и липидную структуру, синтезируются «по требованию» (без хранения в везикулах) из мембранных и экзогенных фосфолипидов (хотя относительно 2-АГ существуют разногласия) в ответ на увеличение внутриклеточной концентрации ионов Ca2+. Оба наиболее хорошо изученных эндоканнабиноида — анандамид и 2-АГ — синтезируются, транспортируются и инактивируются в соответствующих тканях-мишенях различными путями. После высвобождения во внутриклеточное пространство вследствие гидрофобной природы эндогенные каннабиноиды не могут свободно диффундировать подобно другим нейротрансмиттерам. Для объяснения переноса анандамида было предложено несколько моделей: простая диффузия, обусловленная градиентами концентрации, генерируемыми ферментативной деградацией; эндоцитоз с участием кавеол / липидных пузырьков через определенные белки-носители, такие как белки, связывающие жирные кислоты, и белок теплового шока 70. При этом 2-АГ может иметь ту же транспортную систему, что и анандамид, но она еще недостаточно изучена. После их высвобождения из постсинаптического нейрона эндоканнабиноиды связываются с СВ1-рецепторами, расположенными на пресинаптической мембране, чтобы ингибировать высвобождение нейромедиатора.

Эндогенные каннабиноиды активируют рецепторы, чтобы вызвать биологический ответ, а затем становятся инактивированными через обратный захват белками-носителями в клеточной мембране, названной эндоканнабиноидными мембранными транспортерами (endocannabinoid membrane transporter, EMT), с последующей ферментативной деградацией. В нейронах эндогенные каннабиноиды действуют преимущественно пресинаптически, модулируя передачу других нейромедиаторов, включая γ-аминомасляную кислоту, глутамат и ацетилхолин. Эндогенные каннабиноиды быстро подвергаются деградации внутриклеточными ферментами: жирнокислотной амидгидролазой и моноглицеридной липазой. Анандамид гидролизуется в постсинаптических нейронах гидролазой амида жирной кислоты, таким образом прекращая свое действие. После активации СВ1-рецепторов 2-АГ гидролизуется в пресинаптических нейронах моноацилглицерол-липазой. Эта ретроградная сигнализация обеспечивает механизм ингибирующей обратной связи для регуляции высвобождения нейромедиатора в головном мозге [20–25].

Микроглиальные клетки и астроциты способны продуцировать свои собственные 2-АГ или анандамид, хотя пока не ясно, участвуют ли эти эндогенные каннабиноиды в модуляции синаптической передачи.

Эндогенные каннабиноиды вызывают следующие физиологические эффекты: эйфорию, спокойствие, анальгезию, стимуляцию аппетита (при голоде уровни эндогенных каннабиноидов анандамида и 2-АГ повышаются в лимбической системе и, в меньшей степени, в гипоталамусе), контроль пищевого поведения, регуляцию передачи сигналов жировой ткани и инсулина, а также клеточного метаболизма в периферических тканях, таких как печень, поджелудочная железа, жировая ткань и скелетные мышцы [12, 13, 20–23].

Характеристика каннабиноидных рецепторов типа 1

СВ1-рецепторы кодируются геном CNR1 и состоят из 472 аминокислот у человека (473 аминокислоты у крыс и мышей, с идентичностью последовательности аминокислот 97–99% среди этих видов). Существует также еще две изоформы этого рецептора с более коротким N-концом. Фармакологические и физиологические свойства этих изоформ изучаются. Различные варианты экспрессии этих трех изоформ были охарактеризованы на уровне мРНК в головном мозге человека, скелетных мышцах, печени и поджелудочной железе. Полноразмерные CB1-рецепторы доминируют в головном мозге и скелетных мышцах, тогда как CB1Rb-рецепторы (с 33 аминокислотными делециями на N-конце) демонстрируют более высокий уровень экспрессии в клетках печени и поджелудочной железы, где участвуют в метаболических процессах [20]. СВ1-рецепторы являются наиболее широко экспрессируемыми рецепторами, сопряженными с G-белком (G protein-coupled receptors, GPCR) в головном мозге человека, они также широко представлены в периферических органах, а именно в энтеральной нервной системе, энтероэндокринных клетках, иммунных клетках и энтероцитах. Также они были идентифицированы во внутренних нейронах, внешних нейронах, таких как клеточные тела сенсорных нейронов в дорсальных корневых ганглиях и узловых ганглиях, блуждающих эфферентных нервах, а также на эпителиальных клетках (кожных нервных окончаниях первичных сенсорных нейронов, где они регулируют ноцицепцию от афферентных нервных волокон).

В центральной нервной системе (ЦНС) CB1-рецепторы плотно распределены в моторных и лимбических областях, в областях, участвующих в передаче и модуляции боли. Области мозга с самым высоким уровнем экспрессии CB1-рецепторов включают обонятельную луковицу, гиппокамп, базальные ганглии и мозжечок. Умеренная экспрессия CB1-рецепторов обнаруживается в коре головного мозга, перегородке, миндалине, гипоталамусе, а также в частях ствола головного мозга и спинного мозга. Такие области, как таламус и вентральный рог спинного мозга, имеют низкую экспрессию CB1-рецепторов. Рецепторы экспрессируются в различных субпопуляциях нейронов, а также в астроглии, олигодендроцитах, микроглии и внутриклеточных органеллах, таких как митохондрии, где они, как было показано, опосредуют синаптическую передачу. Субпопуляция CB1-рецепторов, экспрессирующих в митохондриях, принимает прямое участие в клеточном дыхании и в вызванной деполяризацией супрессии торможения (depolarization-induced suppression of inhibition, DSI) в нейронах гиппокампа. Активация CB1-рецепторов увеличивает потребление пищи и влияет на энергетический обмен всего тела через координацию мезолимбической системы вознаграждения и пути контроля аппетита гипоталамуса. В недавних исследованиях роль митохондриальных CB1-рецепторов была дополнительно расширена: предполагается их ассоциация с каннабиноид-индуцированным пищевым поведением в нейронах гипоталамического проопиомеланокортина, нарушение памяти в гиппокампе и нейропротекция после церебральной ишемии / реперфузионного повреждения.

Таким образом, активация CB1-рецепторов способствует приему пищи, увеличивая обнаружение запаха через более сильную обработку его в обонятельной луковице, через нейрональные пути модулирует подвижность ЖКТ, секрецию соляной кислоты, пищеварительных ферментов, нейротрансмиттеров и гормонов, а также проницаемость кишечного эпителия (усиливается чувство голода и готовность к приему пищи, уменьшается перистальтика и задерживается опорожнение желудка).

Локализованные в печени CB1-рецепторы также участвуют в регуляции энергетического баланса и метаболизма. В норме экспрессия CB1-рецепторов в печени очень низкая, однако при патологических состояниях она заметно повышается, что способствует печеночной инсулинорезистентности, фиброзу и липогенезу. Аналогичным образом экспрессия CB1-рецепторов повышается в сердечно-сосудистой системе при патологических состояниях, что, в свою очередь, способствует прогрессированию сердечно-сосудистых заболеваний и нарушению функции сердца. Окислительный стресс, воспаление и фиброз наблюдаются в результате активации CB1-рецепторов в кардиомиоцитах, сосудистых эндотелиальных и гладкомышечных клетках [12, 13, 20–30].

Таким образом, CB1-рецепторы модулируют высвобождение нейромедиатора, в то время как CB2-рецепторы в основном связаны с иммунными функциями, поэтому известны как опосредующие иммуномодулирующие действия.

Эндогенные каннабиноиды также связываются с другими рецепторами, включая транзиторный рецепторный потенциал ваниллоида 1, рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, рецепторами GPR55 и GPR119. Активность эндоканнабиноидов объясняет дифференциальные эффекты некоторых каннабиноидных агонистов и фармакологических модуляторов эндоканнабиноидного тонуса.

Эндоканнабиноидная система и ожирение

Эндоканнабиноидная система играет роль в формировании нарушений пищевого поведения. Она является ключевым модулятором активности областей головного мозга, ответственных за процессы вознаграждения («гедонистическая еда») [28–32].

Также одной из функций эндоканнабиноидной системы является участие в регуляции обмена веществ. В патологических условиях повышение тонуса эндогенной каннабиноидной системы способствует развитию ожирения и связанных с ним метаболических заболеваний. Как было описано выше, предполагается, что сигнализация эндоканнабиноидной системы эволюционно полезна для выживания в периоды дефицита продовольственных ресурсов. Также примечательно, что сигнал эндоканнабиноидной системы усиливается как при голоде, так и при избыточном питании. Этот парадокс объясняет роль эндогенной каннабиноидной системы как в инициации, так и в клинической конечной точке ожирения. При ожирении возникает ситуация перепроизводства жировыми клетками эндоканнабиноидов [28–32].

Существует положительная корреляция между количеством рецепторов в периферических тканях и степенью ожирения. Ожирение в целом ассоциировано с повышением уровня эндоканнабиноидов в плазме и жировой ткани. Было показано, что плазменный уровень 2-АГ повышен у пациентов с висцеральным ожирением и отрицательно коррелирует с чувствительностью к инсулину. Кроме того, при ожирении обнаруживается повышенный уровень как центральных, так и периферических эндоканнабиноидных рецепторов. Например, уровень эндогенных каннабиноидов и CB1-рецепторов повышается при алиментарном ожирении. Вероятно, это обусловлено более высокой доступностью предшественников эндогенных каннабиноидов и дисфункцией их катаболизма. Считается, что экспрессия CB1-рецепторов в мезолимбической системе напрямую связана с мотивацией потреблять пищу в ответ на вознаграждение. Например, повышение аппетита после употребления каннабиноидов, вероятно, вызвано вознаграждающим действием потребляемой пищи и является результатом чрезмерной дофаминергической передачи. Именно поэтому у людей с ожирением вероятность развития депрессии выше, чем у обладателей нормальных показателей массы тела, что значительно ухудшает прогноз и снижает качество их жизни [33–36].

Представленные данные показывают тесную взаимо­связь между ожирением и одновременной гиперактивацией эндоканнабиноидной системы. Преувеличенный эндоканнабиноидный тонус может играть определенную роль в развитии или поддержании ожирения. Гиперактивация эндоканнабиноидной системы проявляется на уровне гипоталамуса и периферических тканей, включая гепатоциты и адипоциты.

Следовательно, современное представление об активности эндоканнабиноидной системы у лиц, страдающих ожирением, является следующим: ожирение связано со специфическими для жировой ткани изменениями в экспрессии генов, способствующими увеличению синтеза эндогенных каннабиноидов и снижению деградации эндогенных каннабиноидов, но потребление жиров с пищей не является медиатором этих изменений. Именно поэтому возникает необходимость не только в коррекции рациона, но и в применении лекарственных препаратов, воздействующих на СВ1-рецепторы [25–36].

Таким образом, активация CB1-рецепторов может контролировать аппетит через гипоталамус в ЦНС и регулировать энергетический баланс и потребление пищи в ЖКТ. Установлено, что СВ1-рецепторы расположены как в ЦНС (в гиппокампе, базальных ганглиях, коре, мозжечке, гипоталамусе, лимбических структурах, стволе мозга), так и на периферии (в клетках жировой ткани, ЖКТ, скелетной мускулатуре и др.).

Антагонисты СВ1-рецепторов эффективны при ожирении за счет воздействия не только на центральные, но и на периферические СВ1-рецепторы. Установлено, что при блокаде СВ1-рецепторов гипоталамуса происходит снижение аппетита, в периферических тканях блокируется активация адипоцитов, тормозится липогенез и повышается уровень адипонектина, что приводит к снижению концентрации атерогенных фракций липопротеидов и уменьшению инсулинорезистентности [37, 38].

Доклинические исследования и клинический опыт применения аффинно очищенных антител к CB1-рецепторам в лечении ожирения

В ряде доклинических исследований показана способность препарата Диетресса на основе технологически обработанных аффинно очищенных антител (сверхвысокие разведения) к CB1-рецепторам (анти-CB1) снижать  прирост массы тела мышей, находящихся на высококалорийной диете, описаны возможные механизмы действия препарата. В токсикологических исследованиях изучена его безопасность, доказано отсутствие наркогенного потенциала. Модификация функциональной активности эндоканнабиноидной системы под влиянием препарата (за счет воздействия как на центральные, так и на периферические рецепторы) оказывает регулирующее влияние на обмен веществ, а также на пищевое поведение, способствуя снижению массы тела у пациентов с ожирением [39–41].

Действуя на СВ1-рецепторы в ЦНС, препарат приводит к нормализации эндоканнабиноидной регуляции мезолимбической системы и гипоталамуса, что позволяет регулировать пищевое поведение. Кроме того, воздействуя на СВ1-рецепторы в периферических тканях (жировая ткань, печень, скелетная мускулатура, ткани поджелудочной железы и т. п.), препарат способствует активации основного обмена в тканях. Модификация функциональной активности эндоканнабиноидной системы позволяет регулировать обменные процессы, пищевое поведение, что клинически выражается в снижении массы тела у пациентов с избыточной массой тела или ожирением [42].

Применение антител к CB1-рецепторам сопровождается уменьшением потребления пищи и снижением веса, не вызывая ни тормозящего, ни стимулирующего влияния на высшую нервную деятельность. Препарат хорошо переносится: отмечено отсутствие побочных действий со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы при длительном (2–3 мес.) применении, препарат не вызывает привыкания, лекарственной зависимости, не оказывает наркогенного действия, а также влияния на способность к управлению транспортными средствами и другими потенциально опасными механизмами [39–42].

Способность препарата Диетресса снижать выраженность чувства голода и изменять пищевое поведение была показана в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании в параллельных группах с участием 146 амбулаторных пациентов старше 18 лет с избыточной массой тела и ожирением. Оценивали способность исследуемого препарата снижать интенсивность чувства голода, а также определяли долю пациентов с избыточной массой тела и ожирением I и II степени, у которых масса тела снизилась на 5% и более от исходной через 3 мес. лечения. В окончательный анализ включили 80 пациентов с ожирением I (индекс массы тела (ИМТ) 30,0–34,9; n=37) и II (ИМТ 35,0–39,9; n=43) степени. Интенсивность чувства голода у пациентов, которые получали исследуемый препарат, уменьшалась уже в 1-й мес. терапии, причем данный эффект сохранялся в течение последующего периода наблюдения. Через 10 нед. в группе исследуемого препарата доля похудевших пациентов с ожирением I степени составила 41%, через 12 нед. — 47%, тогда как в группе плацебо данные показатели были статистически значимо ниже и равнялись 10 и 15% соответственно (p<0,05) (рис. 1). Среди пациентов с ожирением II степени доля пациентов, похудевших на 5% и более, в группе исследуемого препарата была выше в течение всего периода наблюдения, однако не достигла статистически значимых различий по сравнению с данным показателем в группе плацебо к концу 12-й нед. терапии [37].

Рис. 1. Доли пациентов с ожирением I степени, у которых достигалось снижение массы тела на 5% и более на фоне применения препарата Диетресса или плацебо [37]

В другом плацебо-контролируемом исследовании разных схем применения препарата на основе антител к CB1-рецепторам (по 1 таблетке 6 раз или по 2 таблетки 3 раза в день) с участием 493 пациентов с ожирением также продемонстрировано значимое снижение массы тела в течение 6 мес. терапии у пациентов с ожирением I степени. Обе схемы применения препарата были сопоставимы по эффективности. Динамика средних ежемесячных потерь массы тела на фоне двух схем лечения значимо превосходила изменение массы тела у пациентов из групп плацебо — 49% (первая схема) и 48% (вторая схема) против 33% и 21% в группе плацебо (p<0,05) [3, 43].

В экспериментально-психологическом исследовании пищевого поведения пациентов с избыточной массой тела и ожирением наблюдалось формирование нового стиля питания. Целью данного исследования было изучение различных клинических эффектов препарата на основе афинно очищенных антител к CB1-рецепторам у пациентов с избыточной массой тела и ожирением I степени. У пациентов, получавших исследуемый препарат и психологическую помощь, масса тела снизилась на 6,1±1,3 кг, тогда как у пациентов, которым оказывали только психологическую помощь, масса тела уменьшилась на 4,5±1,2 кг. На фоне терапии исследуемым препаратом наблюдалось изменение пищевого поведения. По окончании 1-го мес. терапии для 74% пациентов еда перестала быть основным источником удовольствия. Помимо снижения аппетита через 2–3 нед. приема препарата чувство насыщения возникало при употреблении небольшой порции некалорийной пищи. У 72% пациентов в следующие 6–8 мес. после отмены
препарата сохранялся достигнутый эффект без рикошетного повышения аппетита и прибавки массы тела. Проводимая терапия снимала психологическое напряжение в период изменения пищевого стереотипа [3, 44].

Заключение

Результаты доклинических и клинических исследований применения препарата Диетресса на основе технологически обработанных аффинно очищенных антител (сверхвысо­кие разведения) к CB1-рецепторам дают надежду на то, что установленная способность данных антител нормализовывать пищевое поведение без тормозящего и стимулирующего влияния на высшую нервную деятельность позволит эффективно снижать массу тела у пациентов посредством центральных и периферических механизмов повышения обмена веществ без развития лекарственной зависимости [37, 39–42]. Применение у больных ожирением и лиц с избыточной массой тела препарата на основе анти-CB1, приводящее к перестройке стиля питания, более стабильным установкам на соблюдение диеты даже при завершении курса, может быть эффективным. Воздействие анти-CB1 на центральные нервные механизмы активации эндогенной каннабиноидной системы, участвующей в развитии ожирения, приводит к положительному эффекту в снижении массы тела.

Также нельзя оставить без внимания и действие препарата на CB1-рецепторы в периферических тканях, играющих роль в гормональном и метаболическом контроле, включая жировую ткань, печень, скелетную мускулатуру и эндокринную ткань поджелудочной железы. Требуется проведение дальнейших исследований эффективности препарата Диетресса в комплексной терапии ожирения II и III степеней.

Благодарность

Авторы и редакция благодарят компанию ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг» за предоставление полных текстов иностранных статей, требовавшихся для подготовки обзорной части данной публикации.


Литература
1. Ling C., Rönn T. Epigenetics in human obesity and type 2 diabetes. Cell Metab. 2019;29(5):1028–1044. DOI: 10.1016/j.cmet.2019.03.009.
2. Argueta D.A., DiPatrizio N.V. Peripheral endocannabinoid signaling controls hyperphagia in western diet-induced obesity. Physiol Behav. 2017;171:32–39. DOI: 10.1016/j.physbeh.2016.12.044.
3. Бирюкова Е.В., Платонова Н.М. Ожирение: состояние проблемы и возможности терапии в XXI веке. Эффективная фармакотерапия. 2019;15(41):32–40. DOI: 10.33978/2307-3586-2019-15-41-32-40 [Biryukova E.V., Platonova N.M. Obesity: the state of the problem and the possibilities of therapy in the 21st century. Effective pharmacotherapy. 2019;15(41):32-40. DOI: 10.33978/2307-3586-2019-15-41-32-40 (in Russ.)].
4. Di Patrizio N.V., Piomelli D. The thrifty lipids: endocannabinoids and the neural control of energy conservation. Trends Neurosci. 2012;35(7):403–411. DOI: 10.1016/j.tins.2012.04.006
5. Izzo A.A., Piscitelli F., Capasso R. et al. Peripheral endocannabinoid dysregulation in obesity: relation to intestinal motility and energy processing induced by food deprivation and re-feeding. Br J Pharmacol. 2009;158(2):451–461. DOI: 10.1111/j.1476-5381.2009.00183.x.
6. Chanda D., Neumann D., Glatz J.F.C. The endocannabinoid system: Overview of an emerging multi-faceted therapeutic target. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2019;140:51–56. DOI: 10.1016/j.plefa.2018.11.016.
7. Mazier W., Saucisse N., Gatta-Cherifi B., Cota D. The Endocannabinoid System: Pivotal Orchestrator of Obesity and Metabolic Disease. Trends Endocrinol Metab. 2015;26(10):524–537. DOI: 10.1016/j.tem.2015.07.007.
8. Zdanowicz A., Kaźmierczak W., Wierzbiński P. The endocannabinoid system role in the pathogenesis of obesity and depression. Pol Merkur Lekarski. 2015;39(229):61–66.
9. Basavarajappa B.S., Shivakumar M., Joshi V., Subbanna S. Endocannabinoid system in neurodegenerative disorders. J Neurochem. 2017;142(5):624–648. DOI: 10.1111/jnc.14098.
10. Di Marzo V., Piscitelli F. The Endocannabinoid System and its Modulation by Phytocannabinoids. Neurotherapeutics. 2015;12(4):692–698. DOI: 10.1007/s13311-015-0374-6.
11. Huang W.J., Chen W.W., Zhang X. Endocannabinoid system: Role in depression, reward and pain control (Review). Mol Med Rep. 2016;14(4):2899–2903. DOI: 10.3892/mmr.2016.5585.
12. Leinwand K.L., Gerich M.E., Hoffenberg E.J., Collins C.B. Manipulation of the Endocannabinoid System in Colitis: A Comprehensive Review. Inflamm Bowel Dis. 2017 Feb;23(2):192–199. DOI: 10.1097/MIB.0000000000001004.
13. Patel S., Hill M.N., Cheer J.F. et al. The endocannabinoid system as a target for novel anxiolytic drugs. Neurosci Biobehav Rev. 2017;76(Pt A):56–66. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2016.12.033.
14. Matias I., Petrosino S., Racioppi A. et al. Dysregulation of peripheral endocannabinoid levels in hyperglycemia and obesity: Effect of high fat diets. Mol Cell Endocrinol. 2008 Apr 16;286(1–2 Suppl 1):S66–78. DOI: 10.1016/j.mce.2008.01.026.
15. Engeli S., Bohnke J., Feldpausch M. et al. Activation of the peripheral endocannabinoid system in human obesity. Diabetes. 2005;54:2838–2843.
16. Alvheim A.R., Malde M.K., Osei-Hyiaman D. et al. Dietary linoleic acid elevates endogenous 2-AG and anandamide and induces obesity. Obesity (Silver Spring) 2012;20:1984–1994. DOI: 10.1038/oby.2012.38.
17. Alvheim A.R., Torstensen B.E., Lin Y.H. et al. Dietary linoleic acid elevates the endocannabinoids 2-AG and anandamide and promotes weight gain in mice fed a low fat diet. Lipids. 2014;49:59–69. DOI: 10.1007/s11745-013-3842-y.
18. Iannotti F.A., Piscitelli F., Martella A. et al. Analysis of the “endocannabinoidome” in peripheral tissues of obese Zucker rats. Prostaglandins, leukotrienes, and essential fatty acids. 2013;89:127–135. DOI: 10.1016/j.plefa.2013.06.002.
19. Hirsch S., Tam J. Cannabis: From a Plant That Modulates Feeding Behaviors toward Developing Selective Inhibitors of the Peripheral Endocannabinoid System for the Treatment of Obesity and Metabolic Syndrome. Toxins (Basel). 2019;11(5):275. DOI: 10.3390/toxins11050275.
20. Zou S., Kumar U. Cannabinoid Receptors and the Endocannabinoid System: Signaling and Function in the Central Nervous System. Int J Mol Sci. 2018;19(3):833. DOI: 10.3390/ijms19030833.
21. Koch M., Varela L., Kim J.G. et al. Hypothalamic pomc neurons promote cannabinoid-induced feeding. Nature. 2015;519:45–50. DOI: 10.1038/nature14260.
22. Ma L., Jia J., Niu W. et al. Mitochondrial CB1 receptor is involved in acea-induced protective effects on neurons and mitochondrial functions. Sci. Rep. 2015;5:12440. DOI: 10.1038/srep12440.
23. Hebert-Chatelain E., Desprez T., Serrat R. et al. A cannabinoid link between mitochondria and memory. Nature. 2016;539:555–559. DOI: 10.1038/nature20127.
24. Gong J.P., Onaivi E.S., Ishiguro H., Cannabinoid CB2 receptors: Immunohistochemical localization in rat brain. Brain Res. 2006;1071:10–23. DOI: 10.1016/j.brainres.2005.11.035.
25. Richey J.M., Woolcott O. Re-visiting the Endocannabinoid System and Its Therapeutic Potential in Obesity and Associated Diseases. Curr Diab Rep. 2017 14;17(10):99. DOI: 10.1007/s11892-017-0924-x.
26. Scheen A.J. CB1 receptor blockade and its impact on cardiometabolic risk factors: overview of the RIO programme with rimonabant. J Neuroendocrinol. 2008;20(Suppl 1):139–146.
27. Cote M., Matias I., Lemieux I. et al. Circulating endocannabinoid levels, abdominal adiposity and related cardiometabolic risk factors in obese men. Int J Obes. 2007;31(4):692–699.
28. Di Marzo V., Cote M., Matias I. et al. Changes in plasma endocannabinoid levels in viscerally obese men following a 1 year lifestyle modification programme and waist circumference reduction: associations with changes in metabolic risk factors. Diabetologia. 2009;52(2):213–217. DOI: 10.1007/s00125-008-1178-6.
29. Kunos G., Osei-Hyiaman D., Liu J. et al. Endocannabinoids and the control of energy homeostasis. J Biol Chem. 2008;283(48):33021–33025. DOI: 10.1074/jbc.R800012200.
30. Engeli S., Lehmann A.C., Kaminski J. et al. Influence of dietary fat intake on the endocannabinoid system in lean and obese subjects. Obesity (Silver Spring). 2014;22(5):E70–76.
31. Kim S.P., Woolcott O.O., Hsu I.R. et al. CB(1) antagonism restores hepatic insulin sensitivity without normalization of adiposity in diet-induced obese dogs. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012;302(10):E1261–1268. DOI: 10.1152/ajpendo.00496.2011.
32. Kabir M., Stefanovski D., Hsu I.R. et al. Large size cells in the visceral adipose depot predict insulin resistance in the canine model. Obesity (Silver Spring). 2011;19(11):2121–2129. DOI: 10.1038/oby.2011.254.
33. Borowska M., Czarnywojtek A., Sawicka-Gutaj N. et al. The effects of cannabinoids on the endocrine system. Endokrynol Pol. 2018;69(6):705–719. DOI: 10.5603/EP.a2018.0072.
34. Larrieu T., Layé S. Food for Mood: Relevance of Nutritional Omega-3 Fatty Acids for Depression and Anxiety. Front Physiol. 2018 Aug 6;9:1047. DOI: 10.3389/fphys.2018.01047.
35. Ruiz de Azua I., Lutz B. Multiple endocannabinoid-mediated mechanisms in the regulation of energy homeostasis in brain and peripheral tissues. Cell Mol Life Sci. 2019;76(7):1341–1363. DOI: 10.1007/s00018-018-2994-6.
36. Kind L., Kursula P. Structural properties and role of the endocannabinoid lipases ABHD6 and ABHD12 in lipid signalling and disease. Amino Acids. 2019;51(2):151–174. DOI: 10.1007/s00726-018-2682-8.
37. Мкртумян A.M. Эндоканнабиноидная система как терапевтическая мишень Диетрессы — нового препарата для лечения ожирения. Эффективная фармакотерапия. Эндокринология. 2011;5:210 [Mkrtumyan A.M. Endocannabinoid system as a therapeutic target. Dietary pressures of a new drug for the treatment of obesity. Effective pharmacotherapy. Endocrinology. 2011;5:210 (in Russ.)].
38. Matias I., Gatta-Cherifi B., Tabarin A. et al. Endocannabinoids measurement in human saliva as potential biomarker of obesity. PLoS One. 2012;7(7):e42399. DOI: 10.1371/journal.pone.0042399.
39. ГРЛС. Инструкция по медицинскому применению препарата Диетресса. (Электронный ресурс). URL: https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=andMnnR=andlf=andTradeNmR=%d0%94%d0%b8%d0%b5%d1%82%d1%80%d0%b5%d1%81%d1%81%d0%b0andOwnerName=andMnfOrg=andMnfOrgCountry=andisfs=0andisND=-1andregtype=1andpageSize=10andorder=RegDateandorderType=descandpageNum=1 (дата обращения: 24.03.2020). [State Register of Medicines. Instructions for the medical use of the drug Dietressa. (Electronic resource). URL: https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=andMnnR=andlf=andTradeNmR=%d0%94%d0%b8%d0%b5%d1%82%d1%80%d0%b5%d1%81%d1%81%d0%b0andOwnerName=andMnfOrg=andMnfOrgCountry=andisfs=0andisND=-1andregtype=1andpageSize=10andorder=RegDateandorderType=descandpageNum=1 (access date: 24.03.2020) (in Russ.)].
40. Гурьянова Н.Н., Дугина Ю.Л., Жавберт Е.С., Эпштейн О.И. Перспективы применения Диетрессы, нового препарата на основе антител к каннабиноидному рецептору 1 типа, в лечении ожирения. Вестник Международной академии наук (русская секция). 2012;1:34–38 [Guryanova N.N., Dugina Yu.L., Zhavbert E.S., Epshtein O.I. Prospects for the use of Dietresses, a new drug based on antibodies to type 1 cannabinoid receptor, in the treatment of obesity. Bulletin of the International Academy of Sciences (Russian section). 2012;1:34–38 (in Russ.)].
41. Хейфец И.А., Бугаева Л.И., Воробьева Т.М. и др. Экспериментальное исследование эффектов Диетрессы — нового препарата для лечения ожирения. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2011;152(9):290–293 [Kheifets I.A., Bugaeva L.I., Vorobyova T.M. and others. An experimental study of the effects of Dietary stress — a new drug for the treatment of obesity. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2011;152(9):290–293 (in Russ).].
42. Мищенкова Т.В., Звенигородская Л.А., Ткаченко Е.В. Роль эндоканнабиноидной системы в патогенезе морбидного ожирения. РМЖ. 2009;1:12 [Mischenkova T.V., Zvenigorodskaya L.A., Tkachenko E.V. The role of the endocannabinoid system in the pathogenesis of morbid obesity. RMJ. 2009;1:12 (in Russ.)].
43. Multicentric Double-blind Placebo-controlled Randomized Parallel-group Clinical Trial of Safety and Efficacy of Various Dosage Schedules for Dietressa Drug in Treatment of Obese Patients (Electronic resource). URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01535014?term=dietressaandcond=Obesityanddraw=2andrank=1 (asses date 03.03.2020).
44. Решетова Т.В., Жигалова Т.Н. Алиментарное ожирение и расстройства приема пищи: диагностика и лечение. Лечащий врач. 2013;3:100–102 [Reshetova T.V., Zhigalova T.N. Alimentary obesity and eating disorders: diagnosis and treatment. Therapist. 2013;3:100–102 (in Russ.)].

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Dr. Reddis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Подписка на актуальные медицинские новости
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?