string(5) "21073"

Согласно эпидемиологическим исследованиям каждая третья женщина и каждый пятый мужчина в возрасте 50 лет пострадают от связанных с остеопорозом (ОП) переломов в течение своей дальнейшей жизни [1–3]. Около 75% всех переломов бедра, позвонков и лучевой кости приходится на возраст 65 лет и старше [4]. В связи с увеличением продолжительности жизни населения увеличивается частота остеопоротических переломов. Так, между 1990 и 2000–м годами в мире наблюдалось повышение частоты переломов бедра почти на 25% [5]. В странах Западной Европы остеопороз в силу высокой распространенности и негативные последствия низкотравматичных переломов вносят значительно больший вклад в показатели инвалидности и снижения продолжительности жизни по сравнению с онкологическими заболеваниями (за исключением рака легких) [5].
Современные принципы диагностики остеопороза. Выбор пациентов,
нуждающихся в лечении
Согласно рекомендациям ВОЗ (1994) диагноз ОП у женщин в постменопаузе и у мужчин в возрасте 50 лет устанавливается по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) при снижении минеральной плотности костной (МПК) ткани до –2,5 стандартных отклонений от пиковой МПК (Т–критерий ≤–2,5) [6,7]. Однако клинический исход ОП – это низкотравматичный перелом, а современные методы определения МПК (DXA), обладая достаточной специфичностью, имеют низкую чувствительность и не всегда доступны. Поэтому в основу выявления больных, подходящих для назначения терапии, положена стратегия поиска, заключающаяся в установлении лиц с высоким риском переломов [8]. Факторы, увеличивающие риск низкотравматичных переломов независимо от показателя МПК, приведены в таблице 1.
Абсолютный десятилетний риск ключевых остеопоротических переломов (переломов бедра, плеча, лучвой кости и клинически значимых переломов позвонков) для пациентов некоторых стран (Китая, Франции, Италии, Японии, Испании, Швеции, Турции, Великобритании и представителей различных рас, живущих в США: европейцев, негров, испанцев, азиатов) можно оценить с помощью компьютерной программы FRAX (fracture risk assessment tool), доступной бесплатно в Интернете по адресу: http://www.shef.ac.uk/FRAX. Страны, в том числе и Россия, которые в настоящее время не ранжированы по риску переломов, могут использовать категорию страны, показатели распространенности переломов в которой сходны с локальными статистическими данными [10]. Распространенность переломов разных локализаций в России в среднем близка к таковой в европейских странах (Англии, Германии), отнесенных к высокой категории риска [8].
Новый подход к диагностике ОП, основанный на оценке вероятности переломов, позволяет принять решение о необходимости начинать лечение у большой категории пациентов (рис. 1) без измерения МПК. Вместе с тем желательно измерить исходную МПК методом DXA для получения исходной точки и оценки эффективности лечения.
Патогенетические аспекты
применения бисфосфонатов
для лечения остеопороза
Бисфосфонаты (БФ) рассматриваются в качестве препаратов первой линии в лечении остеопороза [8], а также целого ряда других заболеваний костей с высокой костной резорбцией.
БФ способны избирательно связываться с костным минералом, что дает им значительное преимущество в лечении заболеваний костной ткани. Ранние исследования показали множественные эффекты БФ на гидроксиапатит (костный минерал): предупреждение выпадения кальция фосфата в осадок, замедление трансформации аморфного гидроксиапатита в кристаллический, подавление агрегации и растворения кристаллов [12]. Основная клетка–мишень для воздействия БФ – остеокласт. При костной резорбции создается кислая среда, что значительно увеличивает диссоциацию БФ из гидроксиапатита. Остеокласт захватывает БФ (наиболее вероятно, вместе с кальцием и костным матриксом), затем нитроген–содержащий БФ блокирует фермент фарнезилпирофосфат–синтазу, что приводит к ухудшению функции остеокласта, уменьшению разрушения кости; в последующем остеокласт подвергается апо­птозу [12]. Наступление менопаузы приводит к быстрому постоянному повышению костного обмена, что выражается в повышении маркеров костной резорбции и образования на 50–100% по сравнению с женщинами репродуктивного возраста [13], поэтому антирезорбтивное действие БФ оказывает у таких пациентов патогенетический эффект. Кроме того, имеются данные о способности БФ увеличивать выживаемость остеоцита, открывая конексин–43–гемиканал, что приводит к активации экстрацелюлярной сигнал–регулирующей киназы [14] и, соответственно, способствует уменьшению частоты активаций и предупреждению потери костной ткани у женщин в постменопаузе. Таким образом, патогенетический механизм действия обусловливает высокую эффективность нитрогенсодержащих БФ. В настоящее время в России для лечения постменопаузального остеопороза доступны следующие нитрогенсодержащие БФ: алендроновая кислота (Теванат и др.) – таблетка 70 мг 1 раз в неделю, ибандроновая кислота – таблетка 150 мг 1 раз в месяц или раствор 3 мг 1 раз в 3 месяца внутривенно струйно (15–20 с), золендроновая кислота – раствор 5 мг 1 раз в год внутривенно капельно (15–20 мин.).
Эффективность алендроновой
кислоты, как средства
для предупреждения
низкотравматичных переломов
Алендроновая кислота – наиболее изученный БФ, зарегистрирован для лечения постменопаузального остеопороза с 1995 года. Многочисленные исследования доказали его клиническую эффективность и способность предупреждать потерю костной ткани при приеме профилактической дозы 5 мг ежедневно у женщин в постменопаузе без ОП [15], а также увеличивать МПК в дозе 5 и 10 мг у пациенток, страдающих постменопаузальным ОП [16,17]. Алендроновая кислота значимо снижает риск переломов тел позвонков [16,17] и внепозвоночных переломов [17] у женщин с остеопорозом и переломами в анамнезе, а также у женщин с ОП без переломов [19]. Противопереломная эффективность сохраняется даже у женщин с очень высоким риском пе­ре­ломов (больные с выраженной потерей костной массы или женщины старшего возраста) [20]. Резуль­таты исследований противопереломной эффективности алендроновой кислоты представлены на рисунке 2.
Крупное клиническое исследование (Fracture Intervention Trial – FIT) показало улучшение качества жизни у пациентов, получающих алендронат, благодаря уменьшению числа дней, проведенных в постели, и дней с ограниченной физической активностью [21]. Вместе с тем определенные сложности при приеме препарата (необходимо принимать таблетку строго натощак, запивать полным стаканом воды, 30 минут не принимать пищу и находиться в вертикальном положении), а также бессимптомное течение заболевания приводило к крайне низкой приверженности пациентов лечению. Это послужило стимулом к дальнейшим исследованием и созданию современной лекарственной формы препарата – таблеток по 70 мг, принимаемых 1 раз в неделю. Применение алендроновой кислоты 70 мг 1 раз в неделю было также эффективно для увеличения МПК, как и ранее испытанной дозировки 10 мг 1 раз в сутки [22]. Таким образом, эффективность алендроновой кислоты в дозе 70 мг 1 раз в неделю соответствует ежедневному приему 10 мг алендроновой кислоты. Большинство клинических исследований оценивают эффективность препарата по снижению риска переломов в течение 3–4 лет. Пациенты, получающие алендроновую кислоту, наблюдались в течение 10 и более лет. Лечение алендронатом способствовало повышению МПК в течение всего времени лечения (+13,7% в поясничном отделе позвоночника и 6,7% в бедре) [23]. У пациентов, которые прекратили прием препарата, МПК постепенно снижалось. Однако у больных, которые непрерывно принимали алендроновую кислоту в течение 5 лет и затем прекратили лечение, снижение маркеров костного разрушения сохранялось еще 5 лет, и лишь у четверти пациентов маркеры костного обмена несколько повышались через 1 год после отмены и эти из­менения соответствовали снижению МПК [24]. Вместе с тем статистически значимых различий риска возникновения новых переломов между группами получавших алендроновую кислоту 10 лет и только 5 лет с наблюдением еще 5 лет, выявлено не было. Гистологи­че­ское исследование костных биопсий пациенток, принимавших алендронат в течение 10 лет, выявило подавление костного обмена, без признаков нарушения костной минерализации [25]. Однако дальнейшие исследования показали низкую приверженность пациентов лечению, даже среди принимавших препарат 1 раз в неделю [26]. Новые бисфосфонаты с более редким режимом дозирования были разработаны в том числе для увеличения комплаентности лечения. Хотя большинство исследований показало, что пациенты, действительно, предпочитают принимать препарат реже [27,28], рандомизированных контролируемых исследований, доказавших большую эффективность ибандроновой или золендроновой кислоты по сравнению с алендроновой кислотой, на сегодняшний день не существует. Спектр показаний применения алендроновой кислоты несколько шире (табл. 2), т.к. были проведены контролируемые клинические исследования эффективности препарата у мужчин [29] и у больных с глюкокортикоидным ОП [30].
Имеются также данные об эффективности алендроновой кислоты в дозе 35 мг для повышения МПК у женщин в постменопаузе с ОП и субклиническом тиреотоксикозом на фоне достижения эутиреоза [31]. Иссле­до­вания половинной дозы препарата (35 мг) показали его эффективность для увеличения МПК у женщин в постменопаузе с остеопенией [32].
Комбинированная терапия
остеопороза с включением
алендроната
К настоящему времени вопросы комбинированной терапии ОП препаратами с разным механизмом действия интенсивно изучаются, но консенсуса по вопросу их эффективности нет, т.к. почти во всех работах отсутствуют данные по переломам. Комбинированная терапия предполагает как одновременное назначение разных по механизму действия препаратов, так и последовательные схемы лечения. Сочетание алендроната и эстроген–гес­тагенной заместительной терапии (ЗГТ) у женщин в постменопаузе оказывало более существенный положительный эффект на МПК и костные маркеры, чем каждый вид терапии в отдельности. Однако нет данных об уменьшении под их влиянием частоты переломов [33–35].
Проведено исследование влияния ралоксифена 60 мг, алендроната 10 мг и их совместного применения на МПК и маркеры костного метаболизма в течение 12 мес. лечения у 331 женщины в постменопаузе до 75 лет (Т–критерий по шейке бедра менее –2,0) [36]. При­ме­не­ние алендроната было почти в 2 раза более эффективно по прибавке МПК по сравнению с монотерапией ралоксифеном. Комбинация этих препаратов оказывала еще боОльший эффект на МПК, но неизвестно, влияет ли это на снижение риска переломов.
Проводились исследования по изучению комбинированной терапии анаболическим (паратиреоидный гормон – ПТГ) и антирезорбтивным (алендронат) препаратами. Предпола­га­лось, что алендронат, уменьшая костную резорбцию, позволит достичь лучшего эффекта в увеличении МПК. Однако комбинированое лечение терипаратидом и алендронатом одновременно оказалось менее эффективным, чем лечение только терипаратидом как у женщин [37], так и у мужчин старшей возрастной категории [38]. Вместе с тем, применение алендроновой кислоты после курса лечения ПТГ позволило добиться дальнейшего увеличения МПК [39].
Интересны результаты комбинированного лечения алендронатом и препаратом из группы активных метаболитов витамина D – альфакальцидолом. Прием алендроновой кислоты 70 мг 1 раз в неделю в сочетании с альфакальцидолом в дозе 1 мкг ежедневно и 500 мг кальция позволил добиться лучшей прибавки МПК в поясничном отделе позвоночника, проксимального отдела бедра по сравнению с традиционным назначением алендроната и нативного витамина D с кальцием у пожилых мужчин и женщин. Кроме того, в группе комбинированного лечения имелась тенденция к снижению риска падений и переломов [40].
Безопасность терапии алендронатом и побочные эффекты
Противопоказаниями для терапии алендронатом являются гиперчувствительность к препарату, гипокальциемия, наличие заболеваний пищевода (например, ахалазия или стриктура), снижение скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин. Алендронат следует с осторожностью применять у пациентов с заболеваниями верхних отделов желудочно–кишечного тракта (ЖКТ) и избегать его назначения у больных с острыми заболеваниями верхних отделов ЖКТ. Результаты 10–летнего непрерывного применения алендроната с точки зрения нежелательных явлений (НЯ) и безопасности представлены в таблице 3 [23].
Как видно из таблицы 3, длительный прием алендроната существенно не увеличил число НЯ по сравнению с теми, кто 5 последние лет не принимал этот препарат, в том числе и НЯ состороны ЖКТ. Нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ (эзофагит, эрозии, геморрагии, рефлюкс, гастрит, язва желудка и др.) отмечались в еще меньшей степени при приеме алендроната в дозе 70 мг [41].
Гипокальциемия и другие нарушения минерального обмена должны быть скорректированы до начала лечения алендронатом. По нашим данным [42], в динамике лечения алендронатом отмечено достоверное снижение уровней кальция и фосфора и повышение содержания ПТГ. Но колебания этих показателей находились в пределах их нормальных значений. Наши пациенты получали в качестве добавки только 500 мг кальция, что, вероятно, было недостаточно для предупреждения гипокальциемии. В таблице 4 суммированы рекомендации по правильному приему алендроната для минимизации НЯ.
Последнее время активно обсуждаются такие по­бочные эффекты бисфосфонатов, как остеонекроз челюсти, фибриляция предсердий, почечные нарушения и развитие низ­коэнергетических чрезвертельных переломов. Остео­­некроз челюсти – это состояние, которое определяется, как открытый участок некротизированной кости в зоне верхней или нижней челюсти, не заживающий в течение 6–8 недель, что было зафиксированно врачом [43,44]. Отдельные случаи остеонекроза челюсти были описаны у пациентов, получающих бисфосфонаты, в том числе и алендронат по поводу лечения остеопороза, однако подавляющее большинство случаев связано с назначением внутривенных бисфосфонатов для терапии костных метастазов у онкологических больных [45–47]. Описаны случаи некроза челюсти у пациентов, не получавших лечения бисфосфонатами [48,49].
Увеличение случаев фибриляции предсердий было зафиксировано только в исследовании золендроновой кислоты для предупреждения переломов у женщин в постменопаузе [50]. Данный побочный эффект наблюдался, когда препарата уже не было в сыворотке крови. В многочисленных исследованиях других бисфосфонатов такого НЯ описано не было и, более того, в другом исследовании золендроновой кислоты, когда все пациенты предварительно получали витамин D в дозе 50000–125000 ЕД, случаев фибриляции предсердий зафиксировано не было [51]. Почечные нарушения на фоне приема внутривенных бисфосфонатов были описаны исключительно у онкологических пациентов.
Одна из наиболее обсуждаемых в настоящее время проблем – это развитие низкотравматичных чрезвертельных переломов бедра при длительной терапии БФ. Исследование 9063 женщин в постменопаузе показало, что среди пациентов, получавших лечение БФ менее 2 лет, случаи переломов бедра составили 8,43 на 1000 пациенто–лет, в то время как среди больных, приверженных к лечению 2 года – лишь 4,67 на 1000 пациентов–лет (p=0,016) [52]. Вместе с тем, описаны единичные случаи чрезвертельных переломов у пациентов, получающих лечение алендронатом более 5 или 6 лет. Они отличаются характерной рентгенологической картиной: простые поперечные или косые переломы с утолщением кортикального слоя вокруг перелома [53].
Однако случаи таких переломов чрезвычайно редки и несопоставимы с количеством переломов, которых удается избежать благодаря применению БФ. Един­ствен­ное ограничение, которое может обсуждаться в связи с описанием подобных клинических случаев – это назначение БФ после 5 лет непрерывного лечения только тем пациентам, у которых риск перелома значительно превышает риск возникновения характерных межвертельных переломов, т.е. ограничение непрерывного применения БФ пятилетним сроком для большинства пациентов.
Следует подчеркнуть, что БФ являются в настоящее время препаратами первой линии для профилактики и лечения постменопаузального ОП, а алендронат зарегистрирован для лечения стероидного ОП и ОП у мужчин. Согласно клиническим рекомендациям, принятым во многих странах, именно алендроновая кислота указывается как препарат первого выбора для лечения ОП с точки зрения соотношения эффективности и стоимости [54,55]. Не­ма­ло­важным шагом в сокращении стоимости лечения алендронатом стало появление генерических препаратов. Например, согласно Российскому сайту наличия и стоимости препаратов в аптеках Москвы www.medlux.ru средняя стоимость годового лечения Теванатом (алендроновая кислота – генерический препарат компании Тева) составляет 10800 руб., Фосамаксом (алендроновая кислота – оригинальный препарат компании Мерк) – 24000 руб., Бон­ви­ва (ибандроновая кислота 150 мг) – 16800 руб., Акласта (золендроновая кислота) – 19500 руб. Таким образом, генерические препараты алендроновой кислоты, прошедшие регистрацию в Европе, США и России, позволяют зна­чи­тельно сократить стоимость при одинаковой эффективности лечения.













Литература
1. Melton LJ, 3rd, Atkinson EJ, O’Connor MK, et al. (1998) Bone density and fracture risk in men. J Bone Miner Res, 1998, 13:1915.
2. Melton LJ, 3rd, Chrischilles EA, Cooper C, et al. (1992) Perspective. How many women have osteoporosis? J Bone Miner Res, 1992, 7:1005.
3. Kanis JA, Johnell O, Oden A, et al.: Long–term risk of osteoporotic fracture in Malmo. Osteoporos Int, 2000, 11:669.
4. Melton LJ, 3rd, Crowson CS and O’Fallon WM Fracture incidence in Olmsted County, Minnesota: comparison of urban with rural rates and changes in urban rates over time. Osteoporos Int, 1999 9:29.
5. Johnell O and Kanis JA (2006) An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int, 2006, 17:1726.
6. World Health Organisation. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. WHO Technical Reports Series 843. WHO, Geneve; 1994.
7. Kanis JA, Melton LJ, Christiansen C, et.al. The diagnosis of osteoporosis.// J. Bone Mineral Research, 1994, 9, pp. 1137–1141.
8. Лесняк О.М., Беневоленская Л.И.: «Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение» издательство «Гэотар–Медиа, 2009, стр. 74–81.
9. Kanis JA and World Health Organization Scientific Group. Assessment of osteoporosis at the primary health care level. Report of a WHO Scientific Group. 2008. University of Shefield, UK.
10. Kanis JA, Johnell O, De Laet C, Johanson H, Oden A, Ogelsby AK.: International variations of hip fracture probability: implications for risk assessment.// J. Bone Mineral Reserch, 2002, Vol. 17, pp. 1237–1244.
11. Kanis JA, Burlet N, Cooper C, Delmas PD, Reginster J–Y, Borgstrom F, Rizzoli R.: European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women, 2008.
12. Russell RGG, Watts NB, Ebetino FH, Rogers MJ.: Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy.// Osteoporosis International, 2008, Vol. 19, pp. 733–759.
13. Delmas PD, Stenner D, Wahner HW, et.al.: Serum bone glaprotein increases with aging in normal women: implication for the mechanism of age–related bone loss.// J. Clinical Investigation, 1983, Vol. 71, pp. 1316–1321.
14. Plotkin LI, Manolagas SC, Bellido T.: Dissociation of the pro–apoptotic effects of bisphosphonates on osteoclast from their anti–apoptotic effects on osteoblasts/osteocytes with novel analogs.// J. Bone, 2006, Vol. 39, pp. 443–452.
15. McClung M, et.al.: Alendronate prevents postmenopausal bone loss in women without osteoporosis.// Annual Internal Medicine, 1998, Vol. 128, pp. 253–261.
16. Liberman UA, et.al.: Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis.// New England J. Medicine, 1995, Vol. 333, pp. 1437–1443.
17. Black DM, et al.: Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures.// J. Lancet, 1996, Vol. 348, pp. 1535–1541.
18. Black DM, et al.: Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures.// J. Lancet, 1996, Vol. 348, pp. 1535–1541.
19. Cummings SR, et.al.: Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone mineral density but without vertebral fractures.// JAMA, 1998, Vol. 208, pp. 2077–2082.
20. Ensrud KE, et.al.: Treatment with alendronate prevents fractures in women at highest risk.// Arch Int Med, 1997, Vol. 157, pp. 2617–2624.
21. Nevitt MC, et al.: Effect of alendronate on limited–activity days and bed–disability days caused by back pain in postmenopausal women with existing vertebral fractures// J. Arch Int Med, 2000, Vol. 160, pp. 77–85.
22. Rizzoli R, et.al.: Two–year results of once–weekly administration of alendronate 70 mg for the treatment of postmenopausal osteoporosis.// J. Bone Miner. Res., 2002, Vol. 17, pp. 1988–1996.
23. Bone HG, et.al.:Ten years experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women.// New England J. Medicine, 2004, Vol. 350, pp. 1189–1199.
24. Bauer DC, et.al.: Increased bone turnover after discontinuing alendronate predicts bone loss over 5 years, the FLEX study.// J Bone Mineral Research, 2005, Vol. 20, suppl. 1, s 95.
25. Recker RR, et.al.: Normal bone histomorphometry and 3D microarchitecture after 10 years of alendronate treatment of postmenopausal women.// J. Bone Mineral Res, 19 Suppl 1, s 45.
26. Sheehy O, Kindundu C. M. Barbeau M. LeLorier J.: Differences in persistence among different weekly oral bisphosphonate medications.// J. Osteoporosis International, published ahead of printing.
27. Cooper A, Drake J, Brankin E on behalf of the persistent investigators: Treatment persistence with once–monthly ibandronate and patient support vs. once–weekly alendronate results from the PERSIST study.// International J Clinical Practice, 2006, Vol. 60, pp. 896–905.
28. Emkey R, Koltun W, Beusterien K, Seidman L, Kivitz A, Devas V, Masanauskaite D.: Patient preference for once–monthly ibandronate versus once–weekly alendronate in a randomized open–label, cross–over trial: the Bonviva Alendronate Trial in Osteoporosis (BALTO).// Current Medical Research Opinion, 2005, Vol. 21, pp. 1895–1903.
29. Orwoll E, Ettinger M, Weiss S et al.: Alendronate for the treatment of osteoporosis in men. // New England J Medicine, 2000 Vol.343: 604–610
30. Saag КD R,Schnitzer TJ,Brown JP Awkins F,Goemaere S,et al. Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid–induced os¬teoporosis. Glucocorticoid–induced Osteoporosis Intervention Study Group. // New England J. Medicine 1998;339:292–299.
31. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Колесникова Г.С., Ильин А.В., Сазонова Н.И., Чернова Т.О., Алексеева Т.М., Дорофеева О.К., Гольдман Е.И., Пименова С.И., Мельниченко Г.А..: Опыт применения профилактической дозы алендроната (Фосамакс 35 мг) для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом Ж. Остеопороз и остеопатии, 2007, № 1, стр. 12–19.
32. Luckey MM, Gilchrist N, Bone HG, Davie MW, de Villiers TJ, Wu M, Daifotis AG, Santora AC, Orloff JJ.: Therapeutic equivalence of alendronate 35 milligrams once weekly and 5 milligrams daily in the prevention of postmenopausal osteoporosis Obstet Gynecol. 2003 101:711–21.
33. S.L.Greenspan; R.D. Emkey; H.G. Bone III et al. Significant differential effect of alendronate, estrogen, or combination therapy on the rate of bone loss after discontinuation of treatment of postmenopausal osteoporosis. Ann Intern Med. 2002;137:875–883.
34. Palomba S, Orio F, Colao A. et al. Effect of estrogen replacement plus low–dose alendronate treatment on bone density in surgically postmenopausal women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab. 2002. 87(4):1502–1508.
35. Evio S, Tiitinen A, Laitinen K. et al. Effects of alendronate and hormone replacement therapy, alone and in combination, on bone mass and markers of bone turnover in elderly women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2003. 89, 626–631.
36. Johnell O, Scheele WH, Lu Y, Reginster JY, Need AG, Seeman E. Additive effects of raloxifene and alendronate on bone density and biochemical markers of bone remodeling in postmenopausal women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:985–92.
37. Black DM, Greenspan S.L., Ensrud K.I. et al. The effects of Parathyroid hormone and Alendronate alone or in combination in postmenopausal osteoporosis. New Engl J Medicine 2003 Vol.349 pp. 1207–1215.
38. Finkelstein JS, Hayes A, Hunzelman J et al.: The effects of parathyroid hormone, alendronate, or both in men with osteoporosis. New Engl J Med 2003 Vol.349 pp. 1216–1226.
39. Rittmaster RS, Bolognese M, Ettinger M. et al.: Enhancement of bone mass in osteoporotic women with parathyroid hormone followed by alendronate. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Vol. 85 pp.2129–2134.
40. Ringe JD, Farahmand P, Schacht E, Rozehnal A.: Superiority of a combined treatment of Alendronate and Alfacalcidol compared to the combination of Alendronate and plain vitamin D or alfacalcidol alone in established postmenopausal or male osteoporosis (AAC–Trial)// J. Rheumatology International, 2007, Vol. 27, pp. 425–434.
41. Greenspan S, Field–Munves E, Tonino R, et al. Tolerability of once–weekly alendronate in patients with osteoporosis: a randomized, double–blind, placebo–controlled study. Mayo Clin Proc. 2002 Oct;77(10):1044–52].
42. Рожинская Л.Я., Дзеранова Л.К., Марова Е.И. и др. Результаты лечения постменопаузального остеопороза бисфосфонатом–фосамаксом. Остеопороз и остеопатии. 1998, №2, с.28–32.
43. Bagan J, Blade J, Cozar JM, Constela M, Garcia Sanz R, Gomez Veiga F, et al. Recommendations for the prevention, diagnosis, and treatment of osteonecrosis of the jaw (ONJ) in cancer patients treated with bisphosphonates. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2007;12(4):E336–340.
44. Burr DB. Summary of ASBMR Task Force on ONJ. J Musculoskelet Neuronal Interact 2007;7(4): 354–355.
45. Weitzman R, Sauter N, Eriksen EF, Tarassoff PG, Lacerna LV, Dias R, et al. Critical review: updated recommendations for the prevention, diagnosis, and treatment of osteonecrosis of the jaw in cancer patients—May 2006. Crit Rev Oncol Hematol 2007;62:148–152.
46. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003;61(9):1115–1117.
47. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004;62(5):527–534.
48. Schwartz HC. Osteonecrosis of the jaws: a complication of cancer chemotherapy. Head Neck Surg1982;4(3):251–253.
49. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate–induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005;63(11):1567–1575.
50. Black DM, Delmas PD, M.D., Eastell R, M.D. Reid IR, Boonen, Cauley JA.: Once–Yearly Zoledronic Acid for Treatment of Postmenopausal Osteoporosis.// New England J. Medicine, 2007;356:1809–1822.
51. Lyles KW, Colon–Emeric CS, Sc MH.. et all.: Zolendronic acid and clinical fractures and mortality after hip fractures.// New England J. Medicine, 2007 Vol. 357, pp.1799–1809.
52. Curtis JR, Westfall AO, Cheng H, Delzell E, Saag KG.: Risk of hip fracture after bisphosphonate discontinuation: implication for a drug holiday.// J. Osteoporosis International, 2008, Vol. 19, pp. 1613–1620.
53. Lenart BA, Neviaser AS, Lyman S, Chang CC, Edobor–Osula F, Steele B, Meulen MCH, Lorich DG, Lane JM.: Association of low–energy femoral fractures with prolonged bisphosphonate use: a case control study.// J. Osteoporosis International, 2008, published online ahead of printing.
54. Kanis JA, Burlet N, Cooper C, Delmas PD, Reginster J–Y, Borgstrom F, Rizzoli R.: European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women, 2008.
55. National Institute for Health and Clinical Excellence (2007) Final appraisal determination. Alendronate, etidronate, risendronate, raloxifene and strontium ranelate for the primary prevention of osteoporotic fragility fractures in postmenopausal women. NICE, London.