string(4) "9621"

Соли кальция

В человеческом организме содержится приблизительно 1000 г кальция, из них около 99% находится в скелете в форме гидроксиапатита и 1% содержится в экстрацеллюлярной жидкости и мягких тканях. Размер костей, а также масса костной ткани генетически запрограммирована. Однако нормальная масса кости может быть достигнута и сохранена рациональным питанием, адекватной физической активностью, отказом от некоторых вредных привычек и добавками к рациону солей кальция. Адекватное потребление кальция в детстве и подростковом возрасте является наиболее важным фактором для достижения оптимальной массы костей и их размера [5].

В человеческом организме содержится приблизительно 1000 г кальция, из них около 99% находится в скелете в форме гидроксиапатита и 1% содержится в экстрацеллюлярной жидкости и мягких тканях. Размер костей, а также масса костной ткани генетически запрограммирована. Однако нормальная масса кости может быть достигнута и сохранена рациональным питанием, адекватной физической активностью, отказом от некоторых вредных привычек и добавками к рациону солей кальция. Адекватное потребление кальция в детстве и подростковом возрасте является наиболее важным фактором для достижения оптимальной массы костей и их размера [5].

В 1994 г. Национальный Институт Здоровья США провел конференцию по оптимальному потреблению кальция с привлечением экспертов из разных областей медицины. В результате обсуждения и экспертной оценки проведенных ранее исследований было выработано соглашение и сформулированы рекомендации по оптимальному потреблению кальция [26].

Различные количества потребляемого кальция необходимы для достижения нормальной пиковой костной массы (МПКТ), ее сохранения и минимизации костных потерь в среднем и пожилом возрасте (профилактики остеопороза).

Обоснование рациональных норм потребления кальция в различные возрастные периоды. Отложение кальция в кость в предподростковом возрасте составляет 140–165 мг в день и возрастает до 400–500 мг в пубертатный период. Фракционная кишечная абсорбция кальция очень эффективна и оценивается приблизительно в 40%. Пик массы кости у взрослого преимущественно достигается к 20 годам, хотя и дальше на протяжении всей третьей декады жизни идет небольшое дополнительное накопление массы кости. Ряд исследователей выявили небольшую, но положительную связь между потреблением в течение жизни кальция и массой кости у взрослого. V. Matkovic и R.P. Heaney [21] проанализировали взаимосвязь между балансом кальция и его потреблением у 519 субъектов от рождения до 30 лет. Главной детерминантой баланса кальция оказалось его потребление. В период подросткового возраста баланс кальция увеличивался и был положительным при его потреблении 1500 мг в день, что приводило к увеличению пика костной массы. Особенно важны добавки кальция у девочек и молодых женщин 12–19 лет, так как показано, что среднее потребление кальция у них менее 900 мг в день недостаточно для набора оптимальной пиковой костной массы в будущем.

5–летнее проспективное исследование у 156 молодых женщин (21–30 лет) вне периода беременности и по окончании линейного роста показало, что на массу кости положительно влияют умеренное увеличение потребления кальция при отрегулированном потреблении белка, умеренная физическая активность и прием оральных контрацептивов [29].

У женщин увеличивается потребность в солях кальция во время беременности и лактации. Плод аккумулирует примерно 30 г кальция из материнского скелета, который в основном откладывается в скелет плода в третьем триместре беременности. Во время лактации 160–300 мг материнского кальция ежедневно теряется с молоком. Динамические исследования у здоровых женщин показали быструю потерю массы кости во время лактации, затем следует быстрое восстановление после прекращения кормления грудью и возобновления менструаций. Тем не менее женщинам в эти периоды жизни рекомендуется 1200 мг кальция в день, а лактирующим молодым женщинам (до 22–24 лет) до 1500 мг кальция [26].

У женщин после наступления менопаузы увеличивается скорость резорбции костной ткани, уменьшается масса кости. Большинство исследователей считает адекватным в постменопаузе потребление кальция 1500 мг, а при заместительной терапии эстроген–гестагенными препаратами – 1000 мг кальция в день. Однако не все авторы разделяют это мнение, полагая, что повышенное потребление кальция не предупреждает потери массы кости и переломы костей, а суточное потребление кальция в количестве 400 мг при 20% его абсорбции дает такой же результат, как 1000 мг при 8% абсорбции [17].

Несколько проспективных и одномоментных исследований показали, что риск переломов бедра у мужчин имеет отрицательную корреляцию с потреблением кальция. В исследованиях указывается, что оптимальное потребление кальция для мужчин составляет 1000 мг в день.

У мужчин и женщин старше 65 лет чаще всего содержание кальция в рационе составляет не более 600 мг в сутки. Более того, кишечная абсорбция кальция, как правило, снижена из–за дефицита половых стероидов и снижения продукции почками активного метаболита витамина D – кальцитриола. У пожилых людей оптимальное потребление кальция после 65 лет должно быть 1500 мг в день.

Современные научно–обоснованные данные по оптимальному потреблению кальция, рекомендованные Национальным Институтом здоровья США [26], представлены в таблице 1.

 

Вышеуказанное оптимальное потребление кальция может рассматриваться, как мера первичной профилактики остеопороза, которая должна начинаться с подросткового возраста (т. е. с периода набора максимальной пиковой костной массы), продолжаться в зрелом возрасте и усиливаться у пожилых. Необходимо учитывать тот факт, что реальное потребление кальция с пищей в последние годы уменьшается: например, в США оно снизилось с 840 мг в 1977 г. до 634 мг в 1992 г. Особенно тревожна ситуация среди девушек 15–18 лет, у которых содержание кальция в пище в среднем составило 602 мг в день, и только 2% лиц из этой группы получало достаточное количество кальция [26].

Какие факторы способствуют лучшей усвояемости солей кальция? Главным фактором, способствующим повышению всасывания кальция в тонкой и толстой кишках, является активный метаболит витамина D – кальцитриол. В его отсутствии может быть абсорбировано только 10% поступающего в организм кальция. Дефицит половых гормонов ассоциируется с высоким риском развития ОП у женщин и мужчин. Низкое потребление кальция усугубляет последствия гормональной недостаточности. Абсорбция кальция наряду с эстрогенами увеличивается под влиянием гормона роста, инсулиноподобного ростового фактора I, паратиреоидного гормона. В аналитическом обзоре, посвященном усвояемости кальция в условиях разной кислотности в желудке, показано, что у различных групп пациентов (стариков, больных, получающих высокие дозы противоязвенных препаратов, у пациентов с ахлоргидрией) наиболее эффективная абсорбция карбоната кальция происходит при условии его приема вместе с пищей, даже в отсутствие базальной секреции соляной кислоты в желудке [16].

Роль солей кальция в профилактике ОП. Имеются данные, что добавки кальция могут уменьшить минимальную дозу эстрогена для сохранения и поддержания массы костной ткани у женщин в постменопаузе. С другой стороны, большинство исследователей считают, что только добавки кальция не могут предотвратить потерю массы кости в постменопаузе. По данным R. Hеaney [13], в течение первых 5 лет менопаузы потери массы кости главным образом обусловлены резким снижением секреции эстрогенов, а не дефицитом кальция, который также может присутствовать. В работе I.R. Reid и соавт. [31] было показано (750 мг кальция в рационе и 1000 мг добавка кальция или плацебо), что в контрольной группе потери массы костной ткани во всем скелете составляли 1% в год, а в исследуемой группе почти в два раза меньше. В другой работе этого автора [32] представлены результаты 4–летнего плацебо–контролируемого исследования по применению 1000 мг кальция у 84 женщин в менопаузе: отмечено достоверное уменьшение скорости потери массы кости в группе пациентов, получавших кальций при измерении МПКТ как во всем скелете, так и в шейке бедра и большом вертеле. В исследовании Recker и соавт. [30] продемонстрировано снижение частоты переломов позвонков на 45% у пожилых женщин, принимавших 600 мг кальция, при сравнении с группой плацебо. Результаты наших исследований по профилактике костных потерь в позвонках и проксимальных отделах бедренной кости у женщин с остеопенией в первые 15 лет постменопаузы с помощью 1000 мг кальция и 400 МЕ витамина D₃ (2 таблетки Кальций–Д₃ Никомед) ежедневно в течение года продемонстрировали достоверные различия между МПКТ измеряемых отделов скелета у женщин, получавших терапию, при сравнении с группой наблюдения (табл. 2) [2].

 

Таким образом, приведенные выше данные подтверждают роль солей кальция в замедлении потерь массы кости и даже в уменьшении частоты переломов костей. Также все авторы отмечают безопасность профилактики солями кальция и небольшую стоимость лечения.

Значение солей кальция в терапии ОП. К настоящему времени установлено, что самостоятельной роли в лечении ОП препараты кальция не играют. Тем не менее практически ни одна терапевтическая программа не планируется без назначения солей кальция. Это обусловлено, с одной стороны, гипокальциемическим действием большинства антирезорбтивных препаратов (кальцитонинов, бисфосфонатов, иприфлавона), с другой – возможными нарушениями минерализации костной ткани при использовании фторидов, бисфосфонатов первого поколения. При назначении вышеуказанных препаратов дополнительно применяют не менее 500 мг кальция. При лечении активными метаболитами витамина D соли кальция либо не добавляют, либо дают в половинной дозе.

Каков риск, связанный с повышенным потреблением кальция? Эффективность абсорбции кальция уменьшается при увеличении потребления его, поэтому этот защитный механизм снижает возможность кальциевой интоксикации. Однако адаптивный механизм может не срабатывать при дозе кальция более 4000 мг в день [21]. При передозировке кальция возможны гиперкальциемия, гиперкальциурия, образование конкрементов в почках и эктопическое отложение кальция в различных органах. Вместе с тем, во всех проводимых исследованиях, где добавки кальция не превышали 1500–2500 мг, не отмечено образования камней в почках и других осложнений [7,26]. Более того, имеются немногочисленные сообщения о популяционных исследованиях, в которых отмечалось, что высокое потребление кальция у мужчин имеет связь с уменьшением риска образования камней, а также об обратной зависимости между уровнем артериального давления и количеством потребляемого кальция. Так в проспективном исследовании G.C.Curban и соавт. [8] , включившем 45000 мужчин, было показано, что потребление кальция менее 850 мг в сутки достоверно повышало риск образования камней в почках. Анализ результатов 12–летнего наблюдения за женщинами, участвовавшими в исследовании Nurses Health Study [9], выявил, что более высокое потребление кальция или назначение солей кальция коррелировало с низкой распространенностью камнеобразования в почках. Этими же авторами было показано, что прием солей кальция между приемами пищи не оказывает защитного действия в отношении формирования оксалатных камней, а назначение кальция во время еды блокирует образование оксалатов.

Каковы пути для достижения оптимального потребления кальция? Имеются три возможности: продукты для ежедневного использования, продукты, обогащенные кальцием, и добавки солей кальция. В реальной жизни для профилактики и лечения ОП предпочтительны рациональное питание и препараты кальция. Кальциевые добавки применяются как в виде отдельных солей кальция, так и в форме комбинированных препаратов. В таблице 3 показано содержание кальция в различных его солях.

 

Как видно из таблицы, менее всего кальция содержится в широко распространенном в России глюконате кальция, наибольшее содержание – в карбонате. Для профилактики и лечения ОП с точки зрения достаточности дозировки и удобства приема лекарства пациентов в 1 таблетке кальцийсодержащего препарата должно быть не менее 500 мг кальция элемента. Все препараты, содержащие соли кальция, можно разделить на три группы: 1) монопрепараты, содержащие только соль кальция; 2) комбинированные препараты, в состав которых включены соли кальция, витамин D или витамин С, а в некоторые – такие минеральные элементы, как магний, цинк, бор; 3) поливитаминные средства, в которые входят соли кальция. Препараты 3 группы не могут рассматриваться, как профилактические средства в отношении ОП, так как содержание в них кальция не превышает 200 мг. Среди многообразия препаратов кальция, с нашей точки зрения, для профилактики и лечения ОП наибольшего внимания заслуживают либо монопрепараты кальция, содержащие в 1 табл. не менее 200–500 мг кальция, либо комбинированные препараты, содержащие не менее 400 мг кальция и 200–400 МЕ витамина D (Кальций–Д₃ Никомед, Кальций–Д₃ Никомед форте). Вопрос о большей или меньшей эффективности препаратов кальция и витамина D, комбинированных с микроэлементами, требует дальнейшего изучения.

Витамин D

Метаболизм витамина D и механизм его действия на костную ткань и минеральный обмен

В настоящее время признано, что витамин D и его активные метаболиты являются компонентами гормональной системы, с одной стороны, регулирующей фосфорно–кальциевый обмен, и с другой – контролирующей процессы костного ремоделирования и минерализации костной ткани. Термином «витамин D» объединяют группу сходных по химическому строению синтетических, а также существующих в природе форм витамина D [4]. Витамин D₂ (эргокальциферол) содержится преимущественно в продуктах растительного происхождения. Как и витамин D₃, он относится к группе жирорастворимых витаминов. У человека витамин D₂ обладает близкой к витамину D₃ биологической активностью, поступает в организм в относительно небольших количествах (не более 20–30% от потребности), и метаболизируется с образованием производных, обладающих сходным с метаболитами витамина D₃ действием. Вторая природная форма витамина D – витамин D₃ (холекальциферол) образуется в организме позвоночных животных, в том числе и млекопитающих. В организме витамин D₃ образуется из находящегося в коже предшественника (провитамина D₃) – 7–дегидрохолестерина под влиянием коротковолнового ультрафиолетового В-облучения при температуре тела.

Для проявления своего физиологического действия витамин D, поступающий в организм двумя путями (через кожу, где он синтезируется под влиянием ультрафиолетового облучения в холекальциферол, и через желудочно–кишечный тракт в виде эргокальциферола), должен подвергнуться в организме ряду превращений. Витамина D в организме преобразуется в свои активные метаболиты – 1,25-дигидроксивитамин D (кальцитриол) и 24,25-дигидроксивитамин D.

Почки являются не только местом синтеза ферментов, превращающих 25ОНD₃ в активные метаболиты (прежде всего 1a–гидроксилаза), а также самого кальцитриола, но и органом, содержащим большое количество рецепторов витамина D (VDR). Почки контролируют и регулируют гомеостаз кальция и фосфора (в виде аниона НРО4–2).

По современным представлениям кальцитриол, наряду с регуляцией кальциевого гомеостаза, важнейшей частью которого является костная система, как основное депо Са в организме, оказывает стимулирующее влияние на постоянно протекающие процессы формирования и резорбции костной ткани. Кальцитриол стимулирует активность остеокластов не прямым действием, а через остеобласты [20], так же он способствует минерализации костного матрикса. Имеются данные, что повышение уровня кальцитриола, при его экзогенном введении (или его аналогов), стимулирует активность 24a–гидроксилазы, которая, увеличивает образование другого активного метаболита – 24a,25(ОН)2D₃. Предполагают, что этот метаболит витамина D играет роль в процессе заживления микропереломов и образования микромозолей в костях, что ведет к повышению плотности и прочности костной ткани [34].

Обоснование применения различных форм витамина D для профилактики и лечения ОП. В физиологических условиях потребность в витамине D варьирует в сутки от 200 до 400 МЕ (у взрослых), до 600–800 МЕ (у стариков) и до 1000 МЕ у лиц, проживающих в райнонах Крайнего Севера. Считается, что кратковременное (в течение 10–30 мин) солнечное облучение лица и открытых рук эквивалентно приёму примерно 200 МЕ витамина D [3].

Витамин D играет важную роль в поддержании гомеостаза кальция и костного ремоделирования, а его дефицит, нарушения метаболизма или рецепции являются важным звеном в патогенезе большинства форм ОП.

Наиболее выражен дефицит витамина D, а также доказана его роль в развитии сенильного ОП. Показано, что у людей в возрасте 65 лет и старше наблюдается 4–х кратное снижение способности образовывать витамин D в коже [15]. Согласно современным критериям гиповитаминоз D определяется при уровне 25ОНD в сыворотке крови 100 нмол/л (40 нг/мл), D–витаминная недостаточность – при 50 нмол/л, а D–дефицит – < 25 нмол/л (10нг/мл) [4].

Препараты витамина D, применяемые для профилактики и лечения ОП

В настоящее время для лечения и профилактики ОП и других видов метаболических остеопатий, а также гипокальциемии применяют три группы препаратов витамина D:

1. Нативные витамины – эргокальциферол (витамин D₂) и холекальциферол (витамин D₃)

2. Структурные аналоги витамина D₂ – дигидротахистерол; их используют преимущественно при лечении гипокальциемии.

3. Активные метаболиты витамина D – 1a OHD₃ – альфакальцидол, и 1a,25(OH)2D₃ – кальцитриол .

Результаты клинического применения препаратов витамина D для профилактики и лечения ОП

Анализируя эффективность препаратов витамина D для профилактики ОП, необходимо учитывать, что в большинстве исследований они применялись совместно с солями кальция. Основным критерием эффективности применения того или иного средства для лечения ОП в настоящее время является возможность предотвращения переломов костей, доказанная в крупных проспективных плацебо–контролируемых рандомизированных исследованиях.

Витамины D₂ и D₃ в лечении инволюционного остеопороза. Значительно более впечатляющие результаты получены при применении нативных витаминов D у лиц старших возрастных групп.

К настоящему времени имеются доказательства, что применение эргокальциферола (внутримышечно 150000–300000 ЕД в год) [14] в сочетании с солями кальция у лиц старше 75 лет способно достоверно уменьшать частоту переломов костей. В течение 4–х лет в Финляндии проводили рандомизированное исследование (789 пациентов в возрасте от 75 лет). Среди мужчин не было различий в частоте переломов в основной и контрольной группах. Однако среди женщин наблюдалось достоверное уменьшение частоты переломов верхних конечностей, но не бедра [14].

Проведенное во Франции исследование, включавшее 3270 женщин старше 75 лет, проживающих в домах престарелых, показало, что назначение 600–800 ЕД холекальциферола и 1200 мг кальция достоверно повышало на 2,7% МПКТ проксимального отдела бедренной кости в отличие от пациенток контрольной группы, у которых указанный показатель за время наблюдения снизился на 4,6% [6]. Также было выявлено снижение на 43% (рЈ0,05) частоты переломов шейки бедра и на 32% (р=0,015) всех других видов переломов по сравнению с группой плацебо. 1404 пациентки продолжили лечение до 3–х лет. Наблюдалось дальнейшее, несколько менее выраженное, но статистически достоверное снижение частоты переломов как шейки бедра, так переломов иной локализации [6].

Практическая значимость результатов данного исследования состоит и в том, что оно продемонстрировало возможность проведения даже в старческом возрасте активной профилактики ОП и переломов костей, которая может осуществляться с использованием недорогих и безопасных препаратов. Такое заключение особенно важно с точки зрения фармакоэкономики, когда при затрате небольших средств можно добиться максимального результата, в данном случае достоверное снижение частоты переломов проксимального отдела бедренной кости.

В то же время Lips и соавт. [19] , применяя холекальциферол 10 мкг (400 ЕД) в день, не выявили достоверных различий в частоте переломов костей при сравнении с плацебо–группой. В это голландское исследование [19] были включены женщины (40%), живущие в своих семьях, и, вероятно, чаще и больше бывающие на солнце и более физически активные, с другой стороны, в этом исследовании применялись в два раза меньшие дозы витамина D.

Лечение солями Са и витамином D₃ в 3–летних плацебо–контролируемых двойных слепых исследованиях с участием 389 мужчин и женщин (средний возраст 71 год) показало эффективность в отношении повышения МПКТ в позвоночнике, особенно в период лечения, а также снижало количество внепозвоночных переломов костей [10,23].

В таблице 4 суммированы результаты некоторых исследований по применению нативных форм витамина D при первичном ОП.

 

Как видно из таблицы 4, наиболее эффективно применение витамина D в дозе более 700 МЕ (холекальциферола) или около 300000 МЕ в год (эргокальциферола) для профилактики внепозвоночных переломов, в том числе и фатальных переломов бедренной кости у женщин старше 70 лет.

Некоторые исследователи считают недостаточным фармакотерапевтический потенциал нативных препаратов витамина D для активного влияния на патологический процесс при ОП и отдают приоритет активному метаболиту – кальцитриолу или синтетическому 1a–производному активного метаболита витамина D – альфакальцидолу [3,11,22].

Необходимо отметить, что длительная терапия активными метаболитами витамина D (альфакальцидолом и кальцитриолом) не дает значительного прироста массы кости [1,27]. Тем не менее показано, что длительность лечения увеличивает прирост МПКТ, а также дозозависимый эффект альфакальцидола и кальцитриола [1,3].

Вопрос о влиянии на частоту возникновения переломов костей в результате лечения активными метаболитами витамина D продолжает обсуждаться. В таблице 7 суммированы данные о влиянии терапии альфакальцидолом или кальцитриолом на переломы костей.

Анализируя данные табл. 5, при сравнении с результатами применения нативного витамина D (табл. 4) видно, что снижение частоты переломов на фоне лечения альфакальцидолом или кальцитриолом касается только переломов тел позвонков, но не бедра, а эффективность терапии повышается с увеличением дозы препарата. Необходимо отметить, что только два исследования [12, 33] обладают достаточной выборкой пациентов, удовлетворяющей принципам доказательной медицины.

 

Литература:

1. М.А.Дамбахер, Е.Шахт Остеопороз и активные метаболиты витамина D: мысли, которые приходят в голову. // EULAR Publishers, Basle, 1996, пер. с англ. Е.Хануковой, S.Y.S. Publishing, Moscow, 1996, 140 С

2. Рожинская Л.Я., Л.К.Дзеранова, Е.И.Марова, Н.И.Сазонова, Б.П.Мищенко, Г.С.Колесникова, Н.И.Сергеева. Применение кальция и витамина D для профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе.// Остеопороз и остеопатии. 2001. №1, стр.29–33

3. Шварц Г.Я. Витамин D, D–гормон и альфакальцидол: молекулярно–биологические и фармакологические аспекты действия. // Остеопороз и остеопатии. 1998, №3, с.2–6

4. Шварц Г.Я. Препараты витамина D. В кн. Лекарственные средства для лечения и профилактики остеопороза. Москва, Медицинское Информационное Агенство (МИА), 2002 г. С.

5. Bronner F. Calcium and Osteoporosis. Am. J. Clin. Nutr. – 1994. – v.60, №6: P.831–836.

6. Chapuy M.C., Arlot M.E., Delmas P.D. et al. Effect of calcium and cholecalciferol treatment for three years on hip fractures in elderly women.// Br. Med. J. 1994. v.308, p.1081–1082

7. Compston J.E. The role vitamin D and Calcium supplementation in the prevention of osteoporosis fractures in the elderly. //Clin. Endocrinology. 1995. v. 43, p.393–405

8. Curban G.C. et al. A prospective study of dietary calcium and other nutrients and risk symptomatic kidney stones // New Engl. J Med. 1993. v.328, p. 833–838

9. Curban G.C. et al. Comparison of dietary calcium with supplemental calcium and other nutrients as factors affecting the risk for kidney stones in women.// Ann. Int. Med. 1997. v. 126, p. 497–504

10. Dawson–Hughes B., Harris S.S., Krall E.A., Dallal G.E.– Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in man and women 65 years age or older. //N.Engl.Med.J., 1997, Vol.337, P.670–676.

11. Gallagher J.C. Vitamin D treatment in osteoporosis and osteomalacia In «Osteoporosis», eds. J. Stevenson and R.Lindsay. Chapman ( Hall Medical, London, 1998, p. 243–262.

12. Hayashi Y., Fujita T., Inoue T. – Decrease of Vertebtal Fructure in Osteoporotics by Administration of 1(–Hydroxy Vitamin D3.// J.Bone Mineral.Metab., 1992, Vol.10, P.50–54.

13. Heaney R.P. Age consideration in nutrient needs for bone health: older adults // J. Am. Coll. Nutr. – 1996. – v.15: P. 570–574

14. Heikinheimo R.J., Inkovaara J.A., Harju E.J. et al. Annual injection of vitamin D and fractures of aged bones. //Calcif. Tissue Int. 1992. v.51, p.105–110

15. Holick M.F. – McCollum Award Lecture 1994. Vitamin D – New horizons for the 21th century.// Am.J.Clin Nutr., 1994, Vol.60, P.619–630.

16. Hurwitz C.H., Aryeh R.J. et al. Gastric acidity in older adults.// JAMA 1997, v. 278, p. 659–662

17. Kinyami H.K., Gallagher J.C. et all. Serum vitamin D metabolites and calcium absorption in normal young and elderly, free living women and women living in nursing homes. //Am. J. Clin. Nutr. – 1997. – v. 65: P. 790–797.

18. Lau R.H.W. and Baylink D.J. Vitamin D treatment of osteoporosis.// Calcif. Tissue Int. 1999 v. 65 p. 295–306

19. Lips P., Graafmans W.C., Ooms M.E. et al. Vitamin D supplementation and fracture incidence in eldery persons: a randomized, placebo–controlltd clinical trial. //Ann. Int. Ved. 1996. v. 124, p. 400–406

20. Martin T.J. and Dempster D.W. Bone structure and cellular activity. In:Osteoporosis, edited by J.C. Stevenson and R.Lindsay. Chapman ( Hall Medical, London, 1998, p.1–28 .21. Matkovic V. and R.P. Heaney. Calcium Balance During Human Growth: Evidence for Threshold Behavior.// Am. J. Clin. Nutr. – 1992. – v.55: P. 992–996

22. Menczel J., Folders J. et al. Alphacalcidiol (alpha D3) and calcium in osteoporosis. //Clin. Orthop. 1994. v.300, p. 241–247

23. Nieves J.W, Komar L., Cosman F., Lindsay R.– Benefit of calcium to antiresorbtive therapy.// Am.J.Clin.Nutr., 1998, Vol.67, P.18–24.

24. Nordin B.E.C., Baker M.R., Horsman A., Peacjck M. A prospective trial of the effect vitamin D supplementation on metacarpal bone loss in eldery women// Am.J. Clin. Nutr. 1985 v.42, p. 470–474

25. Ooms M.E., Lips P., Roos J.C. et al. – Vitamin D Status and sex hormone–binding globulin: determinants of bone turnover and bone mineral dencity in elderly women.//J.Bone Miner.Res., 1995, Vol.10, P.1177–1184.

26. Optimal Calcium Intake. NIH Consensus Development Panel on Optimal Calcium Intake //JAMA. 1994. v. 272, p.1942–1948

27. Orimo H. Alfacalcidol in the treatment of established osteoporosis. In: Christiansen C. et al. Osteoporosis 1993. Fourth International Symposium on Osteoporosis and Consensus Development Conferemce. Hong Kong. Proceedings: 1993. P. 380–382

28. Orwoll E.S., Oviatt S.K., McClung M.R., Deftos L.J., The rate of bone mineral loss in normal men and the effect of calcium and cholecalciferol supplementation // Ann. N.Engl.Med. 1990 v.112, p. 29–34

29. Recker R.R. at al. Bone Gain in Young Adult Women // JAMA. – 1992. – v.268, №17: P.2403–2408

30. Recker R.R., Kimmel D.B., Hinders S., Davies K.M. Antifracture efficacy of calcium in elderly women // J.Bone Miner.Res. 1994. v.9 (Suppl.1), p.S154

31. Reid I.R. at all. Calcium Supplementation Reduce Bone Loss in Postmenopausal Women: 2–year Placebo–controlled Study // New Engl. J. Med. – 1993. – v.328: P. 460–464.

32. Reid I.R. at all. Long–term Effects of Calcium Supplementation on Bone Loss and Fractures in Postmenopausal Women: a Randomized Controlled Trial // JAMA. 1995. v.98, №4: P. 331–335.

33. Tilyard M., Spears G.F. et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with calcitriol or calcium. //N.Engl. J. Med. 1992. v.326, p.357–362

34. Vitamin D., Eds. D.Feldman, F.H.Glorieux, J.W.Pike., Academic Press, San Diego (California), 1997, 1285 P.