Введение
В настоящее время общепризнанно, что ожирение является хроническим заболеванием, гетерогенным по этиологии и клиническим проявлениям. В России, согласно докладу «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2016 г.», 59% женщин имеют ожирение и избыточную массу тела, а 28,5% — ожирение [1]. Ожирение ассоциировано со многими негативными последствиями, в т. ч. с проблемами со здоровьем, социальными, психологическими, демографическими проблемами. Это связано с повышением риска сахарного диабета (СД), артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца, остеоартрита и различных злокачественных новообразований, особенно рака эндометрия, молочной железы и толстой кишки. Ожирение также играет важную роль в развитии репродуктивных расстройств, особенно у женщин, что обусловлено ановуляцией, менструальными расстройствами, бесплодием, трудностями при проведении вспомогательной репродуктивной терапии, увеличением риска прерывания и различных осложнений беременности и неблагоприятных исходов беременности и родов [2–5].Связь между ожирением и репродуктивной функцией известна уже много лет и остается актуальным вопросом для исследований [6, 7]. В патогенезе репродуктивных расстройств у женщин с ожирением лежат различные механизмы: нарушение секреции гонадотропинов; инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, которые приводят к гиперандрогении; уменьшение уровней глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), соматотропного гормона (СТГ), инсулиноподобного ростового фактора (ИРФ); увеличение уровня лептина; нарушение нейрорегуляции оси гипоталамус — гипофиз — гонады (ГГГ); изменения в гомеостазе эндометрия [2, 8–11]. Эти изменения могут объяснить нарушения овуляторной функции и, следовательно, репродуктивного здоровья.
В связи с нарушением имплантации и течения беременности, увеличением риска прерывания беременности, а также осложнениями со стороны матери и плода женщины с ожирением имеют более низкий шанс родить здорового ребенка [5].
Негативное влияние ожирения проявляется у женщин как при естественной беременности, так и при применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ): снижение возможности наступления беременности, увеличение риска ее самопроизвольного прерывания, а также увеличение риска осложнений при беременности, ухудшение показателей рождаемости [12].
Патогенез репродуктивных нарушений при ожирении
Как известно, жировая ткань делится на белую и бурую. Белая жировая ткань является многофункциональным органом и хранилищем энергии. Это также важный эндокринный орган, который регулирует энергетический гомеостаз и метаболизм путем секреции адипокинов. Адипокины играют важную роль в регулировании ряда физиологических процессов, таких как репродуктивная функция, иммунный ответ, метаболизм глюкозы и липидов. Адипокины являются сигнальными молекулами, и нарушение их синтеза и секреции может приводить к развитию воспаления, аномальной клеточной сигнализации и, следовательно, ухудшать клеточный метаболизм и функцию. Хорошо известно, что избыток или дефицит белой жировой ткани приводит к нарушениям полового созревания, пубертатным расстройствам, расстройствам фертильности [13]. Известно также, что накопленная энергия необходима для нормальной функции репродуктивной системы, включая развитие пубертата, производство репродуктивных гормонов и гамет, а также для поддержания беременности и кормления грудью. Однако чрезмерное накопление жировой ткани вызывает репродуктивные нарушения.Избыток жировой ткани у женщин усугубляет проявления синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), ановуляции и может способствовать развитию нарушения гипоталамической регуляции синтеза половых гормонов [14]. У пациентов с СПКЯ отмечается повышение такого адипокина, как фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), а уровень адипонектина, который считается «полезным» адипокином, снижается. Показано, что аномальные уровни адипокинов ассоциированы с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом 2 типа. Действие гиперинсулинемии на инсулиноподобный фактор роста-1 (ИРФ-1) является одним из механизмов, ведущих к гиперандрогении. ИРФ-1 секретируется тканями яичника, и его рецепторы представлены в яичнике. Инсулин может связываться с рецепторами ИРФ-1 так же, как и с собственными рецепторами. Инсулин уменьшает продукцию ИРФ-связывающего протеина-1 в печени, т. е. увеличивает биоактивную фракцию ИРФ-1 [15]. Гиперинсулинемия играет важную роль в синтезе андрогенов яичников, который происходит под влиянием лютеинизирующего гормона, инсулина и синергичного ему по своему действию ИФР-1, активирующих фермент Р450с17а, участвующий в синтезе тестостерона из предшественников. Инсулин также способен подавлять продукцию ГСПГ, вследствие чего повышается концентрация свободных андрогенов. В итоге развивается состояние, характеризующееся гиперандрогенией и ановуляцией.
Таким образом, ожирение сопровождается увеличением концентрации свободных фракций эстрогенов и андрогенов, повышением продукции и изменением метаболизма эстрогенов с возрастанием соотношения эстрон/эстрадиол. Избыток эстрогенов по механизму положительной обратной связи способствует повышенному высвобождению биологически активного лютеинизирующего гормона (ЛГ), который стимулирует продукцию андрогенов в строме яичников. Последние являются субстратом для последующей ароматизации в адипоцитах с превращением их в эстрогены. На этом замыкается «порочный круг». Стимулирующее действие фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) на производство эстрадиола и прогестерона увеличивается под влиянием инсулина. Это продемонстрировано у женщин с СПКЯ и резистентностью к инсулину. Инсулиновые рецепторы были идентифицированы в яичниках человека (в стромальной ткани яичников здоровых женщин, женщин с СПКЯ, в фолликулярной ткани и клетках гранулезы). Инсулин, действуя синергично с ФСГ, стимулирует ароматазную активность в культуре клеток гранулезы и таким образом увеличивают синтез эстрадиола. Кроме того, они приводят к повышению концентрации рецепторов ЛГ и, следовательно, усиливают ЛГ-зависимый синтез андростендиона тека- и стромальными клетками. Таким образом, в развивающемся фолликуле нарушается соотношение уровней эстрогенов и андрогенов.
ЛГ также ингибирует дальнейший митоз и окончательную дифференцировку клеток гранулезы в преовуляторном фолликуле [16]. Действие ЛГ на клетки гранулезы усиливается у пациентов с СПКЯ при наличии гиперинсулинемии. Возрастающая концентрация андрогенов в яичнике под действием инсулина вызывает атрезию фолликулов, что приводит к постепенной элиминации эстроген- и прогестерон-продуцирующих клеток гранулезы, которые прогрессивно замещаются андроген-продуцирующей тканью (тека-клетки, строма) [17].
Исследования показали увеличение времени, необходимого для достижения спонтанной беременности, и уменьшение частоты наступления беременности у женщин с ожирением, в т. ч. у женщин с ожирением, имеющих регулярные овуляторные циклы [18]. В нескольких исследованиях установлено, что риск бесплодия в 3 раза выше у женщин, страдающих ожирением, чем у женщин, не страдающих ожирением [19], и их фертильность, по-видимому, нарушается как в естественных, так и в поддерживаемых циклах [12]. Было показано, что вероятность наступления беременности уменьшается на 5% на каждую единицу ИМТ, превышающую 29 кг/м2 [20]. Существенный вклад в данное осложнение вносит дисфункция эндометрия при ожирении в результате инсулинорезистентности и липотоксичности. Большинство исследований показывают увеличение распространенности самопроизвольного прерывания беременности при ожирении как в естественных условиях, так и при ВРТ [21]. Систематический обзор и метаанализ 44 когортных исследований продемонстрировали, что даже умеренное повышение ИМТ матери приводит к увеличению риска внутриутробной гибели плода, мертворождения и смертности новорожденных. На каждые 5 кг/м2 свыше идеального ИМТ матери повышался относительный риск: внутриутробной гибели — 1,21 (95% ДИ 1,09–1,35; 7 исследований); мертворождения — 1,24 (95% ДИ 1,18–1,30; 18 исследований); перинатальной смертности — 1,16 (95% CI 1,00–1,35; 11 исследований); неонатальной гибели — 1,15 (95% ДИ 1,07–1,23; 12 исследований); смертности новорожденных — 1,18 (95% ДИ 1,09–1,28; 4 исследования) [12].
Таким образом, недавние исследования и метаанализы показали, что ожирение оказывает неблагоприятное воздействие на результаты использования ВРТ, включая индукцию овуляции и лечение методами экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) или интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ). Ожирение снижает частоту наступления беременности, показатели рождаемости и увеличивает показатели самопроизвольного прерывания беременности в циклах лечения.
Снижение массы тела в этой группе женщин приводит к улучшению репродуктивных результатов, включая рождаемость. Выявлено, что даже небольшая потеря веса в группе женщин с ожирением, бесплодием и ановуляцией может приводить к улучшению овуляции, частоты наступления беременности и улучшению ее исходов [22]. Согласно рекомендациям Британского национального института здоровья (NICE) от 2014 г., женщинам с избыточным весом рекомендовано снизить вес на 5–10% в течение 3–6 мес. перед наступлением беременности, данная резолюция была поддержана 22 европейскими странами [23].
Лечение и профилактика репродуктивных нарушений при ожирении
Cнижение веса является «золотым стандартом» лечения женщин с повышенным ИМТ при подготовке к беременности [24]. Потеря веса должна быть в первую очередь предложена женщинам с ановуляцией при избыточном весе и ожирении. Важно определить, каким пациенткам показаны потеря веса и интервал между потерей веса и началом программы ВРТ. Однако необходимо учитывать возможное снижение фертильности в связи с увеличением возраста пациентки, если снижение веса будет продолжаться в течение длительного времени; соответственно, лечение при помощи ВРТ не следует откладывать на слишком длительный срок. Кроме того, у большинства женщин с избыточным весом и ожирением партнер также зачастую имеет избыточный вес или ожирение, что в свою очередь является фактором, негативно влияющим на фертильность у мужчин. В исследованиях показано, что при потере веса у мужчин с ожирением значимо увеличиваются общее количество сперматозоидов и процент сперматозоидов с нормальной морфологией [25]. Многие центры репродукции имеют протокол инициирования терапии ВРТ; однако не существует рекомендаций, основанных на фактических данных, относительно лечения бесплодия в случаях избыточной массы тела и ожирения. Снижение массы тела даже на 5% клинически значимо и приводит к улучшению биохимических показателей: снижению базального уровня инсулина и биодоступной фракции андрогенов, увеличению уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПГ; секс-стероид-связывающий глобулин), что позволяет в течение 6 мес. добиться восстановления овуляции у 55—80% пациенток [26]. При выраженном ожирении приемлемым параметром снижения массы тела на этапе прегравидарной подготовки являются 10% от исходной массы тела.Программа снижения веса у женщин с ожирением на прегравидарном этапе может включать в себя изменения в характере питания, физической активности, поведенческую терапию, фармакотерапию, а также бариатрическую хирургию при необходимости.
Питание должно включать все основные группы пищевых продуктов. Одним из важнейших направлений диетотерапии является оптимизация жирнокислотного состава рациона питания. Универсальным компонентом программ по снижению веса является мониторинг съеденной пищи в виде пищевого дневника, в котором также отмечается ежедневная физическая активность. Физическая активность подразумевает любую работу, совершаемую скелетными мышцами и приводящую к затрате энергии сверх уровня, характерного для состояния покоя. Интенсивность и тип нагрузки зависят от состояния пациента, наличия осложнений и подбираются индивидуально. Однако во многих исследованиях отмечается низкая приверженность пациентов диетотерапии и рекомендациям по изменению образа жизни. Применение медикаментозной терапии облегчает соблюдение рекомендаций по питанию и способствует более быстрому и интенсивному снижению массы тела, а также помогает удержать достигнутые результаты и предотвратить развитие рецидива [24]. В настоящее время на территории Российской Федерации зарегистрированы следующие препараты для лечения ожирения:
Препараты периферического действия, влияющие на способность организма усваивать из пищи определенные питательные вещества (на основе орлистата).
Препараты центрального действия, влияющие на пищевое поведение человека, ускоряющие и продлевающие чувство насыщения и оптимизирующие термогенез (на основе сибутрамина).
Препараты, которые регулируют аппетит с помощью усиления чувства наполнения желудка и насыщения, одновременно ослабляя чувство голода и уменьшая предполагаемое потребление пищи, — аналоги человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (на основе лираглутида).
Коррекция веса при наличии нарушений репродуктивной функции должна проводиться с учетом изложенных выше особенностей патогенеза, т. е. влиять как на липотоксичность, так и на инсулинорезистентность. Поэтому патогенетически обоснованным является использование сибутрамина, который, ингибируя обратный нейрональный захват серотонина и норадреналина, оказывает влияние на обе стороны энергетического баланса: на поступление и расход энергии, способствует изменению пищевого поведения, повышает активность центральных серотониновых 5-НТ-рецепторов и адренорецепторов, что приводит к увеличению чувства насыщения и снижению потребности в пище, а также увеличению термопродукции. Крайне важно, что снижение массы тела сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови ЛПВП и понижением количества триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП и мочевой кислоты. В результате пациенты, принимающие сибутрамин, легче и быстрее теряют лишние килограммы. В России зарегистрирован и рекомендован к применению лекарственный препарат Редуксин® (сибутрамин + микрокристаллическая целлюлоза), эффективность и безопасность которого оценивались в целом ряде исследований, а также в масштабных всероссийских наблюдательных неинтервенционных программах мониторинга безопасности снижения веса при терапии больных с алиментарным ожирением в клинической практике «ВЕСНА» и «ПРИМАВЕРА». Это крупнейшие исследования из всех наблюдательных исследований, проводившихся в России. В программах участвовало более 3300 специалистов, количество наблюдаемых пациентов превысило 130 тыс. человек.
В гинекологической практике важность снижения массы тела до беременности была подтверждена в исследовании, сравнивающем исходы беременности у женщин с метаболическим синдромом, которым на этапе подготовки к беременности не проводилась или проводилась коррекция массы тела с применением препарата Редуксин® [27]. В группе, принимавшей Редуксин®, отмечено снижение массы тела у пациенток на этапе подготовки к беременности на 3–15 кг. На гестационном этапе выявлено статистически значимое снижение частоты преэклампсии в 2 раза (с 63,3 до 32,0%), плацентарной недостаточности — в 1,5 раза (с 54,3 до 36,1%) в сравнении с аналогичными показателями экспериментальной группы. Таким образом, выявлено, что терапия, направленная на регуляцию пищевого поведения и снижение массы тела у пациенток с метаболическим синдромом, с применением препарата Редуксин® способствует улучшению исходов родов для матери и плода.
В случае наличия у готовящейся к беременности паци-
ентки сочетания ожирения с предиабетическими стадиями нарушений углеводного обмена целесообразно использовать комбинацию сибутрамина с метформином с целью более эффективной коррекции веса и метаболических нарушений. В нашей стране за последние годы проведено несколько исследований, оценивающих влияние медикаментозной терапии ожирения на показатели фертильности. Одно из исследований оценивало влияние комбинации сибутрамин/метформин (Редуксин®Мет) на уровень антимюллерова гормона (АМГ) в терапии СПКЯ у женщин с метаболическим синдромом [28]. При применении данной комбинации отмечено, по сравнению с группой, получающей монотерапию метформином по 850 мг 2 р./сут., и группой изменения образа жизни, уменьшение ИМТ на 8,4% против
5,8 и 6% соответственно, снижение уровня АМГ на 39% в сравнении с 15% и отсутствием результата соответственно. Это позволяет сделать вывод о том, что данная терапия более эффективно, чем монотерапия метформином, уменьшает овуляторную дисфункцию и увеличивает шансы таких пациенток на успешное наступление беременности. Другое недавнее исследование оценивало влияние
терапии ожирения на менструальную функцию [29]. Лечение сибутрамином в комбинации с метформином в течение 6 мес. приводило к снижению ИМТ в среднем на 3,6 кг/м2, уменьшению окружности талии на 11,1 см, снижению уровней гликемии натощак, инсулина, лептина и повышению уровня грелина, а также к нормализации менструального цикла у пациенток с олигоменореей.
