Однако в последнее время в литературе появились сообщения об увеличении частоты инфаркта миокарда среди пациентов с СД 2 типа на фоне лечения росиглитазоном [2]. В мета–анализе Nissen и Wolski проведена оценка 42 рандомизированных исследований средней длительностью 24 нед., имеющих данные о наличии инфаркта миокарда или смерти в результате сердечно–сосудистых осложнений на фоне лечения росиглитазоном (Авандия). Отмечено 86 случаев инфаркта миокарда среди 14 тыс. больных, принимавших росиглитазон, и 72 случая – среди 11 тыс. пациентов группы контроля. Суммарный относительный риск развития инфаркта миокарда на фоне приема Авандии составил 1,43 (95% доверительный интервал 1,03–1,98, р=0,03) в сравнении с группой контроля. Также отмечено большее число случаев смерти в результате осложнений сердечно–сосудистых заболеваний на фоне лечения росиглитазоном: 39 из 10 тыс. пациентов vs. 22 из 9 тыс. пациентов группы контроля. Относительный риск сердечно–сосудистой смертности составил 1,64 (95% ДИ 0,98–2,74, р=0,06) на фоне терапии росиглитазоном в сравнении с контрольной группой. Исходя из полученных данных, авторы делают вывод о возможной кардиотоксичности росиглитазона. Нужно сказать, что для окончательной интерпретации результатов имеются некоторые ограничения. Как указывают сами авторы, использовались небольшие краткосрочные исследования неоднородной популяции больных, не ставившие своей целью оценку риска осложнений сердечно–со­судистых заболеваний.
Результаты приведенной работы диктуют необходимость дальнейшего анализа и оценки влияния терапии росиглитазоном на риск развития сердечно–сосу­дистых заболеваний и сердечно–сосудистую смертность. Singh et al. проведен мета–анализ результатов 4 долгосрочных исследований, включавших 14 тыс. пациентов с СД 2 типа, нарушением толерантности к глюкозе или нарушением гликемии натощак и сердечной недостаточностью 1 и 2 функционального класса по NYHA. Показано, что терапия росиглитазоном приводит к статистически значимому увеличению риска развития инфаркта миокарда на 42% (относительный риск 1,42, 95% ДИ 1,06–1,91, р=0,02) в сравнении с группой контроля [3]. Увеличение частоты смерти в результате осложнений сердечно–сосудистых заболеваний на фоне лечения росиглитазоном не достигло уровня статистической значимости (относительный риск 0,9, 95% ДИ 0,63–1,26, р=0,053). Дополнительный анализ продемонстрировал, что назначение Авандии не влияет на частоту смертности от любых причин (относительный риск 0,99, 95% ДИ 0,8–1,23, р=0,92). Авторы отмечают слишком широкий доверительный интервал и, соответственно, неточность указанных рисков вследствие ограниченного количества данных и небольшого числа исследований росиглитазона.
Еще один мета–анализ рандомизированных контролируемых исследований был проведен Lago et al. с целью оценки риска развития сердечной недостаточности и сердечно–сосудистой смертности на фоне лечения препаратами из группы тиазолидиндионов. Было изучено 7 исследований средней длительностью 30 мес., в которых принимали участие 20 тыс. пациентов. Отмечено увеличение риска развития застойной сердечной недостаточности среди пациентов, получавших лечение тиазолидиндионами (относительный риск 1,72, 95% ДИ 1,71–2,42, р=0,002) в сравнении с контрольной группой [4]. Несмотря на это, риск сердечно–со­судистой смертности не увеличивался на фоне лечения тиазолидиндионами (относительный риск 0,93, 95% ДИ 0,67–1,29, р=0,68), также не было различий между росиглитазоном (относительный риск 0,91, 95% ДИ 0,63–1,32, р=0,63) и пиоглитазоном (относительный риск 1,01, 95% ДИ 0,51–2,01, р=0,98) в отношении риска сердечно–сосудистой смертности. По мнению авторов, развитие или усугубление имеющейся сердечной недостаточности является характерным для этого класса препаратов эффектом. Сердечная недостаточность, возникшая на фоне лечения тиазолидиндионами, отличается от недостаточности кровообращения, развившейся вследствие систолической или диастолической дисфункции левого желудочка, и характеризуется более благоприятным прогнозом.
Один из механизмов развития застойной сердечной недостаточности на фоне лечения тиазолидиндионами может заключаться в следующем: индуцированная приемом тиазолидиндионов задержка жидкости приводит к увеличению давления в левом предсердии и легочного венозного давления, что демаскирует характерную для СД 2 типа бессимптомную диастолическую дисфункцию левого желудочка и способствует появлению признаков застойной сердечной недостаточности. Однако нет объяснения, почему сердечная недостаточность, вызванная приемом тиазолидиндионов, и диастолическая сердечная недостаточность имеют разные клинические исходы. Авторы приведенного мета–анализа подчеркивают необходимость проведения дальнейших исследований, в том числе с целью определения, является ли застойная сердечная недостаточность на фоне лечения тиазолидиндионами побочным эффектом этих препаратов, и уточнения влияния тиазолидиндионов на общий прогноз осложнений и исходов сердечно–сосудистых заболеваний.
Как известно, основная цель проведения мета–ана­лизов – сформулировать гипотезу. Заключения ме­та–ана­лизов не могут дать окончательный ответ о по­боч­ных эффектах и безопасности препаратов. Резуль­та­ты приведенных мета–анализов основываются на оценке различных конечных точек в неоднородных популяциях больных и различных методах статистического анализа и нуждаются в подтверждении результатами крупных проспективных исследований. К настоящему моменту проведено 3 долгосрочных рандомизированных исследования, имеющих данные об осложнениях сердечно–сосудистых заболеваний и частоте сердечно–сосудистой смертности на фоне лечения росиглитазоном. Исследование ADOPT (A diabetes outcome progression trial) изучало длительность гликемического контроля у 4360 больных СД 2 типа с недавно установленным диагнозом (менее 3 лет) на фоне монотерапии Авандией, метформином или глибуридом в максимально переносимых дозах в течение в среднем 4 лет. Одновременно проводилась оценка риска развития осложнений сердечно–сосудистых заболеваний: фа­тального и нефатального инфаркта миокарда, инсульта и застойной сердечной недостаточности. Результаты исследования продемонстрировали, что риск сердечно–сосудистых осложнений не отличался в группах пациентов, получавших лечение Авандией, метформином и глибуридом: частота серьезных сердечно–сосудистых событий составила 3,4% (n=49), 3,2% (n=46) и 1,8% (n=26) соответственно [5]. Недавно был проведен дополнительный анализ риска осложнений сердеч­но–со­судистых заболеваний и частоты сердечно–сосудистой смертности на фоне монотерапии росиглитазоном в сравнении с метформином и глибуридом. Отно­си­тельный риск развития ишемии миокарда, инфаркта миокарда или смерти в результате сердечно–сосудистых осложнений варьировал в пределах от 0,58 до 1,52 и статистически значимо не различался в группах больных, получавших разные препараты (табл. 1).
Результаты исследования DREAM (Diabetes reduction assessment with ramipril and rosiglitazone medication) демонстрируют похожую картину. DREAM было разработано для оценки снижения риска развития СД 2 типа на фоне длительной терапии росиглитазоном или рамиприлом, кроме того, оценивался риск развития осложнений сердечно–сосудистых заболеваний. В исследовании принимали участие 5269 пациентов с нарушением гликемии натощак или нарушением толерантности к глюкозе, которые были рандомизированы в группы приема росиглитазона или плацебо и рамиприла или плацебо. По данным результатов исследования, не наблюдалось статистически значимой разницы между группами, получавшими лечение росиглитазоном, и группами, получавшими плацебо, по частоте развития инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности, впервые возникшей стенокардии, смерти в результате сердечно–сосудистых осложнений или реваскуляризации [6]. Одинаковое число пациентов, получавших росиглитазон, рамиприл или плацебо, демонстрировали то или иное сердечно–сосудистое осложнение (табл. 2). К настоящему моменту нет объяснения увеличению частоты осложнений сердечно–сосудистых заболеваний на фоне комбинированной терапии росиглитазоном и рамиприлом.
Нужно сказать, что в приведенных исследованиях оценка риска сердечно–сосудистых осложнений не являлась первоочередной задачей. Необходимо было проведение долгосрочного рандомизированного плацебо–контролируемого исследования, которое бы изучало исключительно риск сердечно–сосудистых осложнений на фоне терапии росиглитазоном. Основной целью 6–летнего исследования RECORD (Rosiglitazone evaluated for cardiac outcomes and regulation of glycaemia in diabetes) явилось сравнение риска сердечно–сосудистых осложнений у больных СД 2 типа на фоне лечения росиглитазоном (Авандия) в сочетании с метформином или препаратами сульфонилмочевины и на фоне терапии метформином в сочетании с препаратами сульфонилмочевины (группа контроля). В исследовании приняли участие 4447 больных СД 2 типа с уровнем гликозилированного гемоглобина 7–9% на фоне приема максимальных доз метформина или препаратов сульфонилмочевины в виде монотерапии. Не включались пациенты с застойной сердечной недостаточностью, госпитализацией по причине сердечно–сосудистых заболеваний в течение 3 мес. до начала исследования и ожидаемыми сердечно–сосу­дистыми вмешательствами. Первичной конечной точкой исследования была госпитализация или смерть в результате осложнений сердечно–сосудистых заболеваний. Госпитализация по причине осложнений сердечно–сосудистых заболеваний включала случаи госпитализации в результате инфаркта миокарда, инсульта, нестабильной стенокардии, застойной сердечной недостаточности, ампутации конечности, незапланированной реваскуляризации или какой–либо другой сердечно–сосудистой причины. Смерть в результате осложнений сердечно–сосудистых заболеваний включала случаи смерти вследствие острого инфаркта миокарда или инсульта, застойной сердечной недостаточности и внезапную смерть. Вторичной конечной точкой была смерть от любых причин, комбинированный показатель сердечно–сосудистой смертности и госпитализации, развитие застойной сердечной недостаточности, микрососудистые осложнения СД и ухудшение гликемического контроля с переводом пациента на инсулинотерапию.
В настоящее время имеются результаты промежуточного анализа исследования RECORD [7]. Частота госпитализации или смерти в результате осложнений сердечно–сосудистых заболеваний была низкой – 3,1%. Не наблюдалось статистически значимой разницы в частоте случаев госпитализации или смерти в результате сердечно–сосудистых причин между группой пациентов, получающих Авандию, и контрольной группой. Общее число пациентов, госпитализированных или умерших вследствие осложнений сердечно–сосудистых заболеваний, составило 217 человек в группе Авандии и 202 человека в контрольной группе (относительный риск 1,08, 95% ДИ 0,89–1,31). После включения в анализ дополнительного количества больных с ожидаемой госпитализацией или смертью вследствие сердеч­но–со­судистых осложнений относительный риск указанных событий увеличился до 1,11, 95% ДИ 0,93–1,32. Также не наблюдалось статистически значимой разницы между группой приема Авандии и контрольной группой по частоте развития инфаркта миокарда и комбинированного показателя сердечно–сосу­дистой смертности, инфаркта миокарда и инсульта. Относительный риск развившегося и развивающегося инфаркта миокарда в группе приема Авандии в сравнении с группой контроля составил 1,23, 95% ДИ 0,81–1,86. Относи­тель­ный риск инсульта также был сходным в группе Авандии и группе контроля – 0,76, 95% ДИ 0,47–1,23. Отмечено большее число случаев сердечной недостаточности на фоне терапии Авандией: относительный риск 2,15, 95% ДИ 1,3–3,57.
Следует отметить, что с целью формирования репрезентативной выборки в исследование включались пациенты с СД 2 типа и имеющейся сердечно–сосудистой патологией, анализ рисков проводился на фоне хорошего гликемического контроля, чтобы исключить влияние гипергликемии на риск сердечно–сосудистых осложнений, кроме того, каждое сердечно–сосудистое событие оценивалось независимыми экспертами. Предварительные результаты основывались на анализе риска осложнений сердечно–сосудистых заболеваний в течение 3,75 лет лечения росиглитазоном из 6 планируемых лет. Около трети пациенто–лет остались неучтены в представленных результатах. Окончательный анализ, возможно, даст более четкое представление о соотношении рисков сердечно–сосудистых осложнений на фоне терапии росиглитазоном.
Таким образом, не получено доказательств увеличения риска смерти от всех причин на фоне терапии росиглитазоном. Назначение росиглитазона ассоциируется с увеличением частоты развития сердечной недостаточности. Предварительные результаты исследования RECORD недостаточны для формирования окончательного мнения о влиянии росиглитазона на риск госпитализации или смерти в результате сердечно–сосудистых осложнений.
В дополнение, два больших обсервационных ис­следования не отмечают увеличения риска инфаркта миокарда на фоне терапии Авандией в сравнении с другими пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП). WellPoint cohort study проводилось с целью оцен­ки риска развития инфаркта миокарда у пациентов, принимающих росиглитазон или пиоглитазон, в реальной клинической практике. В исследование были включены 22 тыс. пациентов с СД 2 типа, принимающие Авандию, 23 тыс. пациентов, получающих лечение пио­глитазоном, и 120 тыс. больных, принимающих другие ПССП. Число случаев инфаркта миокарда составило 212 в группе Авандии, 232 – в группе пиоглитазона и 866 – на фоне терапии другим ПССП. Относительный риск инфаркта миокарда соответствовал 0,98, 95% ДИ 0,73–1,3 на фоне монотерапии Авандией в сравнении с монотерапией другими ПССП и 0,66, 95% ДИ 0,61–1,22 на фоне терапии пиоглитазоном, оба значения не достигли уровня статистической значимости [8]. Другое обсервационное исследование Tricare study 232 тыс. больных СД 2 типа, оценивавшее риск развития инфаркта миокарда и сердечной недостаточности на фоне терапии Авандией в сравнении с другими ПССП в течение 4 лет, также не выявило разницу в частоте развития указанных событий [9].
Результаты этих исследований были доложены на встрече консультативного комитета Администрации по пищевым продуктам и лекарствам США 30 июля 2007 г. Встреча была посвящена обсуждению риска ишемии миокарда на фоне приема росиглитазона. Комитет пришел к заключению, что существует риск развития инфаркта миокарда на фоне терапии росиглитазоном в сравнении с метформином, препаратами сульфонилмочевины и плацебо [10]. В группу больных повышенного риска развития инфаркта миокарда на фоне лечения росиглитазоном входят пациенты с СД 2 типа, получавшие в течение длительного времени нитраты, и пациенты, находящиеся на инсулинотерапии. Однако отмечено, что данное заключение основывается на результатах мета–анализов, которые имеют меньшую ценность, чем контролируемые рандомизированные исследования. Комитет рекомендовал проведение дополнительных исследований с целью определения абсолютного риска развития инфаркта миокарда у пациентов, принимающих росиглитазон.
18 октября 2007 г. состоялась встреча Европейского медицинского агентства, посвященная той же проблеме. Проанализировав пользу терапии тиазолидиндионами и возможный риск, агентство пришло к заключению, что польза применения этих препаратов превосходит риск при правильном применении. Инструкция по применению должна включать предупреждение, что пациентам с ишемической болезнью сердца росиглитазон может быть назначен только после тщательной оценки индивидуального риска. Комбинация инсулина и росиглитазона может быть использована в исключительных случаях и под строгим наблюдением врача. Росиглитазон не рекомендуется пациентам с клиническими признаками хронической сердечной недостаточности. Назначение росиглитазона пациентам с хронической сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по NYHA противопоказано.
Таким образом, ведущие мировые медицинские сообщества пришли к заключению, что, несмотря на повышенный риск развития инфаркта миокарда, по некоторым данным, польза от применения тиазолидиндионов (и росиглитазона, в частности) превышает возможный риск. При назначении росиглитазона необходимо строго придерживаться существующих показаний и противопоказаний. Для формирования окончательного мнения о наличии риска развития осложнений сердечно–сосудистых заболеваний на фоне терапии тиазолидиндионами (и росиглитазоном, в частности) необходимы дальнейшие исследования.

Литература
1. Stamler J., Vaccaro O., Neaton J.D. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group Diabetes, other risk factors, and 12–yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Interventional Trial. Diabetes Care 1993; 16: 434–444.
2. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from the cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007; 356:2457–71.
3. Singh S, Loke YK, Furburg CD. Long term risk of cardiovascular events with rosiglitazone: a meta–analysis. JAMA. 2007; 298(10):1189–95.
4. Lago RM, Singh PP, Nesto RW. Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta–analysis of randomized clinical trials. Lancet. 2007; 370:1129–36.
5. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al, for the ADOPT study groupe. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med. 2006; 355:2427–43.
6. The DREAM (Diabetes reduction assessment with ramipril and rosiglitazone medication) trial investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomized controlled trial. Lancet. 2006; 368:1096–1105.
7. Home PD, Phil D, Stuart J, et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes – an interim analysis. N Engl J Med. 2007; 357:1–11.
8. Nissbaum SR. Risk of myocardial infarction in patients treated with thiazolidinediones. Joint meeting of the Endocrinologic and metabolic drugs advisory committee and the Drug safety and risk management advisory committee. Available at: www.fda.gov
9. Peterson MR, Bacon T. A comparison of select cardiovascular outcomes by anti–diabetic prescription drug classes used to treat type 2 diabetes among military health system beneficiaries, fiscal year 2003–2006. Joint meeting of the Endocrinologic and metabolic drugs advisory committee and the Drug safety and risk management advisory committee. Available at: www.fda.gov
10. Rosen CJ. The rosiglitazone story – lessons from an FDA advisory committee meeting. N Engl J Med. 2007
11. Krall RL. Cardiovascular safety of rosiglitazone. Available at: www.thelancet.com