A.S. Ametov, prof. Dr. Sci. Head of Dept. Endocrinology and Diabetology, Russian, Medical Academy for Advanced Medical Studies, Ministry of Health of the Russian Federation
Статья содержит обзор современных направлений в области лечения сахарного диабета. Рассмотрены традиционные и альтернативные формы инсулинотерапии, а также перспективные методики трансплантации островковых клеток и иммунологические вмешательства.
The paper reviews the present-day trends in the treatment of diabetes mellitus, considers traditional and alternative insulin therapies and promising methods for transplantation of islet cells and immunological interventions.
Важные исследования и их результаты, полученные за последние 10 лет, значительно улучшили качество жизни многих больных сахарным диабетом (СД). Однако актуальным остается не только улучшение гликемического контроля, но и постижение фундаментальных основ болезни, определение генетического риска и понимание причин развития осложнений. В этой связи очень важно попытаться как можно быстрее реализовать результаты исследований в терапевтической практике.
Многие больные СД страдают от сосудистых, неврологических и органоспецифических нарушений, связанных с основным заболеванием. Частота, тяжесть и прогрессирование многих осложнений связаны не только с длительностью заболевания, но и со степенью гипергликемии и обусловленных ею метаболических нарушений. Есть и другие факторы, влияющие на остроту осложнений, а также на заболеваемость и смертность.
Так, повышение артериального давления (АД) и гемодинамические расстройства связаны с появлением диабетической нефропатии и ретинопатии и их тяжестью, при этом скорость развития диабетического заболевания почек в значительной степени зависит от того, насколько хорошо удается контролировать гипертензию. И наоборот, диабетическое заболевание почек и другие сердечно-сосудистые изменения, в свою очередь, могут приводить к повышению АД.
В настоящее время выделяют два основных типа СД: СД I типа или инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД), и СД II типа, или инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД). СД I типа характеризуется абсолютной инсулиновой недостаточностью и терапия инсулином требуется для того, чтобы сохранить больному жизнь. При CД II типа инсулинотерапия может быть необходима для контроля симптоматики и коррекции метаболических расстройств.
Долгосрочный контроль диабета предполагает особое внимание к питанию, расходу энергии, тщательное соблюдение режима медикаментозного лечения. При любом типе диабета пациент должен быть вовлечен в программу лечения. Таким образом, мотивация и поведение больного являются критическими факторами при составлении терапевтического плана.
Последнее десятилетие характеризуется широким практическим использованием результатов научных исследований. Стратегии, которые были разработаны, действительно позволяют улучшить гликемический контроль при СД I типа, с использованием программ интенсивной инсулинотерапии. Результаты, полученные в рамках исследования “Контроль за диабетом и его осложнениями (ДССТ)” продемонстрировали возможность снижения риска развития ретино-, нефро- и нейропатии в среднем на 50%. Таким образом, споры о необходимости обеспечения хорошего гликемического контроля в плане профилактики осложнений ИЗСД можно считать законченными. Тщательный контроль гликемии перед зачатием и в период беременности позволяет женщинам с СД успешно донашивать и рожать здоровых детей с частотой, не отличающейся от таковой для населения в целом. Внедрение рутинного исследования глаза, лазерной фотокоагуляции и витрэктомии привело к значительному снижению частоты потери зрения от диабетической ретинопатии.
Были также разработаны программы, направленные на снижение заболеваемости и смертности от диабетической нефропатии, включающие тщательный гликемический контроль, ограничение содержания белка в диете, тщательный контроль как системного, так и почечного АД.
Программы интенсивной инсулинотерапии включают в себя целый ряд элементов. Одной из самых важных проблем является поддержание физиологической динамики уровня инсулина. Было предложено несколько различных подходов: многократные ежедневные инъекции инсулина; продолжительная подкожная инфузия инсулина; имплантируемые системы доставки инсулина; контролируемые сенсорами глюкозы инфузионные инсулиновые системы; заместительная терапия – трансплантация поджелудочной железы в комплексе с почкой или b-клеток.
В идеале короткодействующий инсулин должен давать “живой” пик активности, сочетающийся с изменением уровня глюкозы в связи с приемом пищи и затем быстро исчезающий. И, напротив, длительно действующий инсулин должен обеспечивать постоянную базальную инсулинемию. Профили существующих ныне препаратов инсулина не отвечают этим требованиям. С помощью генной инженерии разработаны аналоги инсулина, моделируемые таким образом, чтобы они отвечали желаемому профилю действия.
Мономерные аналоги инсулина хаарктеризуются более быстрым началом и меньшей продолжительностью действия, чем коммерческие короткодействующие простые инсулины, существующие как гексамерные формы. Эти аналоги были получены путем замещения последовательности аминокислот на местах, критических для формирования димера или гексамера.
Длительно действующие аналоги инсулина также были разработаны путем изменения изоэлектрической точки молекулы, что позволило замедлить их подкожную абсорбцию и обеспечить ее равномерность.
Будучи доступными в форме растворов (а не суспензии), такие аналоги длительно действующих инсулинов имеют более воспроизводимые равномерные абсорбционные профили. Исследования в этой области продолжаются.
Большая исследовательская работа в настоящее время направлена на дальнейшее улучшение гликемического контроля у больных ИЗСД и ИНСД, расшифровку разработки основных механизмов развития патогенетически обоснованной терапии, а также на выяснение генетической основы СД для более тщательного консультирования семей. Последнее направление может увенчаться разработкой специфических методов изменения генетического риска и/или коррекции генетического дефекта. Кроме того, необходимо улучшить понимание биохимической и физиологической природы осложнений с целью исключения их развития.
Следует отметить, что в настоящее время разрабатываются и рассматриваются альтернативные способы доставки инсулина. Одним из них является использование лекарственной формы в виде назального инсулина (НЗИ). Попытки использовать НЗИ были предприняты еще в 1935 г. Однако только в 1980 г. была реализована возможность использования комплекса инсулин + гликохолат желчных кислот, показавшего значительно большую эффективность проникновения через слизистую носа. Причем скорость абсорбции инсулина при введении его в виде назальной формы выше, чем при подкожных инъекциях. В то же время абсорбированная фракция составляет всего лишь 10 – 20% от введенной дозы. Несомненно, к преимуществам НЗИ следует отнести возможности доставки инсулина без инъекций; быстрое достижение пика абсорбции, отсутствие побочных реакций при использовании НЗИ в течение нескольких месяцев. В настоящее время фармацевтические фирмы продолжают интересоваться данным подходом, работая над улучшением абсорбции и длительной толерантности НЗИ. Остается неясным, каким образом показатели назальной абсорбции будут сохраняться с течением времени и при различных условиях (заболевания верхних дыхательных путей, низкая и высокая влажность, жаркая и холодная погода), тем не менее в будущем НЗИ может использоваться в качестве дополнения к инъекциям инсулина. Однако вариабельность абсорбции инсулина и отношение пациентов к данному подходу должны быть дополнительно изучены. За рубежом опубликованы интересные сообщения о введении аэрозолей инсулина через легкие с использованием специальных ингаляторов. К преимуществам такого подхода относят значительно большую поверхность абсорбции; значительно меньшую восприимчивость к изменениям слизистой; наконец, в настоящее время разработаны ингаляторы с концентрацией инсулина до 500 ЕД в объеме. В исследованиях с участием добровольцев было показано, что аэрозольные формы инсулина, вводимые через легкие в дозе 0,2 ЕД инсулина на 1 кг массы тела, абсорбируется слизистой легких в количествах, достаточных для снижения уровня глюкозы у практически здоровых людей и у больных ИНСД.
Со времени открытия инсулина исследователи активно разрабатывают препараты для орального применения. До настоящего времени практически все попытки создания оральных форм инсулина терпели неудачу из-за способности желудочно-кишечного тракта разрушать протеины. В последние годы реализован ряд более или менее удачных попыток создания орального инсулина, включая упаковку инсулина в липосомы. Однако уровень абсорбции оказался очень низким, тогда как сама технология получения липосом требует больших затрат и непрактична. В этой связи огромный интерес представляют исследования Л.И. Валуева и соавт. (1997), сформулировавших концепцию создания полимерных производных инсулина для перорального применения. Инсулин иммобилизируют в полимерном гидрогеле с помощью модифицированного специфического ингибитора протеиназ. Ингибитор предотвращает протеолиз инсулина и обеспечивает повышение скорости проникновения гормона в кровоток. В эксперименте авторы показали, что пероральное применение синтезированных препаратов инсулина приводит к снижению уровня глюкозы в крови, а терапевтические дозы перорально вводимого препарата соответствуют таковым при инъекциях.
Следует также особо отметить, что препараты инсулина могут активно модифицировать иммунную реакцию, ответственную за поражение b-клеток на стадии пре-ИЗСД, в связи с чем чрезвычайно важно оценить перспективы использования таблетированных форм инсулина, т. е. будет ли он применяться в качестве иммуномодулятора или как средство для контроля гликемии. Исследования продолжаются.
Определенные надежды связывают с пересадкой островков путем полной и сегментарной пересадки поджелудочной железы. Однако после такого вмешательства больным требуется иммуносупрессивная терапия для предотвращения отторжения, кроме того существуют ограничения, связанные с доступностью органов для пересадки.
С учетом этого в настоящее время разрабатываются различные способы защиты островковых клеток поджелудочной железы от иммунной атаки. Используют технику инкапсулирования и микроинкапсулирования, позволяющую получить искусственные мембраны или капсулы с “живыми” островковыми клетками. Например, производится инкапсулирование b-клеток в пористые трубочки из биосовместимого материала, чтобы защитить их от иммунной системы, позволив им в то же время реагировать с окружающей глюкозой. Преимуществами инкапсулирования островковых клеток являются: отсутствие возможности вовлечения защищенных островков в процесс аутоиммунной деструкции; решение проблемы поиска донора благодаря возможности использования островковых клеток животного происхождения; простота имплантации, которая в этом случае представляет собой малую хирургическую операцию и не является препятствием для внедрения метода. Однако до сих пор неизвестно, какое количество островков необходимо инкапсулировать для получения адекватного инсулинового ответа в течение длительного периода при условии, что клетки должны сохранять жизнеспособность, находясь в контакте с жидкостями организма.
Определенный интерес представляет техника микроинкапсулирования островковых клеток. Островковые клетки помещают в специальные шарики, которые затем вводят внутривенно или в брюшину. Значительным преимуществом такого подхода является возможность инъекции микросфер в портальную вену, т. е. прямая доставка инсулина в печень.
Особый интерес во всем мире вызывает методика помещения островковых клеток в специальный акриловый пенал, где находятся полупроницаемые трубочки, проксимальные и дистальные концы которых соединяются с кровеносными сосудами. В результате b-клетки реагируют на глюкозу и секретируют инсулин. Такой подход получил название “биогибридная искусственная поджелудочная железа”. К преимуществам последнего подхода относят: возможность островков реагировать на окружающую глюкозу, доставляя инсулин в системе “закрытая петля”; защищенность островков от иммунного отторжения и отсутствие необходимости в иммуносупрессии; возможность использования b-клеток животного происхождения, что решает проблемы донорской совместимости.
К сожалению, единого мнения о пересадке b-клеток и ее клиническом значении нет. Очень важно, чтобы коммерческая выгода производителей культуры b-клеток не препятствовала бы проведению трезвого и честного анализа, призванного определить роль и место программы трансплантации b-клеток в общем комплексе лечебных мероприятий у больных СД. К сожалению, еще не до конца разработаны показания к выполнению трансплантации, программы специальной подготовки больных, критерии оценки клинической эффективности и влияния на течение самого диабета, а также развитие и прогрессирование поздних осложнений. Нуждаются в уточнении и вопросы, связанные с повторной трансплантацией, ее сроками и эффективностью.
Очевидно, перспективным является использование псевдо-b-клеток, полученных с помощью генной инженерии и повторяющих глюкозоопосредованную секрецию инсулина. Посредством переноса гена клетки могут быть запрограммированы на синтез и секрецию инсулина. Серьезным достижением в этой области может быть разработка клеточной линии, которая реагировала бы на глюкозу и секретировала инсулин, как в физиологических условиях. Идеально, чтобы эта клеточная линия была неиммуногенной и, следовательно, не подвергалась опасности отторжения. Это мечта, которая, возможно будет реализована в будущем.
В настоящее время хорошо известно, что ИЗСД развивается вследствие иммуноопосредованной деструкции островковых b-клеток. Было сделано определенное число попыток, направленных на прекращение процесса иммунного разрушения b-клеток и восстановление их функции. В настоящее время известны различные терапевтические подходы, использовавшиеся для решения этих задач. Предметом больших споров и критики был циклоспорин. Основные опасения были связаны с угрозой развития нефротоксикоза при использовании данного препарата. В настоящее время показано, что терапия циклоспорином или комбинацией азотиоприла с глюкокортикоидами позволяет сохранить функцию b-клеток, по крайне мере в течение первого года после установления диагноза ИЗСД. Сегодня не вызывает сомнения тот факт, что когда вмешательство начинается не на уровне иммунологических нарушений, а с момента установления клинического диагноза, то уже поздно пытаться сохранить функцию разрушенных b-клеток, из чего следует, что проводить новые исследования необходимо на этапе “преддиабет”.
Последовательность иммунологического вмешательства должна быть такой:
• выявление пациентов группы риска; в первую очередь должны обследоваться родственники больных ИЗСД первой степени родства, желательно с использованием генетических маркеров, прямо с момента рождения;
• скрининг на наличие иммунологической активации, например, наличие антител к островковым клеткам или инсулиновых аутоантител;
• скрининг с целью выявления нарушений функции b-клеток, например, снижения I фазы инсулиновой секреции;
• направленное иммунное вмешательство с мониторингом эффективности.
В заключение считаю необходимым остановить внимание на некоторых аспектах организации помощи больным СД, так как для достижения существенных успехов в лечении необходимо сокращение пропасти между работами научных коллективов и реальным положением дел в практическом здравоохранении. В этой связи наряду с перспективными научно-клиническими стратегиями, следует разрабатывать и внедрять абсолютно необходимые для наших больных программы:
• своевременное установление диагноза;
• профессиональное обучение медицинских работников и создания у них должной мотивации;.
• интенсивное консультирование по вопросам диетотерапии;
• стартовое обучение больных;
• обучение в течение жизни;
• фармацевтические препараты и приборы для самоконтроля;
• клинические службы;
• помощь и поддержка членов семьи;
• участие общества;
• активное участие страховых компаний.
Таким образом, повышение качества оказания помощи больным СД и качества их жизни возможны только при условии объединения усилий научных и практических работников здравоохранения. Не последнюю роль должно сыграть активное участие самого больного в реализации программы лечения.
Рекомендуемая литература по данной проблеме может быть получена в редакции “Русского медицинского журнала”.
