Сахарный диабет и рак

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,593*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 01.12.2016 стр. 1346-1350
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Мисникова И.В. Сахарный диабет и рак // РМЖ. 2016. №20. С. 1346-1350
Заболеваемость и смертность от рака выше среди больных сахарным диабетом (СД). Растущее число исследований доказывает наличие связи между СД и раком. Больные СД подвергаются повышенному риску развития нескольких типов рака. Наиболее сильные ассоциативные связи прослеживаются между СД и раком поджелудочной железы и печени, кроме того, у больных СД повышен риск рака молочной железы, матки, мочевого пузыря и почек. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, хроническое системное воспаление и гипергликемия являются патофизиологической основой взаимосвязи СД и рака для этих отношений. Инсулин является фактором роста, который способствует пролиферации клеток. Митогенный эффект гиперинсулинемии более выражен в злокачественных клетках, в которых часто отмечается сверхэкспрессия рецепторов инсулина. Гипергликемия обеспечивает энергию для пролиферации злокачественных клеток и способствует росту рака и неоангиогенезу. Существует также связь между риском рака и приемом антидиабетических препаратов. Было отмечено, что некоторые препараты снижают риск канцерогенеза, другие, возможно, увеличивают. Антидиабетический препарат метформин был связан со снижением распространенности и смертности от некоторых видов рака. 

Ключевые слова: сахарный диабет, инсулин, гиперинсулинемия, инсулинорезистентность, гипергликемия, рак.
Diabetes and cancer
Misnikova I.V.

M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute, Moscow

Cancer incidence and mortality are higher among diabetics. Growing evidences demonstrate associations between diabetes and cancer. Diabetics have greater risk of various types of cancer. The most strong associations are between diabetes and pancreatic cancer. In addition, diabetics have higher risks of breast, uterine, bladder, and renal cancer. Pathophysiological mechanisms of the association between diabetes and cancer are insulin resistance and hyperinsulinemia, chronic systemic inflammation and high blood glucose. Insulin is a growth factor that promotes cell proliferation. Mitogenic effect of hyperinsulinemia is the most significant in malignant cells which frequently overexpress insulin receptors. Hyperglycemia provides malignant cells with the energy for proliferation and promotes cancer growth and angiogenesis. Additionally, there is an association between cancer risk and diabetic medications. Some medications decrease cancer risk while others may increase it. Metformin is associated with reduced incidence and mortality from some cancers.

Key words: diabetes, insulin, hyperinsulinemia, insulin resistance, hyperglycemia, cancer.

For citation: Misnikova I.V. Diabetes and cancer // RMJ. 2016. № 20. P. 1346–1351.

В статье рассматривается связь сахарного диабета и рака

    Многочисленные исследования, проведенные в последние годы, подтверждают наличие ассоциативной связи между СД и раком. Большинство исследований по оценке риска развития и смерти от рака проводились на когортах пациентов с СД 2-го типа либо без уточнения типа диабета. В отношении риска рака у больных СД 1-го типа данные противоречивы. Тем не менее небольшое увеличение риска развития онкозаболеваний у пациентов с СД 1-го типа отмечено в ряде метаанализов.
 

        Потенциальная биологическая связь  между сахарным диабетом и раком 

    Инсулин является основным регулятором метаболизма клетки, помимо этого, он относится к тканевым факторам роста. Эффекты инсулина в клетках-мишенях опосредуются через инсулиновые рецепторы (ИР), которые являются трансмембранными белками и относятся к семейству тирозинкиназных рецепторов. 
    Гиперинсулинемия – как эндогенная (предиабет, метаболический синдром, ожирение, СД 2-го типа, синдром поликистозных яичников), так и экзогенная (инсулинотерапия СД 1-го типа и СД 2-го типа) – увеличивает риск развития рака. Многим раковым клеткам для экстракорпорального роста требуется инсулин. 
Предполагают следующие механизмы реализации онкогенного потенциала при СД: 
    1) инсулин стимулирует рост раковых клеток главным образом через свой собственный рецептор; 
    2) во многих раковых клетках происходит гиперэкспрессия ИР, при этом преобладают его А-изоформы, которые имеют более выраженный митогенный эффект по сравнению с B-изоформами. Это обеспечивает селективное преимущество для роста злокачественных клеток под воздействием инсулина; 
    3) гиперинсулинемия может способствовать канцерогенезу косвенно – через воздействие инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1). Инсулин снижает печеночную выработку белка связывающего ИФР-1 и, возможно, ИФР-2, и это приводит к повышению уровней циркулирующего свободного, биологически активного ИФР-1. ИФР-1 обладает более сильным митогенным и антиапоптотическим действием, чем инсулин, и может действовать в качестве стимула роста предопухолевых и опухолевых клеток. Гиперинсулинемия максимальна на стадии предиабета и в первые годы после возникновения СД 2-го типа, поэтому, возможно, при длительно протекающем СД 2-го типа по мере снижения гиперинсулинемии снижается и риск рака;
    4) помимо гиперинсулинемии риск развития онкологического заболевания при СД может возрастать и по другим причинам. У большинства больных СД 2-го типа имеется избыток жировой ткани. Жировая ткань является активным эндокринным органом, который продуцирует свободные жирные кислоты, интерлейкин-6 (ИЛ-6), ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1), адипонектин, лептин и фактор некроза опухоли-альфа. Каждый из этих факторов может играть этиологическую роль в злокачественной трансформации или прогрессии рака. 

    Отдельные виды рака

    При CД увеличивается риск развития определенных видов рака: значительно повышен риск рака поджелудочной железы (РПЖ), печени и эндометрия; несколько меньше – риск рака кишечника, мочевого пузыря, молочных желез (РМЖ) и почек. 

    Рак поджелудочной железы

    Аденокарцинома поджелудочной железы является самым прогностически неблагоприятным раком – с 5-летней выживаемостью менее 5%. При этом в мире отмечается рост заболеваемости и смертности от РПЖ, который является причиной смерти примерно 227 тыс. человек в год [1]. Около 85% опухолей являются уже неоперабельными при постановке диагноза, поэтому особое значение приобретает профилактика этого вида рака путем модификации его факторов риска. Более чем 90% случаев приходится на рак, развивающийся из эпителия протоков (главным образом это аденокарцинома), 5–10% – на рак, развивающийся из островковых клеток. Головка поджелудочной железы поражается в 70%, тело – в 20%, хвост – примерно в 10% случаев.
    Риск РПЖ у больных СД повышен на 94%, независимо от места проживания, пола, потребления алкоголя, ИМТ и курения [2]. При этом риск рака является максимальным при длительности СД до 1 года, затем он постепенно снижается. Существует гипотеза, что это обусловлено смешением причины и следствия. Клинические, эпидемиологические и экспериментальные данные указывают на то, что РПЖ вызывает СД, секретируя медиаторы, которые нарушают функцию бета-клеток и метаболизм глюкозы в печени и мышцах. Частота диагностики СД у пациентов с РПЖ постепенно и постоянно увеличивается в течение 3-х лет, предшествующих обнаружению РПЖ. Возникновение гипергликемии не зависит от стадии РПЖ. В этом случае панкреатогенный диабет следует отличать от СД 2-го типа. Обычно у таких пациентов отсутствует семейный анамнез СД, ИМТ <25 кг/м2, возраст старше 65 лет, потеря массы тела составляет > 2 кг. 
    Тем не менее вероятность того, что СД с длительным анамнезом является фактором риска развития РПЖ, также не может быть исключена. При длительности СД 2-го типа более 10 лет сохраняется повышенный риск развития рака, что вряд ли уже можно объяснить его несвоевременной диагностикой. При СД 2-го типа экзокринные клетки поджелудочной железы, находящиеся очень близко от клеток, секретирующих инсулин, подвергаются воздействию очень высоких концентраций инсулина. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что инсулин стимулирует пролиферацию и уменьшает апоптоз в раковых клетках поджелудочной железы как непосредственно, так и косвенно за счет увеличения биодоступности ИФР-1. Гиперинсулинемия и гипергликемия (уровень глюкозы в плазме крови натощак 6,1–6,9 ммоль/л, после нагрузки уровень глюкозы в крови – 7,8–11,0 ммоль/л, HbA1c – 5,7–6,4%), уже присутствуют на стадии предиабета. Таким образом, возможно, предиабет может также увеличить риск развития РПЖ. 
    Темп развития панкреатического рака увеличивается линейно на 14% с повышением уровня глюкозы в крови натощак на каждые 0,56 ммоль/л. Раннее выявление предиабета и изменение образа жизни, способствующее улучшению метаболизма глюкозы, могут представлять собой эффективную стратегию по сдерживанию растущей заболеваемости РПЖ.
    Риск РПЖ многократно возрастает при сочетании СД 2-го типа и хронического панкреатита. Другими факторами риска развития РПЖ являются курение, возраст старше 50 лет, мужской пол. 
    У лиц старшего возраста с СД заподозрить РПЖ позволяют следующие симптомы:
    — желтуха, снижение веса, боль в животе, жир в кале (рак головки поджелудочной железы);
   — боль в животе, снижение веса (рак хвоста и тела поджелудочной железы). 
    Однако эти симптомы встречаются и при других заболеваниях ЖКТ.
    При подозрении на РПЖ проводят следующее обследование:
    • Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) в ряде случаев позволяют обнаружить опухоль и уточнить степень ее распространения. 
    • Ультразвуковое исследование (УЗИ) иногда помогает определить вид опухолевого образования в железе. 
    • Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография позволяет изучить состояние протоков, ведущих в поджелудочную железу. Контрастное вещество, введенное в эти протоки, дает возможность видеть на рентгеновских снимках изменения протоков железы (сужение или блок), что может свидетельствовать о раке.
    • Биопсия тканей опухоли позволяет подтвердить диагноз.

    Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

является шестым по распространенности онкологическим заболеванием в мире и третьей наиболее распространенной причиной смерти вследствие развития опухолевого процесса [3]. Риск ГЦК при СД повышен в 2 раза по сравнению с лицами с нормогликемией [4]. Хотя точные механизмы, лежащие в основе связи СД и ГЦК, неясны, наиболее вероятно, что гиперинсулинемия и повышенный уровень ИФР-1 могут стимулировать клеточную пролиферацию, ингибировать апоптоз, а также содействовать канцерогенезу в печени. При этом следует учитывать, что секретированный в поджелудочной железе инсулин поступает через портальную систему в печень, поэтому здоровые гепатоциты физиологически приспособлены к более высоким концентрациям инсулина, чем периферические ткани. Таким образом, прямое митогенное действие инсулина на гепатоциты кажется менее вероятным, чем в других органах.
    СД может действовать синергически с другими установленными факторами риска ГЦК: гепатитом С и В, потреблением алкоголя и неалкогольной жировой болезнью печени (НЖБП). 
    У лиц с гепатитом С риск развития СД возрастает в 3 раза. Вирус гепатита С (ядерный белок) может вызвать резистентность к инсулину. 
    Хроническое и острое потребление алкоголя, помимо канцерогенного действия, может также способствовать инсулинорезистентности и изменениям в печени. 
    НЖБП, возможно, является главным связующим звеном между СД и ГЦК. В настоящее время НЖБП рассматривается как печеночные проявления СД и метаболического синдрома, т. к., по данным исследований, проведенных с использованием УЗИ и биопсии печени, около 70% больных СД имеют НЖБП. В свою очередь НЖБП может привести к развитию неалкогольного стеатогепатита (НСГ), который обнаруживается у 22% больных СД. НСГ значительно увеличивает риск развития фиброза, цирроза печени и ГЦК, при этом могут отсутствовать клинические симптомы и изменения лабораторных показателей. 
    Таким образом, к особой группе риска развития ГЦК относятся пациенты с СД в сочетании с гепатитом С или В, НСГ, злоупотребляющие алкоголем.
    При подозрении на ГЦК проводят следующие исследования: функциональные печеночные пробы, контроль уровня сывороточного альфа-протеина (АФП), УЗИ, КТ, МРТ печени, биопсию печени.
    ГЦК часто диагностируется на поздней стадии, т. к. в большинстве случаев отсутствуют клинические симптомы и изменения лабораторных показателей. 
    АФП – гликопротеин, который часто используется в качестве маркера ряда форм рака. Уровень альфа-протеина повышается примерно у 80% пациентов с ГЦК, однако он может быть повышен и при другой патологии, в частности при вирусном гепатите. В этом случае большую прогностическую ценность имеет определение АФП в динамике. У больного с длительным анамнезом вирусного гепатита внезапное повышение АФП позволяет заподозрить ГЦК. Появление нового очага поражения в печени по результатам УЗИ, КТ или МРТ также позволяет заподозрить ГЦК. 

    Колоректальный рак

    Термином «колоректальный рак» (КРР) объединяют злокачественные опухоли различных отделов толстой (colon) и прямой (rectum) кишки. В мире наблюдается неуклонный рост впервые выявленных случаев КРР. В России распространенность КРР достаточно велика. У мужчин со злокачественными новообразованиями КРР находится на 3-м месте после рака легкого и желудка, а у женщин, соответственно, после рака молочной железы и рака кожи.
    Данные последних исследований свидетельствуют, что СД повышает риск КРР на 26–30%. Повышенные уровни ИФР-1, инсулина и HbA1c (> 7,5%) связаны с более высокой встречаемостью аденоматозных полипов, которые имеют тенденцию к озлокачествлению. 
    Замедленная эвакуация пищи из кишечника и задержка стула, которые чаще встречаются у больных СД, могут приводить к длительному воздействию на слизистую оболочку толстой кишки токсинов и потенциальных канцерогенов. 
    Большая роль в поддержании здоровья ЖКТ отводится микрофлоре кишечника. Изменения в гомеостазе кишечной микрофлоры оказывают воздействие на местный и системный иммунитет и способствуют патогенезу желудочно-кишечных заболеваний, таких как воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), синдром раздраженной толстой кишки и рак толстой кишки, помимо этого, дисбиоз кишечника ассоциирован с развитием ожирения, СД и атеросклероза. 
    К другим факторам риска развития КРР относятся наследственная предрасположенность (cемейный аденоматозный полипоз и синдром Линча – наследственный неполипозный КРР), ВЗК (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит), возраст. Кроме того, риск КРР повышается у лиц с ожирением и при употреблении пищи, бедной клетчаткой, но с высоким содержанием животного белка, жиров и простых углеводов.
    Подозрения относительно КРР у больных СД могут возникнуть при появлении следующих симптомов: кровь в кале, задержка стула или диарея, боль в животе.
    Исследования, позволяющие диагностировать КРР, включают пальцевое исследование прямой кишки, анализ кала на скрытую кровь, фибросигмоидоскопия и колоноскопия.

    Холангиокарцинома (рак желчных протоков)

относится к онкологическим заболеваниям  желчевыводящих путей наряду с раком желчного пузыря. 
    По последним данным, риск холангиокарциномы (ХК) повышен на 60% у больных СД. Возможно, повышение риска ХК связано с повышенным образованием желчных камней, которое может наблюдаться при СД и инсулинорезистентности. 
    Риск заболеваемости ХК неуклонно возрастает с возрастом. Эта болезнь в 2–6 раз чаще поражает женщин по сравнению с мужчинами. Факторами риска являются хронические и инфекционные заболевания, паразитарные инфекции печени, интоксикации. Как и рак желчного пузыря, заболеваемость ХК связывают с широкой распространенностью желчнокаменной болезни.

    Рак молочных желез и эндометрия 

    По данным многих исследований, риск РМЖ и рака эндометрия (РЭ) повышен у женщин, больных СД [5]. Гиперинсулинемия ассоциируется с увеличением секреции андрогенов яичниками и снижением уровня протеина, связывающего половые гормоны, что приводит к более высокой концентрации биологически активных эстрогенов, которые известны как факторы риска развития злокачественных опухолей женских половых органов. 
    Риск РМЖ повышен у женщин с ожирением, отягощенной наследственностью по этому виду рака, имеющих в анамнезе доброкачественные образования молочных желез, с длительным репродуктивным периодом (ранним наступлением менструации и поздней менопаузой).
    Диагностика РМЖ:
    1. Осмотр маммолога позволяет обнаружить уплотнение в молочной железе, изменение кожи или формы молочной железы. 
    2. Маммография позволяет обнаружить уплотнение (опухоль), определить его форму и размеры. 
    3. КТ и МРТ помогают изучить структуру молочной железы и опухоли.
    4. УЗИ дает возможность получить объемное изображение опухоли.
    5. Биопсия помогает определить тип опухоли. 
    Риск РЭ повышен у женщин с гиперэстрогенией, которая может быть обусловлена ожирением, поликистозом яичников, бесплодием (ановуляторные циклы сопровождаются повышением уровня эстрогенов), заместительная гормональная терапия только эстрогенами [6]. Также риск РЭ повышен у нерожавших женщин и при инфицировании вирусом папилломы человека.
    Наиболее типичным симптомом пролиферативных процессов эндометрия являются маточные кровотечения (мено- и/или метроррагии).
    Основными методами диагностики РЭ являются аспирационная биопсия, УЗИ, допплерометрия, гистероскопия, диагностическое выскабливание, трансмиссионная КТ и МРТ.
    Есть данные, что при СД несколько повышен риск рака пищевода, неходжкинской лимфомы, лейкемии и миеломы. 
Риск рака простаты у мужчин с СД снижен. 
 

    Влияние сахароснижающей терапии на риск возникновения и рецидива рака 

    С учетом того, что СД ассоциирован с целым рядом онкозаболеваний, особый интерес вызывает изучение влияния различных видов сахароснижающей терапии на риск возникновения и рецидива рака у больных СД. 
    Инсулинотерапия потенциально может быть связана с повышением риска рака. Эндогенный инсулин первоначально поступает в печень, в гораздо меньших концентрациях – в периферические ткани. Экзогенное введение инсулина создает более высокие концентрации гормона в периферических тканях и может усиливать там рост раковых клеток. Данные доказательной медицины на сегодняшний день противоречивы. Так, по результатам ряда метаанализов, инсулинотерапия связана с повышенным риском злокачественных образований, в то же время применение инсулина гларгин в течение многих лет не было ассоциировано с увеличением риска развития какого-либо вида рака. 
    Метформин является препаратом первого выбора в лечении СД 2-го типа, часто назначается в виде монотерапии или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами. Метформин способствует снижению уровня глюкозы и инсулина у пациентов с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией. Снижая гиперинсулинемию, метформин потенциально может уменьшить риск онкозаболеваний, с ней связанных [7]. Результаты растущего числа клинических исследований показывают, что лечение метформином по сравнению с другими видами сахаро-снижающей терапии ассоциировано со снижением риска развития рака и смертности от рака. Точный механизм противоракового действия данного препарата не раскрыт. Возможно, метформин может приостанавливать клеточный цикл в линиях раковых клеток. Метформин индуцирует активацию аденозинмонофосфаткиназы (AMФK). Активация АМФК связана с угнетением клеточной пролиферации, что может привести к ингибированию роста раковых клеток. Имеются данные о том, что метформин может избирательно убивать раковые клетки и повышать эффективность схем лечения РМЖ, РЭ и ГЦК. Также есть данные, что метформин повышает эффективность химиотерапии некоторых видов рака. 

    Инкретины 

    Инкретины – это относительно новый класс сахароснижающих препаратов, характеризующихся низким риском развития гипогликемии и положительным влиянием на массу тела. 
    В США в пострегистрационных наблюдениях были отмечены случаи острого и обострения хронического панкреатита, а также имелись сообщения о случаях РПЖ и рака щитовидной железы на фоне применения инкретинов. Данные о возможном повышении риска панкреатита на фоне применения глюкагонподобного пептида 1 (ГПП–1) и ингибиторов фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) противоречивы, однако сохраняется настороженность со стороны врачебного сообщества в плане их применения у пациентов с СД 2-го типа с высоким риском панкреатита. Панкреатит, как известно, повышает риск развития РПЖ, поэтому ассоциативная связь инкретинов с данным онкозаболеванием также не может быть исключена.
    В эксперименте у грызунов активация рецепторов  ГПП–1 способствовала развитию РПЖ, при этом у людей такой же эффект не наблюдался, что, возможно, связано с более низкой экспрессией рецепторов ГПП-1 в клетках панкреатических протоков человека. Результаты проведенных метаанализов не подтверждают, что применение препаратов на основе инкретинового эффекта связано с повышенным риском развития РПЖ по сравнению с применением препаратов сульфонилмочевины [8]. Недавно опубликованный метаанализ 24 исследований, проведенный Н. Chen et al., показал, что терапия инкретинами не ассоциирована с риском развития РПЖ (ОР= 0,7, 95% CI 0,37–1,05), причем частота панкреатической неоплазии была ниже на фоне лечения инкретинами по сравнению с другими сахароснижающими препаратами в исследованиях с периодом наблюдения более 104 нед. [9].
    В исследовании канцерогенности эксенатида, проведенном на мышах и крысах, отмечено увеличение С-клеточных аденом щитовидной железы без признаков малигнизации [10]. В экспериментальном исследовании применение лираглутида у грызунов сопровождалось более высокой частотой развития С-клеточных опухолей щитовидной железы и их гиперплазии по сравнению с таковой у животных контрольной группы. В клинических исследованиях препаратов экзенатид и лираглутид не было отмечено увеличения риска рака щитовидной железы. В клиническом многолетнем крупном мультицентровом исследовании LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) в группе лечения лираглутидом не отмечалось случаев развития С-клеточной гиперплазии или медуллярной карциномы щитовидной железы [11].

    Ингибиторы SGLT-2 рецепторов

    Механизм действия SGLT-2 рецепторов связан с повышенным выведением глюкозы через мочевыводящие пути, что может увеличивать вероятность повышения скорости роста раковых клеток в мочевом пузыре. В экспериментальных и клинических исследованиях не было отмечено повышение риска развития онкозаболеваний на фоне терапии ингибиторами SGLT-2 рецепторов по сравнению с другими сахароснижающими препаратами. 
    На фоне терапии дапаглифлозином наблюдались увеличение количества случаев РМЖ и рака мочевого пузыря (РМП) и уменьшение числа случаев рака почек, однако эти отличия не имели статистической достоверности. Большинство пациентов, получавших дапаглифлозин, с выявленным РМП имели гематурию при включении в исследование, т. е., возможно, злокачественный процесс имел место до назначения дапаглифлозина [12]. 
    В эксперименте у крыс применение канаглифлозина было связано с увеличением числа новообразований в почечных канальцах, надпочечниках и семенниках. В клинических исследованиях назначение канаглифлозина не было ассоциировано с возрастанием риска рака. 
    Пациентам, получающим терапию ингибиторами SGLT–2 рецепторов, чаще проводятся анализы мочи (для выявления мочевой инфекции), поэтому у них возможна более ранняя диагностика РМП, т. е. выявление у них РМП скорее является находкой при обследовании, нежели результатом приема данных препаратов.

    Глитазоны

    По данным некоторых исследований, длительная терапия пиоглитазоном и росиглитазоном ассоциирована с риском РМП. При применении более 2-х лет пиоглитазона риск развития РМП повышается в 2,9 раза, росиглитазона – в 2 раза [13]. Однако данная закономерность отмечена не во всех исследованиях, посвященных глитазонам.
Препараты сульфонилмочевины не ассоциированы с повышением риска рака.
Литература
1. Vincent A., Herman J., Schulick R. et al. Pancreatic cancer // Lancet. 2011 Aug 13. Vol. 378(9791). Р. 607–620.
2. Ben Q., Xu M., Ning X. et al. Diabetes mellitus and risk of pancreatic cancer: A meta-analysis of cohort studies // Eur J Cancer. 2011 Sep. Vol. 47(13). Р. 1928–1937.
3. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R. et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 // Int J Cancer. 2015 Mar 1. Vol. 136(5). Р. 359–386.
4. Wang P., Kang D., Cao W. et al. Diabetes Metab Diabetes mellitus and risk of hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis // Res Rev. 2012 Feb. Vol. 28(2). Р. 109–122.
5. Garg S. K., Maurer H., Reed K., Selagamsetty R. Diabetes and cancer: two diseases with obesity as a common risk factor // Diabetes, Obesity and Metabolism. 2014. Vol. 16(2). Р. 97–110.
6. Лактионов К.П., Николаенко Л.О., Беришвили А.И. Метаболический синдром и рак органов репродуктивной системы (обзор литературы) // Опухоли женской репродуктивной системы. 2014. № 2. С. 56–58 [Laktionov K.P., Nikolaenko L.O., Berishvili A.I. Metabolicheskij sindrom i rak organov reproduktivnoj sistemy (obzor literatury) // Opuholi zhenskoj reproduktivnoj sistemy. 2014. № 2. С. 56–58 (in Russian)].
7. Дедов И.И., Бутрова С.А., Берковская М.А. Потенциальные возможности метформина в профилактике и лечении онкологических заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа // Ожирение и метаболизм. 2011. № 1. С. 40-49 [Dedov I. I., Butrova S. A., Berkovskaja M. A.. Potencial'nye vozmozhnosti metformina v profilaktike i lechenii onkologicheskih zabolevanij u bol'nyh saharnym diabetom 2 tipa // Ozhirenie i metabolism. 2011. №1. S. 40-49 (in Russian)].
8. Azoulay L., Filion K.B., Platt R.W. Incretin based drugs and the risk of pancreatic cancer: international multicentre cohort study // BMJ. 2016 Feb. Vol. 17. Р. 352.
9. Chen H., Zhou X., Chen T. et al. Incretin-Based Therapy and Risk of Pancreatic Cancer in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials // Diabetes Ther. 2016 Sep 21.
10. European Medicines Agency (EMA) 2006: Assessment report for Byetta http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Scientific_Discussion/human/000698/WC500051842.pdf (accessed Sept 27, 2011)
11. Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K. et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes // N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22.
12. Hao-Wen Lin, Chin-Hsiao Tseng. A Review on the Relationship between SGLT2 Inhibitors and Cancer // Int J Endocrinol. 2014. 2014: 719578.
13. Hsiao F.Y., Hsieh P.H., Huang W.F. . et al. Risk of bladder cancer in diabetic patients treated with rosiglitazone or pioglitazone: a nested case–control study // Drug Saf. 2013 Aug. Vol. 36(8). Р. 643–649.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Ликвор это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?