Назначение индивидуализированного лечения болевой диабетической нейропатии (БДН) в настоящее время вызывает определенные затруднения из-за отсутствия рандомизированных сравнительных клинических исследований эффективности лечения с достаточной статистической мощностью и длительным периодом наблюдения, а также из-за имеющихся ограниченных и противоречивых результатов, полученных при изучении различных методов лечения [6]. Однако большинство современных руководств предлагают разделить терапевтическое лечение БДН на 3 вида: 1) оптимизация лечения диабета; 2) назначение лекарственных препаратов; 3) применение немедикаментозных методов. Алгоритм лечения БДН представлен на рисунке 1 [7, 8].
Оптимизация лечения диабета
Коррекция уровня гликемии – первый шаг в лечении диабетической нейропатии. Строгий контроль углеводного обмена препятствует прогрессированию нейропатии, особенно на ранних стадиях диабета [9]. Пациенты, находящиеся на интенсивной схеме коррекции уровня глюкозы крови, имеют меньший риск развития диабетической нейропатии по сравнению с пациентами, получающими традиционную терапию [10]. При снижении уровня гликемии возможно уменьшение болевых ощущений, однако воздействие на них остается ограниченным. Цель лечения в этом случае заключается в предотвращении дальнейшего прогрессирования БДН. Необходимо также помнить о том, что быстрое снижение уровня глюкозы крови может сначала привести к увеличению интенсивности болевого синдрома. Депрессия, тревожность, нарушение сна, почечная недостаточность могут ухудшать течение БДН, поэтому необходима коррекция этих состояний [11, 12].Назначение лекарственных препаратов для лечения БДН
Большинство современных лекарственных препаратов снижают интенсивность болевого синдрома при БДН, но не устраняют его полностью. Поэтому целью лечения БДН является снижение болевых ощущений пациента до переносимых, не нарушающих ритма повседневной жизни [13]. На первом этапе назначаются простые анальгетические препараты. При их неэффективности к лечению добавляются специализированные лекарственные препараты. Алгоритм назначения медикаментозной терапии БДН представлен на рисунке 2 [14]. Основные препараты для лечения БДН, их дозировка, побочные эффекты представлены в таблице 1 [8].Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, нортриптилин) предотвращают обратный захват норэпинефрина и серотонина, являются антагонистами N-метил-d-аспартата, серотониновых, гистаминовых, холинергических (мускариновых) и альфа-адренергических рецепторов; они ингибируют натриевые и кальциевые каналы 1-го типа. Все эти эффекты могут играть определенную роль в регуляции болевых ощущений [7]. Многие руководства по лечению БДН рекомендуют трициклические антидепрессанты как препараты первой линии при отсутствии противопоказаний к их применению. В плацебо-контролируемых исследованиях эти препараты показали хорошую эффективность при болевом синдроме [15].
Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпи-нефрина (дулоксетин) влияют на баланс этих нейротрансмиттеров в центральной нервной системе, потенцируя антиноцицептивные и блокируя проноцицептивные влияния [16]. Исследования показывают сходную эффективность этих препаратов с трициклическими антидепрессантами, однако с меньшим количеством побочных эффектов [17].
Блокаторы кальциевых каналов (габапентин, прегабалин) блокируют пресинаптические кальциевые каналы, ингибируя стимулирующее действие нейротрансмиттеров. Кроме того, они блокируют N-метил-d-аспартат-рецепторы, снижая индуцирование боли. Большинство современных руководств рекомендуют эти препараты как препараты первой линии для лечения БДН. В метаанализе Cochrane Database of Systematic Reviews проанализирована эффективность габапентина на основании 37 исследований приемлемого качества (5633 пациента). Анализ показал, что снижение интенсивности боли, как минимум, на 50% выявлено у 38% пациентов, что достоверно выше эффекта плацебо [18].
Габагамма® (габапентин) представляет собой структурный аналог гамма-аминомасляной кислоты и относится к антиэпилептическим препаратам.
Габагамма® хорошо переносится и крайне редко вызывает побочные реакции (в основном легкое головокружение и сонливость). Признаков серьезного взаимодействия габапентина с другими средствами не зарегистрировано. Однако следует воздержаться от его применения в сочетании с алкоголем, транквилизаторами, антигистаминными препаратами, барбитуратами, антиконвульсантами, снотворными, миорелаксантами, наркотиками. Сочетание габапентина с лидокаином или антидепрессантами усиливает его эффект. Концентрация препарата Габагамма® в плазме достигает пика через 2–3 ч после приема. Интервал дозирования не должен превышать 12 ч. Биодоступность составляет 60%. Прием пищи не влияет на фармакокинетику габапентина. Антациды снижают концентрацию габапентина в крови, поэтому его рекомендуется принимать не ранее чем через 2 ч после приема антацидов. Препарат выводится преимущественно почками и не метаболизируется в печени. При нарушении функции почек дозу препарата Габагамма® подбирают с учетом клиренса креатинина. У пожилых людей выведение его из организма замедляется, поэтому доза должна быть снижена. Известно, что габапентин выводится с грудным молоком, однако влияние его на организм ребенка не изучено. Сведений о тератогенности препарата нет. Схема применения габапентина при БДН приведена в таблице 2 [19].
Опиоиды связываются с опиоидными рецепторами на мембранах нервных клеток преимущественно центральной нервной системы, блокируя механизмы развития боли. Обезболивающая эффективность этих препаратов не вызывает сомнений, однако большое количество побочных эффектов ограничивает их применение в повседневной практике [19].
Препараты альфа-липоевой (тиоктовой) кислоты обладают сильным антиоксидантным действием: связывают свободные радикалы, восстанавливают внутриклеточный уровень глутатиона, повышают активность супероксиддисмутазы, снижают оксидативный стресс, улучшают проведение нервного импульса по нервному волокну [20]. Эффективность препаратов этой группы в комбинированном лечении диабетической нейропатии показана во многих исследованиях [21].
Тиогамма® (тиоктовая кислота) представляет собой эндогенный антиоксидант, который связывает свободные радикалы, в организме образуется при окислительном декарбоксилировании альфа-кетокислот. В качестве коэнзима митохондриальных мультиферментных комплексов участвует в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и альфа-кетокислот. Способствует снижению концентрации глюкозы в крови и увеличению гликогена в печени, а также преодолению инсулинорезистентности. Участвует в регулировании липидного и углеводного обмена, стимулирует обмен холестерина, улучшает функцию печени. Оказывает гепатопротективное, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое действие. Улучшает трофику нейронов. Использование меглуминовой соли тиоктовой кислоты в растворах для внутривенного введения (имеющей нейтральную реакцию) позволяет уменьшить выраженность побочных реакций.
В качестве вспомогательного средства в составе комплексной терапии БДН возможно использование препаратов витаминов группы В. Тиамин превращается в активный тиаминпирофосфат и в качестве кофермента включается в состав: пируватдекарбоксилазного, альфа-кетоглутаратдекарбоксилазного комплексов, которые участвуют в окислительном декарбоксилировании пировиноградной и альфа-кетоглутаровой кислот; транскетолазы ‒ фермента пентозофосфатного шунта. Пиридоксин, поступая в организм, фосфорилируется, превращается в пиридоксаль-5-фосфат и входит в состав ферментов, осуществляющих декарбоксилирование, трансаминирование и рацемизацию аминокислот, а также ферментативное превращение серосодержащих и гидроксилированных аминокислот. Таким образом, дополнительный прием этих препаратов усиливает терапевтическое влияние на окислительный стресс как один их основных факторов развития диабетической нейропатии.
Нейрогамма® представляет собой комбинированный препарат, содержащий 100 мг тиамина гидрохлорида (ви-тамин В1) и 50 мг пиридоксина гидрохлорида (витамин В6). Он вводится внутривенно или внутримышечно в начале лечения по 1 мл ежедневно (1 ампула), для последующего лечения по 1‒2 мл (1‒2 ампулы) еженедельно.
Применение немедикаментозных методов лечения БДН
Немедикаментозные методы имеют вспомогательную роль в лечении БДН. Наиболее часто используются различные релаксационные техники, физическая и трудовая терапия, когнитивные/поведенческие стратегии (медитация, управляемое мышление), акупунктура, транскутанная электрическая стимуляция нервов [22–24].Таким образом, несмотря на многообразие методов лечения болевой диабетической нейропатии, основными в настоящее время являются: оптимизация контроля гликемии и применение лекарственных препаратов (главным образом блокаторов кальциевых каналов (Габагамма® (габапентин)), ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина). В комбинированном лечении диабетической нейропатии важную роль играет применение препаратов альфа-липоевой кислоты (Тиогамма® (тиоктовая кислота)), витаминов группы В (Нейрогамма®), которые благодаря комплексному фармакологическому действию способствуют клиническому регрессу основных проявлений нейропатии.