string(5) "19490"

Сахарный диабет считается состоянием высокого риска сердечно–сосудистых осложнений, в связи с чем СД 2 отнесен Американской кардиологической ассоциацией к сердечно–сосудистым заболеваниям (ССЗ). Кроме того, сахарный диабет часто сочетается с другими состояниями высокого риска осложнений ССЗ, такими как артериальная гипертензия и гиперхолестеринемия, что делает необходимым назначение препаратов, способных снизить этот риск. Результаты UKPDS (the United Kingdom Prospective Diabetes Study) показали, что интенсивный контроль гликемии достоверно снижает риск микрососудистых осложнений диабета, но не оказывает значимого влияния на макрососудистые осложнения и общую смертность [1].
Эффективность статинов в плане снижения риска осложнений ССЗ у больных СД 2 подтверждена рядом исследований. В Scandinavian Simvastatin Survival Study было получено первое указание на то, что снижение общего холестерина (ХС) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) способно улучшить прогноз больных диабетом, страдающих ИБС. По результатам этого исследования, снижение ХС ЛНП сопровождалось уменьшением риска коронарных событий как у больных СД, так и у лиц без диабета, однако, польза снижения липопротеинов у диабетиков оказалась выше, чем у лиц без диабета (снижение риска коронарной смерти и инфаркта миокарда на 55% и 32% соответственно) [2]. Следующее крупное исследование Heart Protection Study убедительно доказало эффективность применения статинов у пациентов с СД 2 без клинических признаков ишемической болезни сердца (ИБС). Применение симвастатина по сравнению с плацебо статистически значимо снижало коронарную смертность на 20%, а частоту развития первого нефатального ИМ – на 37% [3]. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study стало первым крупным испытанием эффективности применения статинов для первичной профилактики ИБС, включавшем только больных СД 2. В результате исследования основной комбинированный показатель частоты развития первого неблагоприятного клинического исхода: острого коронарного заболевания, инсульта или выполнения реваскуляризации миокарда в группе аторвастатина оказался на 37% ниже, чем в группе плацебо [4]. Однако сходный пороговый уровень ХС ЛПНП, при котором применение статинов у больных СД 2 типа можно считать обязательным, не определен. Исследователи CARDS полагают, что «один уровень ХС ЛПНП не может определять назначение или неназначение статинов пациентам с диабетом 2 типа, и после завершения этого исследования основной клинический вопрос заключается уже не в выяснении целесообразности применения статинов у всех больных СД 2 типа, а в том, существуют ли среди них лица с настолько низким риском развития ССЗ, чтобы можно было отказаться от использования статинов» [5].
С целью сравнения эффективности липидснижающей терапии для первичной и вторичной профилактики сердечно–сосудистых событий у больных СД 2 типа португальскими учеными был выполнен мета–анализ опубликованных рандомизированных клинических испытаний (РКИ). Липидснижающая терапия, назначенная с целью первичной профилактики, была одинаково эффективна как у пациентов с СД 2, так и без него. Снижение риска первого неблагоприятного клинического исхода, связанного с поражением коронарных артерий, составило 21% у больных СД 2 и 23% у лиц без СД на фоне терапии статинами. При анализе РКИ по вторичной профилактике осложнений ССЗ среднее снижение риска коронарных событий было сходным, однако абсолютное снижение риска оказалось в 3 раза больше в группах вторичной профилактики, чем в группах первичной профилактики сердечно–сосудистых событий. Кроме того, выявлен ряд различий в группах вторичной профилактики между диабетиками и лицами без СД. Снижение риска нефатального инфаркта миокарда на фоне терапии статинами составило 39% у больных СД 2 и 29% у лиц без СД, снижение риска смерти от коронарных событий – 30% у пациентов с СД 2 и 21% у лиц без диабета, снижение риска инсульта – 36% и 22%, снижение реваскуляризации миокарда – 30 и 23% соответственно. Таким образом, польза вмешательства оказалась выше у пациентов с СД, особенно при вторичной профилактике сердечно–сосудистых событий [6].
Помимо многократно доказанной липидснижающей эффективности, статины обладают рядом дополнительных полезных свойств. Статины способны воздействовать на стабильность атеросклеротической бляшки, чему в настоящее время придается решающее значение в предотвращении сердечно–сосудистых событий. Механизм этого воздействия заключается в непрямой активации PPAR–рецепторов. Известно, что в результате подавления активности ГМГ–КоА–редуктазы под влиянием статинов уменьшается количество мевалоновой кислоты, промежуточного продукта синтеза холестерина. Мевалоновая кислота в нормальных условиях стимулирует продукцию специфических белков, которые снижают чувствительность PPAR–рецепторов. Таким образом, снижение синтеза мевалоновой кислоты способствует активации PPAR–рецепторов под влиянием физиологических стимулов, к которым относятся в первую очередь свободные жирные кислоты (СЖК). Уровень СЖК при СД 2 резко повышен, что увеличивает значимость этого механизма действия статинов при сахарном диабете. Активация PPAR–рецепторов, расположенных в моноцитах и макрофагах, ведет к снижению продукции факторов тканевого воспаления, а активация PPAR–рецепторов эндотелиальных клеток приводит к снижению продукции эндотелина–1 и повышению выработки оксида азота, что в совокупности стабилизирует атерому и уменьшает опасность разрыва атеросклеротической бляшки [7].
К другим эффектам статинов, способным повлиять на сердечно–сосудистый риск, относятся противовоспалительный, антиагрегантный и антиоксидантный. Перечисленные эффекты не зависят от гипохолестеринемического действия статинов, и значение их возрастает по мере получения все больших доказательств в пользу воспалительной теории атерогенеза [8]. В качестве подтверждения возможной роли плейотропных эффектов статинов в снижении риска сердечно–сосудистых событий многие рассматривают раннее проявление благоприятного клинического эффекта статинов: через 6 месяцев после начала лечения в исследовании WOSCOPS, и через 7 месяцев – в LIPID. Считается, что само по себе снижение уровней липидов сказалось бы на клиническом течении заболевания значительно позже [9]. Кроме того, значимость плейотропных эффектов статинов в снижении риска сердечно–сосудистых осложнений подтверждается в ретроспективном анализе исследования PROVE–IT TIMI 22, где было показано, что наибольшую пользу от лечения аторвастатином в дозе 80 мг/сут. получили те пациенты, у которых одновременно с уменьшением концентрации ХС ЛПНП крови произошло снижение уровня С–реактивного белка (СРБ) [10]. Помимо влияния на риск осложнений ССЗ, плейотропные эффекты статинов могут оказывать воздействие на развитие микрососудистых осложнений при сахарном диабете. Статины снижают содержание в плазме С–реактивного белка, подавляют синтез провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли–a, интерлейкина–1 (ИЛ–1), ИЛ–6 и ИЛ–8, а также способствуют улучшению регионарного кровотока посредством воздействия на выработку оксида азота [8]. Кроме того, статины обладают способностью улучшать функцию эндотелия.
Плейотропные эффекты аторвастатина (Аторис, KRKA, Словения), в частности, влияние на функцию эндотелия, изучались в российском рандомизированном клиническом исследовании ФАРВАТЕР (Эффективность действия аторвастатина на сосудистую стенку и СРБ). Целью исследования была сравнительная оценка эффективности воздействия Аториса в дозе 10 мг/сут. и 20 мг/сут. на содержание липидов крови, С–реактивного белка, фибриногена и функциональное состояние сосудистой стенки. В исследовании принимали участие 50 пациентов с документированной ИБС и гиперлипидемией (исходный уровень ХС 6,2 ммоль/л, ЛПНП – 4,2 ммоль/л). Через 24 нед. лечения Аторисом 10 мг/сут. произошло достоверное снижение ХС ЛПНП на 34,9%, в результате терапии Аторисом в дозе 20 мг/сут. отмечено снижение ХС ЛПНП на 43,9%. Уровень СРБ снизился на 15 и 20% при лечении Аторисом в дозе 10 и 20 мг/сут. соответственно, однако эти изменения не достигли уровня статистической значимости. Уровень фибриногена также достоверно не изменялся на фоне терапии Аторисом. Хорошие результаты были получены в отношении влияния терапии Аторисом на функциональное состояние сосудистой стенки. За три месяца лечения произошло достоверное улучшение эндотелий–зависимой вазодилатации на 52%, увеличение растяжимости на 45% и уменьшение жесткости сосудистой стенки на 25%, при этом достоверной разницы между группами пациентов, получавших разные дозы Аториса, не выявлено [11,12]. Таким образом, в исследовании ФАРВАТЕР был продемонстрирован положительный эффект терапии аторвастатином (Аторис) на эндотелиальную функцию сосудов.
Еще одно исследование изучало функцию эндотелия у пациентов с СД 2 и артериальной гипертензией на фоне применения симвастатина (Вазилип) [13]. В этом исследовании в очередной раз получено доказательство высокой гиполипидемической эффективности Вазилипа у больных СД 2, причем достигнутый эффект сохранялся в течение всего времени наблюдения без изменения дозы препарата (10–20 мг/сут.). Кроме того, в результате 6–месячного приема препарата Вазилип оказал положительное воздействие на метаболизм оксида азота и содержание в крови ФНО–a – основных цитокинов, отражающих состояние эндотелия. Оксид азота – базовый фактор антиатерогенеза, который противостоит формированию атеросклеротической бляшки на всех этапах. К тому же оксид азота считается одним из стимулов, вызывающих при повышении концентрации глюкозы крови высвобождение инсулина и увеличение потребления глюкозы тканями. Снижение концентрации ФНО–a в крови, помимо улучшения эндотелиальной функции, также может способствовать повышению чувствительности тканей к инсулину [14].
Эндотелиальная дисфункция лежит в основе сосудистых нарушений при сахарном диабете. Главной клеткой–мишенью, подвергающейся максимальному воздействию гипергликемии, является сосудистый эндотелий. В первую очередь нарушается синтез оксида азота, который считается «модератором» всех функции эндотелия, что ведет к сниженной релаксации сосудов, повышенной проницаемости, ускоренной пролиферации гладкомышечных клеток и повышенному тромбообразованию. Все эти процессы приводят к повреждению микрососудов сетчатки и почек, а также к формированию атеросклеротических бляшек в крупных сосудах. Нарушение функции эндотелия возникает еще на стадии нарушения толерантности к глюкозе и нарастает по мере прогрессирования сосудистых осложнений СД [14]. Эндотелиальная дисфункция при СД проходит три стадии, последняя из которых характеризуется истощением эндотелия и гибелью клеток. Однако даже на этой стадии при адекватном лечении (коррекция гипергликемии, дислипидемии и артериальной гипертензии) возможно начало репаративных процессов в эндотелии. Следует отметить, что это свойство статинов проявляется даже при использовании малых доз и для этого не требуется продолжительного лечения. Таким образом, положительные эффекты применения статинов в управлении СД 2 заключаются не только в коррекции дислипидемии и снижении риска осложнений ССЗ, но и в улучшении функции эндотелия, антиагрегантном и антиоксидантном действии.
Хорошо известно, что к моменту установления диагноза сахарного диабета 2 типа у большинства больных уже имеются микрососудистые осложнения, а также те или иные атеросклеротические нарушения. В настоящее время обсуждаются вопросы начала терапии на стадии предиабета с целью профилактики этого заболевания и предотвращения развития осложнений. Возможны следующие стратегии коррекции предиабета: помимо изменения образа жизни, эффективность в профилактике диабета доказана для метформина, росиглитазона и акарбозы. В опубликованных результатах показано, что интенсивная коррекция гипергликемии на стадии нарушения толерантности к глюкозе или нарушенной гликемии натощак способствовала снижению частоты развития СД, однако не снижала риск сердечно–сосудистых осложнений. В исследовании DREAM (Diabetes reduction assesment with rampril and rosiglitazone medication) частота развития СД 2 на фоне 3–летней терапии росиглитазоном в дозе 8 мг/сут. составила 11,6% против 26,0% в группе плацебо, в группе терапии рамиприлом 15 мг/сут. частота развития СД 2 достигала 18,1%, при этом различий с плацебо практически не было – 19,5%. И хотя росиглитазон способствовал предотвращению развития СД, частота сердечно–сосудистых событий была сходной в группах росиглитазона и плацебо: 0,5% против 0,1% соответственно [15]. Препараты, действие которых направлено на коррекцию углеводного обмена, могут в небольшой степени повлиять на профилактику сердечно–сосудистых событий только посредством замедления развития сахарного диабета и, конечно, не способны соперничать в эффективности со статинами. Таким образом, создаются предпосылки для начала терапии статинами на стадии предиабета с целью коррекции атеросклеротических нарушений. К тому же теоретически это позволит замедлить развитие СД 2, так как нарушение липидного обмена – основная точка приложения действия статинов – представляет собой одно из ключевых звеньев в патогенезе СД 2.
В настоящее время лишь небольшое число больных СД 2 получают гиполипидемическую терапию статинами даже при наличии ССЗ [16]. По данным эпидемиологического исследования ОСКАР, в клинической практике только 5,3% больных из пациентов, имеющих факторы риска развития осложнений ССЗ, получают гиполипидемическую терапию статинами, причем только 4,3% достигают целевых уровней липидов [17]. Во второй части программы ОСКАР всем 7098 пациентам был рекомендован прием статинов: 86,9% больным был назначен симвастатин (Вазилип) в дозе 20 мг/сут., остальным – аторвастатин (Аторис) 5–10 м/сут. (при этом пациенты сами приобретали лекарство). Целью исследования была оценка возможности коррекции уровня факторов риска с помощью препаратов с доказанным положительным эффектом на прогноз в реальной практике. Уже через 8 нед. терапии удалось достичь снижения уровня ХС на 23%, при этом целевого уровня ХС крови 2,6 ммоль/л достигли 17% больных. Общее снижение риска развития осложнений ССЗ составило 34%. Отмечено незначительное число случаев нежелательных явлений – 2,7%, из которых большая часть приходится на нарушения со стороны желудочно–кишечного тракта. В программе ОСКАР была показана возможность коррекции сердечно–сосудистых рисков при использовании небольших доз статинов (Вазилип, Аторис) в реальной клинической практике [18].
В настоящее время есть убедительные научные доказательства и клинические данные, подтверждающие необходимость широкого использования статинов для активной первичной и вторичной профилактики атеросклероза у больных СД 2. Результаты исследований свидетельствуют о том, что гиполипидемическая терапия показана больным СД 2, даже если у них нет клинических признаков ИБС или высокого уровня ХС. Кроме того, терапия статинами может быть эффективна для предотвращения развития СД 2 и его микрососудистых осложнений. Хорошо зарекомендовали себя в клинической практике такие препараты, как Вазилип (симвастатин) и Аторис (аторвастатин). В лечении больных СД терапия статинами должна занимать, по меньшей мере, такое же место, как контроль уровня глюкозы крови и контроль артериального давления.

Литература
1. Stevens R.J., Kothari V., Adler A.I., Stratton IM. The UKPDS risk engine: a model for the risk of coronary heart disease in type II diabetes (UKPDS 56). Clin Sci (Lond) 2001;101:671–679.
2. Pyorala K, Pedersen TR, Kjekshus J et al. Cholesterol Lowering With Simvastatin Improves Prognosis of Diabetic Patients With Coronary Heart Disease: A subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 1997;20:614–20.
3. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol–lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo–controlled trial. Lancet 2003;361:2005–16.
4. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. on behalf of the CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo–controlled trial. Lancet 2004;364:685–96.
5. O’Riordan M. CARDS published: Atorvastatin reduces the risk of first CVD event by 37% in type 2 diabetics. Aug 19, 2004. Available at: www.theheart.org.
6. Costa J., Borges M., David C., Vaz Carneiro A. Efficacy of lipid lowering drug treatment for diabetic and non–diabetic patients: meta–analysis of randomised controlled trials. BMJ. May 13, 2006;332;1115–1124
7. Александров А.А. Статины и сахарный диабет: стабилизация «распадающихся» бляшек? Consilium medicum 2003; том 5, №9
8. Сусеков А.В. Вторичная профилактика атеросклероза: 30 лет применения ингибиторов ГМГ–КоА–редуктазы. Справочник поликлинического врача 2005; том 5, №6
9. Buchwald H, Varco RL, Matts JP et al. for the POSCH Group. Effect of partial ileal bypass surgery on mortality and morbidity from coronary heart disease in patients with hypercholesterolemia: report of the Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias (POSCH). N Engl J Med. 1990;323:946–955
10. Ridker RM, Morrow DA, Rose LM, et al Relatiive efficacy of atorvastatin 80 mg and pravastatin in achieving the dual goals of low–density lipoprotein cholesterol < 70 mg/l and C–reactive protein < 2 mg/l: an analysis of the PROVE IT–TIMI 22 trial JACC 2005; 45(10): 1644–8
11. Сусеков А.В., Зубарева М.Ю., Трипотень М.И. Рандомизированное исследование ФАРВАТЕР: эффект аторвастатиа 10 и 20 мг/сут. на уровень липидов, С–реактивного белка и фибриногена у больных с ИБС и дислипидемией РМЖ 2006; том 14, №10, 1–6
12. Сусеков А.В., Рожкова Т.А., Трипотень М.И. Рандомизированное исследование ФАРВАТЕР: часть 2. Эффект аторватстатина на функцию эндотелия, растяжимость и жесткость сосудистой стенки Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007; 6(3) 68–75
13. Карпов Р.С., Кошельская О.А., Суслова Т.Е. и соавт. Влияние 6–месячной терапии симвастатином на липидтранспортную функцию крови и состояние эндотелия у пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией. Кардиологи 2006; 1: 27–31.
14. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет; Универсум паблишинг 2003.
15. Демидова Т.Ю., Ерохина Е.Н., Аметов А.С. Роль и место Авандии в профилактике сахарного диабета 2 типа. РМЖ 2006; том 14, №26, 1878–84
16. Leiter L.A., Betteridge D.J. The AUDIT Study: a worldwide survey of physicians attitudes about diabetic dyslipidaemia. Diabetes 2004;53 (suppl 2):A285.
17. Шальнова С.А., Деев А.Д. Характеристика пациентов высокого риска. Результаты эпидемиологической части научно–образовательной программы ОСКАР. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006; 5(5): 58–63.
18. Шальнова С.А., Деев А.Д. Уроки исследования ОСКАР – «Эпидемиология и особенности терапии пациентов высокого риска в реальной клинической практике 2005–2006 гг.» Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006; 6(1), 1–7