По данным ряда авторов, распространенность СД среди лиц старше 65 лет достигает 20%. Другими словами, каждый пятый человек, достигший этого возраста, имеет нарушение углеводного обмена.
Одной из причин такого стремительного роста заболевания сахарным диабетом является улучшение качества жизни. Под этим подразумевается увеличение количества рафинированных продуктов, продуктов, обедненных клетчаткой. Также большое значение имеет уменьшение физической активности: передвижение на машинах, использование лифтов, пультов дистанционного управления и др. За счет увеличения темпа жизни и увеличения психоэмоциональных нагрузок, мало у кого в настоящее время хватает времени на занятия спортом.
Избыточная масса тела ведет к нарушению не только углеводного, но и других видов обмена, в том числе липидного. Следствием этого является развитие инсулинорезистетности, как одного из основных компонентов патогенетической цепочки развития сахарного диабета. Т.е. все лечебные мероприятия должны быть направлены не только на нормализацию уровня гликемии, но и на преодоление инсулинорезистентности, нормализацию липидного спектра крови. На этом фоне, несомненно, улучшается течение сопутствующей сердечной патологии.
Достижение и поддерживание стабильного метаболического контроля, начатое с момента установления диагноза и продолжающееся в течение всей жизни пациента, является главной задачей лечения сахарного диабета.
Одним из самых крупных исследований последнего времени является Британское проспективное исследование по контролю сахарного диабета и развитию осложнений (UKPDS). Исследование проводилось в течение 20 лет в 23 клинических центрах Великобритании. За это время было обследовано 5102 пациента. Больные были разделены на группы, получавшие с момента выявления диабета разное лечение: только диетотерапия, различные комбинации пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП), инсулинотерапию в виде монотерапии и в комбинации с ПССП.
Исследование показало возможность уменьшения частоты осложнений заболевания при адекватном контроле гликемии на фоне подобранной терапии. Так, было продемонстрировано, что снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1с) на 1% снижает частоту осложнений в целом на 21%, микрососудистых осложнений (ретинопатии, нефропатии) на 25%, инфаркта миокарда на 16%, ОНМК на 44%, общую смертность по диабету на 25%.
Первым и основным пунктом в лечении любого заболевания, в том числе и сахарного диабета, стоят, конечно же, диетические мероприятия. Очень важно донести до пациента ту мысль, что те диетические мероприятия, которые ему рекомендуются, не должны ограничиваться временными рамками. Т.е. пациент должен кардинально пересмотреть свои пищевые привычки и выработать совместно с врачом приемлемый для него план питания, которого он мог бы легко придерживаться в течение длительного срока.
Вторым пунктом в лечебных мероприятиях, направленных на нормализацию метаболических нарушений, является дозированная физическая нагрузка. Разумеется, что физическая нагрузка должна подбираться так же, как и питание, строго индивидуально, учитывая возраст и сопутствующую патологию.
При невозможности контролировать уровень гликемии только диетой и физической нагрузкой к лечению добавляются ПССП (табл. 1).
Производные сульфанилмочевины
В настоящее время является неоспоримым тот факт, что для преодоления имеющейся у пациентов с СД 2 типа инсулинорезистентности собственного инсулина необходимо увеличение концентрации этого гормона в крови. Производные сульфонилмочевины (ПСМ) относятся к группе секретогенов, т.к. их действие основано на способности стимулировать секрецию инсулина b–клетками поджелудочной железы, особенно в присутствии глюкозы. Установлено, что повышение концентрации циркулирующего в крови инсулина по механизму обратной связи ингибирует образование глюкозы печенью [R.A. DeFionzo, 1999]. Осуществляют свое действие ПСМ путем воздействия на АТФ–чувствительные калиевые каналы, приводя к их закрытию и деполяризации мембран b–клеток, что влечет за собой открытие кальциевых каналов и быстрое поступление кальция внутрь клеток. Результатом этих процессов является дегрануляция и секреция инсулина. Т.е. ПСМ активизируют тот же механизм, посредством которого глюкоза стимулирует секрецию инсулина.
Сегодня в мире для лечения СД 2 типа применяются препараты сульфанилмочевины второй и третьей генерации. ПСМ второй генерации по своей активности превышают первую в 50–100 раз по сахароснижающему эффекту. В той же мере снижен и риск нежелательных эффектов этих препаратов.
«Золотым стандартом» в лечении сахарного диабета 2 типа является глибенкламид, поскольку он обладает наибольшим сродством к АТФ–зависимым калиевым каналам b–клеток поджелудочной железы, следствием чего является мощное гипогликемизирующее его действие. В настоящее время в России применяются как немикронизированные, так и микронизированные формы глибенкламида.
Экскреция препарата 50% с мочой и 50% с желчью. Максимальная суточная доза варьирует от 14 мг для микронизированной формы до 20 мг для немикронизированной, назначается в 1 прием или в 2 приема – перед завтраком и ужином. Препарат принимается за 20–30 минут до еды – немикронизированная форма и за 5–10 мин – микронизированная.
Гликлазид, являясь вторым по частоте назначения пероральным сахароснижающим препаратом после глибенкламида, обладает самым мягким и слабым сахароснижающим эффектом. Помимо гипогликемизирующего действия, гликлазид обладает выраженным положительным влиянием на микроциркуляцию, систему гемостаза, некоторые гемодинамические и реологические показатели, что является крайне важным для пациентов, страдающих СД 2 типа. Также доказано, что гликлазид наиболее хорошо стимулирует раннюю фазу секреции инсулина, которая, как известно, нарушается при СД. Период полувыведения этого препарата составляет 12 часов. Наиболее частая схема приема – два раза в сутки: перед завтраком и ужином за 20–30 минут до еды. Метаболизируется в печени, большая часть метаболитов выводится через почки. Начальная доза составляет 40 мг, максимальная суточная доза – 320 мг. Не так давно разработана новая форма гликлазида с модифицированным высвобождением. Почти 100%–я биодоступность позволяет снизить прием гликлазида до 30–120 мг в сутки. За счет длительности действия препарата 24 часа гликлазид принимается 1 раз в сутки перед завтраком, что соответствует нормальному суточному ритму выделения инсулина.
Гликвидон – препарат из группы сульфонилмочевины, можно назначать лицам с умеренно выраженными нарушениями функции почек. Это связано с тем, что 95% метаболитов выводится через желудочно–кишечный тракт и лишь 5% через почки. Начальная доза составляет 15 мг 1 раз в сутки, максимальная суточная доза 180 мг в 1–3 приема.
Глимепирид является ПСМ третьей генерации и имеет ряд специфических особенностей. В отличие от других ПСМ глимепирид связывается не с классическим рецептором сульфонилмочевины (с молекулярной массой 177 кДа), а с другим белком, сопряженным с АТФ–зависимыми калиевыми каналами b–клеток поджелудочной железы и имеющим молекулярную массу 65 кДа. В связи с этим препарат в 2,53 раза быстрее, чем глибенкламид, вызывает высвобождение инсулина b–клетками только в ответ на прием пищи. Благодаря быстрой связи и быстрой диссоциации с рецепторами препарат не блокирует снижение секреции инсулина при физической нагрузке. Поскольку препарат имеет двойной путь выведения (с мочой и желчью), его можно назначать при умеренной или легкой почечной недостаточности. Продолжительность действия глимепирида – 24 часа. В связи с этим его принимают однократно утром непосредственно перед завтраком. Однократный же прием имеет ряд преимуществ, положительно влияя на комплайнс, и, несомненно, является очень удобным и для работающих пациентов молодого возраста, и для пожилых больных со сниженной памятью. Начальная доза – 1 мг, рекомендуемая максимальная суточная доза – 6 мг.
Бигуаниды
В настоящее время единственным препаратом этой группы, разрешенным к применению, является метформин. Этот препарат не влияет на секрецию инсулина, однако увеличивает утилизацию глюкозы периферическими тканями, снижая инсулинорезистенстность печеночной и других тканях, уменьшает продукцию глюкозы печенью посредством влияния на глюконеогенез, снижает гликогенолиз. Его эффект можно охарактеризовать, скорее, как антигипергликемический, чем гипогликемический, поскольку на фоне приема метформина не развивается гипогликемических состояний даже при снижении массы тела.
Противопоказанием к назначению метформина являются гипоксические состояния (шок, сепсис, кровопотеря, выраженная дыхательная недостаточность II–III ст., сердечно–сосудистая недостаточность II–III ст., выраженные нарушения печеночного и азотистого обмена, злоупотребление алкоголем и др.).
Начальная доза составляет 500 мг в последний прием пищи. Препарат принимается во время или после еды. В дальнейшем при необходимости доза может быть постепенно увеличена до 3 г в сутки. Из побочных эффектов наиболее часто встречаемым является реакция со стороны желудочно–кишечного тракта, аллергические реакции и лактат–ацидоз при несоблюдении противопоказаний к назначению препарата.
Эффект от назначения препарата оценивается на 7–10 день от начала приема. Монотерапия метформином актуальна у пациентов с выраженным избытком массы тела, при наличии лабораторно подтвержденной гиперинсулинемии и без таковой с умеренно повышенными цифрами гликемии. Обязательным является контроль уровня печеночных ферментов и азотистого обмена на фоне приема препаратов этой группы. При монотерапии метформином уровень HbA1c снижается на 0,9–1,5%.
Самой эффективной является комбинация метформина с препаратами сульфонилмочевины или инсулином. При комбинации сульфонилмочевины с метформином уровень гликемии в среднем снижается на 3,6 ммоль/л, а уровень HbA1c на 1,7%. В настоящее время появляются работы о применении метформина у лиц, страдающих СД 1 типа, с инсулинорезистентностью на фоне ожирения.
Ингибиторы a–глюкозидаз
Ингибиторы a–глюкозидаз (акарбоза) представляют собой псевдотетрасахариды, которые, конкурируя с ди–, олиго– и полисахаридами за места связывания на пищеварительных ферментах (сахарозе, гликоамилазе, мальтазе и др.), замедляют процессы последовательного ферментирования и всасывания углеводов по всей тонкой кишке. Данный механизм приводит к снижению уровня постпрандиальной гликемии. Назначение препаратов данной группы оправдано в ситуации высоких цифр гликемии после еды и нормальных или умеренно повышенных натощак.
Начальная доза акарбозы составляет 50 мг перед основными приемами пищи. В случае хорошей переносимости при необходимости доза может быть увеличена до 300–600 мг в сутки.
Противопоказанием для назначения этого препарата являются любые заболевания желудочно–кишечного тракта. Возможна комбинация с препаратами из группы сульфонилмочевины.
Прандиальные регуляторы
гликемии (меглитиниды)
В настоящее время в России зарегистрировано 2 препарата этой группы: репаглинид и натеглинид. Прандиальные регуляторы гликемии стимулируют секрецию инсулина b–клетками поджелудочной железы, но связываются при этом с другими рецепторами (по сравнению с ПСМ). Инактивация препарата происходит в печени, при этом более 90% метаболитов выводится с желчью, что позволяет назначать препараты данной группы лицам с нарушенной функцией почек.
За счет быстрой нормализации уровня стимулированного инсулина после приема данных препаратов (через 3 часа после приема) минимизируется риск гипогликемических состояний между приемами пищи. На фоне приема препаратов данной группы медленнее развивается истощение b– клеток поджелудочной железы.
Начальная доза репаглинида составляет 0,5 мг, максимальная – 4 мг в сутки. У натеглинида стандартная разовая доза, не требующая подбора – 120 мг в сутки.
Тиазолидиндионы (глитазоны)
Препараты тиазолидиндионов (пиоглитазон, росиглитазон) вошли в клиническую практику только в последние годы. Как и бигуаниды, препараты данной группы не являются секретогенами, т.е. не стимулируют секрецию инсулина, а повышают чувствительность инсулинзависимых тканей к нему. Однако бигуаниды действуют преимущественно на уровне печени, подавляя выброс глюкозы ее тканью. В меньшей степени этот препарат влияет на рецепторы жировой и мышечной ткани. Действие тиазолидиндионов направлено в основном на повышение периферической утилизации глюкозы (табл. 2).
Помимо снижения уровня гликемии, улучшение чувствительности тканей к эндогенному инсулину благоприятно влияет на липидный профиль крови: повышается уровень антиатерогенной фракции холестерина – ЛПВП, снижается количество триглицеридов. Максимальный эффект достигается через 2–3 месяца от начала приема. Это связано с тем, что препараты данной группы действуют, стимулируя транскрипцию генов.
Препараты данной группы не вызывают гипогликемических реакций при монотерапии. Учитывая, что препараты данной группы метаболизируются в печени и выводятся через ЖКТ, нарушение печеночного обмена является одним из противопоказаний для назначения глитазонов. На фоне приема необходим контроль АСТ, АЛТ плазмы крови. При повышении АЛТ в 3 и более раз по сравнению с нормальными значениями препарат отменяется. Контроль проводится непосредственно перед началом лечения, через 2 месяца и в дальнейшем 1 раз в год.
Другими противопоказаниями к назначению являются: беременность и лактация, кетоацидоз, сердечная недостаточность III–IV функционального класса.
В настоящее время на российском рынке появился новый препарат росиглитазона – Роглит (Гедеон Рихтер, Венгрия) в дозировках 2, 4, 8 мг. Это очень удобно как для врача, так и для пациента на этапе подбора дозы и кратности приема.
Препараты глитазоны можно сочетать с препаратами из группы сульфонилмочевины, метформином. При последнем сочетании необходим особенно тщательный контроль печеночных ферментов.
Возможно сочетание пероральных сахарноснижающих препаратов с инсулином.
