Тау протеин как маркер когнитивных нарушений при сахарном диабете

Импакт фактор - 0,628*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 17.06.2019 стр. 50-53
Рубрика: Эндокринология

Сахарный диабет (СД) является полиэтиологическим метаболическим заболеванием, которое сопровождается системным поражением органов, в т. ч. центральной нервной системы. Клинически данные изменения связаны с когнитивными нарушениями, патогенез которых во многом также неоднороден.

Цель исследования: оценить роль тау протеина в диагностике когнитивных нарушений у пациентов с СД 1 и 2 типа.

Материал и методы: исследование прошло апробацию в этическом комитете, все пациенты подписали информированное согласие. Дизайн исследования — обсервационное, поперечное, одномоментное. В исследование было включено 63 пациента с СД 1 типа, средний возраст которых составил 29,1±8,5 года, и контрольная группа 1 — 25 человек, сопоставимых по полу и возрасту. Кроме того, было набрано 102 пациента с СД 2 типа в возрасте 60,8±11,9 года, группу контроля 2 составили 20 человек, сопоставимых по полу и возрасту. У пациентов было оценено содержание глюкозы крови, гликированного гемоглобина (HbA1c), уровень тау протеина. Когнитивные функции тестировали с помощью Монреальской шкалы когнитивных нарушений (MoCA). Для оценки вариабельности глюкозы проводили непрерывное мониторирование гликемии с оценкой коэффициентов.

Результаты исследования: пациенты с СД 1 и 2 типа имели когнитивные нарушения (25,5 (24–27) и 21,3 (19–24)) балла по MoCA-тесту. Клинический спектр нарушений различался в зависимости от типа СД. При оценке уровня тау протеина было зарегистрировано значимое повышение его содержания у пациентов с СД 1 и 2 типа (р=0,001, U=113,0; р=0,001; U=11,0). Корреляционный анализ показал положительную связь средней степени тау протеина с уровнями гликемии натощак (r=0,6, p<0,001), гликированного гемоглобина (r=0,5, p<0,001) и высокой — с МоСА-тестом (r=0,9, p<0,001). Дополнительно в группе СД 2 типа была найдена слабоположительная связь уровня тау протеина с наличием когнитивных расстройств (r=0,2, p<0,001) и высокой силы — с возрастом пациентов (r=0,8, p<0,001). Значимые ассоциации коэффициентов вариабельности и связи с тау протеином были выявлены только в группе с СД 1 типа.

Заключение: при СД развитие когнитивных нарушений связано с таупатией и хронической гипергликемией.

Ключевые слова: сахарный диабет, гипергликемия, тау протеин, когнитивные нарушения, таупатия.


Для цитирования: Матвеева М.В., Самойлова  Ю.Г., Жукова Н.Г., Кудлай Д.А. Тау протеин как маркер когнитивных нарушений при сахарном диабете. РМЖ. 2019;4:50-53.

Tau protein level as a cognitive impairment marker in diabetes mellitus

M.V. Matveeva1, Yu.G. Samoilova1, N.G. Zhukova1, D.A. Kudlay2

1Siberian State Medical University, Tomsk

2NRC Institute of Immunology, Moscow

Diabetes mellitus (DM) is a polyetiological metabolic disease accompanied by systemic damage to organs, including the central nervous system. Clinically, these changes are associated with cognitive impairment, the pathogenesis of which is also largely heterogeneous.

Aim: to assess the tau protein role in the cognitive impairment diagnosis in patients with type 1 and type 2 DM.

Patients and Methods: the study was approved by the Ethics Committee. All patients signed informed consent. The study design was observational, cross-sectional and snapshot. It included 63 patients with type 1 DM, whose average age was 29.1±8.5 years, and the control group of 25 subjects matched for sex and age. In addition, 102 patients with type 2 DM at the age of 60.8±11.9 years were also recruited, whereas the control group consisted of 20 subjects matched by sex and age. Patients underwent the evaluation for blood glucose, glycated hemoglobin (HbA1c), and tau protein levels. Cognitive functions were tested using the Montreal Cognitive Assessment (MoCA). To assess glucose variability, glycemia continuous monitoring was performed with coefficients estimated.

Results: patients with type 1 and type 2 DM had cognitive impairment (25.5 (24–27) and 21.3 (19–24)) points, according to MoCA test. The impairment clinical spectrum varied depending on the DM type.  When assessing the tau protein level, a significant increase in its content was registered among patients with type 1 and type 2 DM (p=0.001, U=113.0; p=0.001; U=11.0). Correlation analysis showed a moderate positive association of tau protein level with fasting glycemia levels (r=0.6, p<0.001), glycated hemoglobin (r=0.5, p<0.001), and high positive association — with MoCA test (r=0.9, p<0.001). Adding that, in the group with type 2 DM, a weakly positive association was found between the tau protein level and the presence of cognitive impairments (r=0.2, p<0.001), and strong positive association — with the age of patients (r=0.8, p<0.001). Significant associations in coefficients of variation and associations with tau protein level were found only in the group with type 1 DM.

Conclusion: in DM, cognitive impairments development is associated with tauopathy and chronic hyperglycemia.

Keywords: diabetes mellitus, hyperglycemia, tau protein, cognitive  impairments, tauopathy.

For citation: Matveeva M.V., Yu.G. Samoilova, Zhukova N.G., Kudlay D.A. Tau protein level as a cognitive impairment marker in diabetes mellitus. RMJ. 2019;4:50–53.

В статье представлены результаты исследования, посвященного оценке роли тау протеина в диагностике когнитивных нарушений у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа.


Введение

Пациенты с сахарным диабетом (СД) примерно в 1,5 раза чаще испытывают снижение когнитивных функций, чем пациенты без данного заболевания [1]. Так, при СД 1 типа регистрируется снижение скорости психомоторной эффективности, обработки информации, умственной гибкости, внимания, а также зрительного восприятия [2]. Тогда как при СД 2 типа чаще имеется дефицит памяти, снижение психомоторной скорости, страдают исполнительные функции [3]. Сложная патофизиология изменений в центральной нервной системе при СД до сих пор полностью не выяснена. На развитие когнитивных нарушений влияет возраст пациента на момент манифестации СД, состояние контроля гликемии и наличие диабетических осложнений [4]. Имеются гипотезы, объясняющие патофизиологию снижения когнитивных функций, связанного с диабетом. Основные гипотезы, указывающие на потенциальные механизмы действия, включают гипергликемию, гипогликемию или вариабельность гликемии, микрососудистые заболевания, резистентность к инсулину, гиперинсулинизм, гиперфосфорилирование тау протеина и отложение β-амилоида [5].

Ассоциированный с микротрубочками тау протеин представляет собой белок цитоскелета, который регулирует развитие нейронов. В головном мозге почти 20% тау протеина фосфорилируется в физиологических условиях; однако при патологических состояниях, таких как болезнь Альцгеймера, тау протеин является гиперфосфорилированным [6]. Этот процесс вызывает потерю сродства к микротрубочкам, изменяя внутриклеточный транспорт и, как следствие, приводя к дисфункции синапсов, дегенерации нейронов и снижению когнитивных способностей [7]. По данным S. Abbondante, в экспериментальных моделях СД 1 типа отмечается гиперфосфорилирование тау протеина [8]. Кроме того, у пациентов с СД 2 типа выявлена положительная связь между когнитивными нарушениями и тау протеином в спинномозговой жидкости, а также лобной и теменной атрофией [9]. Таким образом, таупатия, возможно, играет роль в развитии когнитивных нарушений при СД. В связи с этим цель нашего исследования заключалась в оценке роли тау протеина в формировании когнитивных нарушений при СД 1 и 2 типа.

Материал и методы

Было получено заключение от этического комитета ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России за № 5265 от 02.05.2017 г. о возможности проведения исследования.

Дизайн — обсервационное, поперечное, одномоментное исследование. Проверка гипотезы осуществлялась на основании полученных результатов и их статистического анализа.


Критериями исключения из исследования были: наличие органического поражения головного мозга (опухоли, инсульт); употребление препаратов и веществ, изменяющих когнитивные функции (психотропные, наркотические вещества); хронический алкоголизм; состояние после тяжелых травм и операций; наличие гематологических, онкологических, тяжелых инфекционных заболеваний, тяжелые гипогликемии и диабетический кетоацидоз последние 6 мес. до исследования.

В исследование было включено 63 пациента с СД 1 типа (средний возраст составил 29,1±8,5 года, от 18 до 45 лет) и контрольная группа 1 — 25 человек, сопоставимых по полу и возрасту. Кроме того, было набрано 102 пациента с СД 2 типа (возраст 60,8±11,9 года, от 18 до 85 лет), группа контроля 2 составила 20 человек, сопоставимых по полу и возрасту.

У всех пациентов был произведен забор венозной крови в количестве 5 мл для оценки содержания глюкозы крови, гликированного гемоглобина (HbA1c), уровня тау протеина. Также на визите 1 пациенты совместно с врачом заполняли опросник, оценивающий когнитивные функции, — Монреальскую шкалу когнитивных нарушений (MoCA), а также тест запоминания 12 слов. Для оценки вариабельности содержания глюкозы использовали данные, полученные при непрерывном мониторировании гликемии на приборе iPro-2 (Medtronic, США), программное обеспечение CareLink iProTM. Коэффициенты вариабельности рассчитывали в программе-калькуляторе EasyGV (версия 9.0). Исследовались следующие показатели: стандартное отклонение (SD), скорость изменения гликемии (MAG), средний уровень гликемии (MEAN), амплитуда колебаний глюкозы (MAGE), индекс продолжительности повышения гликемии (CONGA), индекс лабильности гликемии (LI), индекс риска гипогликемии/гипергликемии (LBGI/HBGI).

Размеры выборки рассчитывались по формуле минимального объема групп для сравнения показателя в двух независимых группах. Статистические показатели рассчитывались в программе IBM SPSS Statistics (США). Нормальность распределения признаков оценивали с использованием W-теста Шапиро — Уилка. В описательном анализе при нормальном распределении вычисляли среднее арифметическое значение (X), ошибку среднего значения. Если определялось нормальное распределение признаков, то использовали оценку среднего значения (m), а в случае ненормального — квартилей (Me, Q1-Q3). Кроме того, при сравнительном анализе при нормальном распределении подсчитывали t-критерий Стьюдента и Z-критерий Манна — Уитни (U) при ненормальном. В случае определения зависимых данных применяли критерий Уилкоксона. Критическим уровнем значимости считали 0,05. Частотный анализ был использован для оценки качественных параметров. Для верификации достоверности различий был определен χ2 Пирсона. В корреляционном анализе использовали коэффициент Спирмена.

Результаты исследования

Анализ общей характеристики пациентов показал, что пациенты как с СД 1 типа, так и с СД 2 типа были сопоставимы по возрасту и имели значимо повышенные уровни гликемии (U=57,5; p<0,001; U=61,5 p<0,001) и HbA1c (U=25,5; p<0,001; U=19,5 p<0,001), которые говорят об отсутствии компенсации заболевания (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика обследованных пациентов

Анализ когнитивных функций у пациентов с СД 1 типа показал снижение общего балла (U=36,0; p<0,001), а также результатов оценки зрительно-конструктивных функций (U=436,0; p<0,001), внимания (U=446,0; p<0,001), речи (U=388,5; p<0,001), абстракции (U=420,0; p<0,001) и памяти (U=108,0; p<0,001). При СД 2 типа по сравнению с контрольной группой 2 выявили снижение общего балла (U=81,5; p<0,001), а также результатов оценки зрительно-конструктивных навыков (U=178,5; p<0,001), внимания (p=0,0; U=568,0; p<0,001), речи (U=252,0; p<0,001), абстракции (U=519,5; p<0,001) и памяти (U=267,5; p<0,001) (табл. 2).

Таблица 2. Результаты Монреальской шкалы когнитивных нарушений у пациентов с СД 1 и 2 типа

Затем был проведен сравнительный анализ уровня тау протеина, который был значимо выше у пациентов с СД 1 типа, чем в контрольной группе 1 (U=113,0; р=0,001). Также более высокое содержание данного белка было зарегистрировано у пациентов с СД 2 типа (U=151,0; р=0,001) (табл. 3).

Таблица 3. Содержание тау протеина у пациентов с СД

Всех пациентов с СД 1 и 2 типа разделили на 2 группы: с нормальными когнитивными функциями (MoCA-тест более 26–30 баллов) и с когнитивными нарушениями (менее 26 баллов). В результате был получен более высокий уровень тау протеина у пациентов, имеющих низкий балл по результатам MoCA, средний уровень 43,1 ммоль/л (U=11,0; p<0,001). Такая же тенденция была выявлена в группе с СД 2 типа, средний уровень 44,6 ммоль/л у пациентов с когнитивными расстройствами (U=11,0; p<0,001) (табл. 4).

Таблица 4. Уровень тау протеина у пациентов с СД 1 типа в зависимости от результатов MoCA-теста

Для более глубокой оценки было проведено исследование вариабельности гликемии у пациентов с СД 1 и 2 типа (табл. 5).

Таблица 5. Характеристика коэффициентов вариабельности гликемии у пациентов с СД

При проведении корреляционного анализа в группе пациентов с СД 1 типа была выявлена положительная корреляционная связь тау протеина с уровнями гликемии натощак, гликированного гемоглобина и МоСА-тестом (r=0,6, p<0,001; r=0,5, p<0,001; r=0,9, p<0,001). В группе пациентов с СД 2 типа была найдена связь низкой значимости уровня тау протеина с наличием когнитивных расстройств (r=0,2, p<0,001) и высокой — с возрастом пациентов (r=0,8, p<0,001). Значимые корреляции коэффициентов вариабельности и связи с тау протеином были выявлены только в группе с СД 1 типа (табл. 6).

Таблица 6. Взаимосвязь уровня тау протеина и коэффициентов вариабельности у пациентов с СД 1 типа

Обсуждение

СД ассоциирован с когнитивными нарушениями, которые проявляются в виде клинических симптомов снижения памяти, внимания, а также скорости обработки различной информации и исполнительных функций [10, 11]. В нашем исследовании у пациентов с СД 1 типа регистрируется снижение зрительно-конструктивных навыков и внимания, а при СД 2 типа наиболее выражено снижение памяти и бег­лости речи. В качестве основного механизма развития данных нарушений Holmes et al. предлагает рассматривать изменения уровня глюкозы, включающие как гипогликемию, так и гипергликемию [12]. В результате оценки данных было выявлено, что хроническая гипергликемия и ее вариабельность ассоциированы с когнитивными расстройствами при СД. Кроме того, имеются исследования тау-зависимых механизмов когнитивных расстройств при СД. При индуцированном экспериментальном СД выявляется гиперфосфорилирование тау протеина в коре и гиппокампе [13]. Также появляются исследования тау протеина в спинномозговой жидкости пациентов с СД 1 и 2 типа, которые показывают его значимое увеличение по сравнению со таковым у здоровых людей [14, 15]. В данном исследовании была проведена оценка уровня тау протеина в сыворотке пациентов с СД 1 и 2 типа, которая показала значимо высокие уровни тау протеина у пациентов с когнитивными расстройствами.

Заключение

Пациенты с СД 1 и 2 типа имеют когнитивные нарушения, которые ассоциированы с повышением уровня тау протеина в сыворотке плазмы, что указывает на патофизио­логическую роль таупатии в развитии осложнений со стороны центральной нервной системы при СД. Также выявлена связь неудовлетворительной компенсации углеводного обмена с повышением уровня тау протеина у пациентов с СД 1 типа, что указывает на вклад хронической гипер­гликемии и вариабельности глюкозы в развитие когнитивных расстройств.

Литература
1. Seaquist E.R. The Final Frontier: How Does Diabetes Affect the Brain? Diabetes. 2010;59(1):4–5. DOI: 10.2337/db09-1600.
2. Jacobson A.M., Musen G., Ryan C.M. et al. Long-term effect of diabetes and its treatment on cognitive function. Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study Research Group. N Engl J Med. 2007;356(18):1842–1852.
3. Launer L., Miller M., Williamson J. et al. Effects of intensive glucose lowering on brain structure and function in people with type 2 diabetes (ACCORD MIND): a randomised open-label substudy. Lancet neurology. 2011;10:969–977.
4. Biessels G.J., Staekenborg S., Brunner E. et al. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review. Lancet Neurol. 2006;5(1):64–74.
5. Moheet A., Mangia S., Seaquist E.R. Impact of diabetes on cognitive function and brain structure. Ann N Y Acad Sci. 2015;1353:60–71.
6. Johnson G.V., Stoothoff W.H. Tau phosphorylation in neuronal cell function and dysfunction. J Cell Sci. 2004;117:5721–5729.
7. Deng Y., Li B., Liu Y. et al. Dysregulation of insulin signaling, glucose transporters, O-GlcNAcylation, and phosphorylation of tau and neurofilaments in the brain: implication for Alzheimer’s disease. Am J Pathol. 2009;175:2089–2098.
8. Abbondante S., Baglietto-Vargas D., Rodriguez-Ortiz C.J. et al. Genetic ablation of tau mitigates cognitive impairment induced by type 1 diabetes. Am J Pathol. 2014;184(3):819–826.
9. Moran C., Beare R., Phan T.G. et al. Type 2 diabetes mellitus and biomarkers of neurodegeneration. Neurology. 2015;85(13):1123–1130.
10. Roberts R.O., Knopman D.S., Przybelski S.A. et al. Association of type 2 diabetes with brain atrophy and cognitive impairment. Neurology. 2014;82(13):1132–1141. DOI: 10.1212/WNL.
11. Biessels G.J., Staekenborg S., Brunner E. et al. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review. Lancet Neurol. 2006;5:64–74.
12. Holmes C.S., Hayford J.T., Gonzalez J.L.,Weydert J.A. A survey of cognitive functioning at difference glucose levels in diabetic persons. Diabetes Care. 1983;6(2):180–185. DOI: 10.2337/diacare.6.2.180.
13. Kim B., Backus C., Oh S. et al. Increased tau phosphorylation and cleavage in mouse models of type 1 and type 2 diabetes. Endocrinology. 2006;150:5294–5301.
14. Ouwens M.D., van Duinkerken E., Schoonenboom S.N.M. et al. Cerebrospinal fluid levels of Alzheimer’s disease biomarkers in middle-aged patients with type 1 diabetes. Diabetologia. 2014;57:2208–2214. DOI 10.1007/s00125–014–3333–6.
15. Takalo M., Haapasalo A., Martiskainen H. et al. High-fat diet increases tau expression in the brain of T2DM and AD mice independently of peripheral metabolic status. J Nutr Biochem. 2014;25(6):634–641. DOI:10.1016/j.jnutbio.2014.02.003.

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Dr. Reddis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?