Конфуций

Пожалуй, сегодня нет более двусмысленного отношения ни к одной из групп сахароснижающих препаратов по сравнению с тиазолидиндионами (ТЗД).
К 2000 году на рынке присутствовало 3 препарата этой группы. К настоящему времени один полностью запрещен (троглитазон), к использованию второго (рози­глитазон) имеются очень устойчивые и широко распространенные клинические претензии, а третий (пиоглитазон), не имеющий четких претензий к применению, на самом деле в представлении врачей недостаточно четко дистанцирован от второго. Вот и получается, что в целом неодолимого и особого желания к применению этой группы препаратов у практических врачей как–то не просматривается. По крайней мере, положение таково, что ответ на вопрос о популярности этой группы вызывает ощущение растерянной неопределенности как среди практикующих врачей, так и у представителей фармацевтического бизнеса.
Инсулин–сенситайзеры, ТЗД были впервые открыты в Японии в результате разработок Takeda Chemical Industries. Создание пиоглитазона олицетворяло собой высший пик достижений почти 40–летних интенсивных исследований в этом направлении. Основной компонент нового класса препаратов AL–321 был выделен в 1975 году. Из 2 тыс. изученных различных производных этого исходного вещества в 1982 году для клинического применения был отобран пиоглитазон (ПГ) [1].
Основной механизм действия этих препаратов связан с активацией ядерных PPAR γ–рецепторов (английская аббревиатура, означающая «рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом»). Название рецепторов появилось при поиске рецепторных образований, на которые воздействуют вещества, вызывающие увеличение в клетке количества специфических внутриклеточных органелл – пероксисом.
PPAR относятся к особому виду ядерных рецепторов, которые регулируют экспрессию генов клетки в ответ на связывание со специфическим для данного рецептора веществом – лигандом (рис. 1). На сегодняшний день охарактеризованы три типа PPAR, которые обозначаются, как PPAR α, PPAR β и PPAR γ.
Тиазолидиндионы являются лигандами PPARγ рецепторов. В настоящее время установлено, что функции PPAR значительно шире пролиферации пероксисом. Под влиянием активации PPAR γ рецепторов изменяется регуляция углеводного обмена, но что особенно важно – существенно повышается чувствительность к инсулину жировой, мышечной и печеночной тканей. Это характеризует ТЗД, как инсулин–сенситайзеры, и делает их принципиально привлекательными для использования у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа. Ранее для таких больных единственным препаратом, снижающим инсулинорезистентность, был метформин (рис. 2) [2].
По степени афинности к PPAR γ–рецепторам известные ТЗД располагаются следующим образом: розиглитазон>ПГ>троглитазон [3]. Формулы этих препаратов представлены на рисунке 3.
Первым препаратом из класса ТЗД, поступившим в аптеки США в 1997 г., был троглитазон. Обсуждать его сердечно–сосудистые свойства сейчас нет никакого смысла, поскольку продажи этого препарата в настоящее время запрещены. Однако все же стоит напомнить то, что влияние троглитазона на показатели углеводного обмена и факторы риска развития осложнений ишемической болезни сердца было весьма и весьма привлекательным, и не они послужили причиной изъятия препарата с рынка лекарственных средств.
Препарат снижал концентрацию глюкозы и инсулина в крови, увеличивал экспрессию глюкозного транспортера (особенно ГЛЮТ4) и нескольких промежуточных продуктов в инсулин–сигнальном каскаде. Кроме того, он уменьшал уровень триглицеридов и выраженность артериальной гипертонии. Было обнаружено также, что троглитазон угнетает вольтаж–зависимый вход в кардиомиоцит иона кальция под влиянием норадреналина, препятствуя таким образом кальциевой перегрузке миокардиальной клетки и ее последующему повреждению.
Кроме того, троглитазон снижал частоту вазоспастической стенокардии у больных СД, уменьшал пролиферацию неоинтимы после коронарного стентирования больных СД 2 типа и улучшал кровоток в коронарных сосудах сердца. К тому же при применении у больных с метаболическим синдромом препарат уменьшал частоту развития СД в будущем [4–7].
Таким образом, с точки зрения влияния на факторы сердечно–сосудистого прогноза при СД 2 типа, троглитазон выглядел весьма привлекательно. Картину сердечно–сосудистого прогноза несколько «портили» свойства троглитазона усиливать признаки хронической недостаточности кровообращения, а также его способность потенцировать нарастание веса тела больных. Интересно, что при этом выраженных изменений со стороны структуры сердца и нарастания риска сердеч­но–со­судистой смерти отмечено не было [8].
В то же время, уже в первые два года его использования в США было выявлено более 500 случаев гепатотоксичности, в т.ч. 43 случая острой печеночной недостаточности, закончившиеся смертью 23 больных. В Японии у 153 больных СД, получавших троглитазон, развился тяжелый гепатит (8 летальных исходов) [9]. Из–за таких тяжелых побочных эффектов троглитазон был отозван с фармацевтического рынка в 2000 г. Таким образом, обладая выраженным потенциалом в отношении лечения СД 2 типа и ряда его основных сердечно–сосудистых осложнений (ССО), препарат оказался неприемлемым для клинической практики из–за свойств, никаким образом напрямую не связанных с СД и его осложнениями.
Сегодня на мировом фармацевтическом рынке присутствуют два представителя класса ТЗД – розиглитазон и ПГ, зарегистрированные в США в 1999 г., в России – в 2004 г.
Данные о влиянии розиглитазона на факторы сердечно–сосудистого риска у больных СД 2 типа, пожалуй, не менее впечатляющие, чем у троглитазона. Как и троглитазон, розиглитазон достоверно снижает уровень систолического и диастолического артериального давления у больных СД 2 типа по сравнению с больными, леченными препаратами сульфонилмочевины [10].
Розиглитазон существенно не снижает уровень триглицеридемии у больных СД 2 типа, но сдвигает спектр холестерина в сторону уменьшения его атерогенности. Антиатерогенное действие розиглитазона проявляется в повышении уровня холестерина ЛПВП, особенно за счет нарастания фракции ЛПВП2. При этом, однако, отмечается умеренное нарастание общего холестерина и общего количества холестерина ЛПНП [11].
Воздействие розиглитазона на уровень Е–селектина и концентрацию С–реактивного белка в крови, уменьшая поражение сосудистых стенок у больных СД 2 типа [12,13], способствует увеличению кровотока в периферических сосудах. Клинически это находит свое отражение в достоверном уменьшении отношения толщины интима/медиа в общих каротидных артериях у больных с ишемической болезнью сердца, леченных розиглитазоном [14]. Достоверно уменьшая уровень ММП–9 [15], отражающего степень риска разрыва атеросклеротической сосудистой бляшки у больных СД 2 типа, и достоверно снижая концентрацию ингибитора активатора тканевого плазминогена–1 (ИАП–1) [16], уровень которого резко увеличен у больных СД 2 типа, розиглитазон обусловливает снижение риска разрыва атеросклеротических бляшек и развития тромбоза коронарных сосудов у таких больных.
Особенно интересны данные об использовании розиглитазона у больных с явными нарушениями коронарного кровообращения. Прием розиглитазона во время стрессовых ситуаций больными СД 2 типа с нарушением перфузии миокарда достоверно улучшает тканевое миокардиальное кровоснабжение. Розиглитазон достоверно снижает частоту рестенозов у стентированных пациентов с СД 2 типа по сравнению с группой плацебо (38,2% vs 50%) [17]. Более того, только присоединение терапии розиглитазоном к проводимому аорто–коронарному шунтированию у больных СД 2 типа позволяет сделать это инвазивное вмешательство объективно оправданным, так как в подобной ситуации оно достоверно более эффективно, чем просто неинвазивная интенсивная медикаментозная терапия.
Прием розиглитазона пациентами после операции трансплантации сердца снижает частоту развития поражений коронарных сосудов в пересаженном сердце, уменьшает число нефатальных кардиальных осложнений и случаев отторжения пересаженного сердца [18].
Как и прием троглитазона, использование розиглитазона также способствует повышению веса тела больных [19] и нарастанию признаков застойной недостаточности кровообращения. Обнаружено, что терапия розиглитазоном в течение 52 недель у больных СД 2 типа не сопровождается изменением массы миокарда и фракции выброса левого желудочка, но ведет к клинически незначимому нарастанию конечно–диастолического объема левого желудочка сердца. В отличие от тро­глитазона признаков гепатотоксичности у розиглитазона не отмечено. Вполне естественно, что многим исследователям подобные свойства розиглитазона представлялись весьма перспективными для снижения риска развития ишемической болезни сердца и ее осложнений у больных СД 2 типа.
Однако накопленный опыт клинического применения розиглитазона, к сожалению, безжалостно разрушил возникшие иллюзии клиницистов. Ранние обсервационные наблюдения были противоречивы. С одной стороны, был обнаружен достоверный повышенный риск развития инфаркта миокарда у пожилых больных, получавших розиглитазон, а не другие пероральные гипогликемические средства; с другой – имелось несколько работ, в которых подобный риск не был подтвержден.
Мета–анализ 42 рандомизированных исследований, сравнивающих розиглитазон и плацебо или другой тип активного лечения у 27 тыс. больных СД 2 типа в клиниках Кливленда (США), показал, что розиглитазон при сравнении с плацебо или другими пероральными гипогликемическими медикаментами на 43% увеличивает риск острого инфаркта миокарда и риск развития сердечной недостаточности. При этом риск сердечно–сосудистой смертности достоверно не увеличивается [20,21]. Последующие мета–анализы, включающие данные исследований RECORD, ADOPT, DREAM, клинических исследований, вошедших в предыдущие мета–анализы, также подтвердили взаимосвязь приема розиглитазона с повышенным риском инфаркта миокарда [22].
К 2010 году повышенный риск инфаркта миокарда под влиянием розиглитазона был отмечен в 7 исследованиях [23–26,27–29], причем в 3–х из них это повышение было статистически доказано [23,28,29].
Полученные данные ставили под сомнение правомерность применения розиглитазона у больных СД 2 типа, несмотря на все его положительное влияние на факторы риска развития ИБС и улучшение течения некоторых ее осложнений. При этом причины учащения возникновения острого инфаркта миокарда под влиянием розиглитазона, если не у всех, то, по крайней мере, у отдельных групп больных СД 2 типа, оставались абсолютно не ясными и никак не вытекали из всех его вышеописанных свойств.
Сходные благоприятные свойства в отношении традиционных факторов сердечно–сосудистого прогноза были обнаружены и у ПГ (рис. 4). Однако после негативного клинического опыта с троглитазоном и розиглитазоном они, кроме энтузиазма, вызывали и определенную настороженность. Для России разрешение подобной двусмысленной ситуации имеет особое значение, так как в нашей стране для клинического использования доступен отечественный пиоглитазон в форме препарата «Диаглитазон», ОАО «АКРИХИН», с широким спектром дозировок: 15, 30 и 45 мг.
Подобно другим ТЗД, ПГ способствует нарастанию веса тела больных СД 2 типа и увеличивает признаки недостаточности кровообращения. В то же время ПГ , как и розиглитазон, не оказывает гепатотоксического эффекта, свойственного троглитазону. При этом его благоприятное воздействие на традиционные сердечно–сосудистые факторы риска достаточно выражено.
Немалый вклад в снижение риска сердечно–сосудистого риска больных СД 2 типа вносит влияние ПГ на уровень артериального давления у этих больных.
Кроме того, ПГ – это единственный ТЗД, который достоверно снижает уровень триглицеридов в крови (рис. 5), увеличивает количество больших легких частиц в общей фракции липопротеинов низкой плотности (рис. 6), не повышая в целом концентрации этих липопротеинов в крови, и достоверно увеличивает концентрацию в крови ЛПВП (рис. 7) [31–36]. Подобные сдвиги значительно уменьшают атерогенный потенциал дислипидемии у больных СД 2 типа. Снижение количества висцерального жира под влиянием ПГ также является фактором, уменьшающим риск возникновения атерогенных сдвигов метаболизма [37].
Практически как доказательство выраженного антиатеросклеротического действия ПГ можно рассматривать данные об уменьшении соотношения интима/медиа в каротидных сосудах больных СД 2 типа, находящихся на терапии ПГ (рис. 8) [38].
Уменьшение размеров инфаркта миокарда в экспериментальных условиях острого коронарного синдрома под влиянием ПГ – это еще один привлекательный штрих в сердечно–сосудистом портрете данного препарата [39].
В специальном исследовании, изучавшем сердечно–сосудистые эффекты применения ПГ «The Pro­spective Pioglitazon Clinical Trail in Macrovascular Events (PROactiv)», в котором участвовало более 5 тыс. больных с высоким риском макрососудистых осложнений, было показано, что лечение ПГ вело к статистически недостоверному снижению риска коронарных осложнений и к статистически достоверно значимому уменьшению комплексного показателя, включающего в себя общее число смертных случаев, количество развившихся инфарктов миокарда и инсультов вместе взятых [40]. При этом ПГ увеличивал риск развития сердечной недостаточности, но не смертности с ней связанной!
В 2009 году было опубликовано сравнение действия ПГ и розиглитазона, которое  было проведено в Канаде, где у амбулаторных больных 66 лет и старше, начавших лечение розиглитазоном или ПГ между 1 апреля 2002 года и 31 марта 2008 года, изучался риск развития инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и летального исхода в условиях ретроспективного когортного исследования. В исследование вошло 39 736 больных СД 2 типа [27]. После сбалансирования групп больных по демографическим и клиническим данным, а также дозам препаратов, у больных, леченных ПГ, был отмечен более низкий риск развития осложнений, чем у больных на терапии розиглитазоном (сбалансированный индекс риска 0,86, 95% ДИ 0,76–0,90). При дальнейшем анализе было обнаружено, что у больных, леченных ПГ, отмечался достоверно более низкий риск смерти (ИР=0,86, 95%ДИ 0,75–0,98) и достоверно более низкий риск развития сердечной недостаточности (ИР=0,77,95% ДИ 0,69–0,87). Однако по частоте развития инфаркта миокарда эти группы достоверно между собой не отличались.
В 2010 году был опубликован сравнительный анализ терапии ПГ и розиглитазоном у 227571 больных СД 2 типа 65 лет и старше, получавших в системе Medicare США терапию розиглитазоном или ПГ в течение не менее 3 лет с 2006 по 2009 год. Исследование с участием членов FDA показало, что назначение розиглитазона по сравнению с ПГ ведет к повышению риска инсульта, сердечной недостаточности и общей смертности, а также достоверно увеличивает  показатель, формируемый общим количеством острых инфарктов миокарда, сердечной недостаточности, инсульта и общей смертности вместе взятых у лиц 65 лет и старше [41]. Розиглитазон, хотя официально и не запрещен к использованию в клинике, должен, по рекомендации FDA, с повышенной осторожностью применяться в условиях риска миокардиальной ишемии, особенно у людей, принимающих нитраты, и при комбинации с инсулином.
В исследовании, опубликованном в Великобрита­нии, подчеркнуты следующие клинические различия в классах пероральных сахароснижающих средств: применение ПГ ведет к более низкой общей смертности по сравнению с метформином и имеет значительно более благоприятный профиль риска по сравнению с розиглитазоном [42].
Вместе с тем признание клинического лидерства ПГ среди других ТЗД в отношении улучшения сердеч­но–со­судистого прогноза у больных СД 2 типа все же вызывает несколько вопросов. Ведь нет никакого сомнения в том, что троглитазон и розиглитазон также реально положительно воздействуют на показатели углеводного обмена, инсулинорезистентности и на многие традиционные факторы сердечно–сосудистого прогноза больных СД 2 типа. Что же помешало им достичь столь же впечатляющих результатов, что и ПГ? Положим, троглитазону помешала его гепатотоксичность. Однако трудно понять то, почему розиглитазон в ряде случаев увеличивает количество случаев развития инфаркта миокарда, а ПГ – нет? За счет небольшого различия в их влиянии на обмен липидов? Как–то не очень убедительно...
Можно ли сейчас найти ответ на этот вопрос? Возможна ли в настоящее время формулировка гипотезы, хотя бы частичного объясняющей особенности клинического действия отдельных препаратов этого класса?
Да, если принять во внимание, что у ТЗД могут быть и другие механизмы воздействия на организм, кроме их свойств инсулино–сенситайзеров, изменяющих показатели инсулинорезистентности, углеводно–липидного обменов, артериальной гипертонии, показателей воспаления и свертываемости крови.
Параллельный механизм воздействия – это усиление пролиферации пероксисом, возникающее при воздействии на рецепторы, контролирующих этот процесс. К ним, как мы знаем, относятся PPAR γ–рецепторы – субстрат воздействия ТЗД.
Надо признаться, что большинство клиницистов, по–видимому, не особенно отчетливо представляет себе, к какого рода объектам относятся пероксисомы.
Пероксисомы представляют собой внутриклеточные образования (от 0,1 до 1,5 микромикрон в диаметре), состоящие из матрикса, содержащего различные ферменты, который окружен однослойной мембраной. Пероксисомы оказались самыми последними клеточными органеллами, открытыми в 1954 г. J. Rhodin. Биохи­ми­ческое исследование содержания пероксисом показало наличие в них оксидаз, продуцирующих перекись водорода и каталазы, что и явилось поводом для появления термина «пероксисомы». Оксидазы пероксисом служат одним из важных источников активных кислородных радикалов – супероксидного аниона, синглетного кислорода, гидроксильного радикала и перекиси водорода. Пероксисомы присутствуют практически во всех клетках эукариот. Цитологи до сих пор дискутируют, являются ли пероксисомы разновидностью лизосом или же самостоятельными древними домитохондриальными окислительными органеллами.
Установлено, что пероксисомные белки способны катализировать около 50 различных биохимических реакций, в том числе дезинтоксикацию образующихся свободных радикалов, а также повышение их продукции с помощью оксидаз.
Изменения пероксисом, касающиеся их числа и структурных компонентов, встречаются при многих болезнях человека. У человека повышение числа пероксисом отмечено в гепатоцитах при вирусном гепатите, лептоспирозе. Увеличение числа пероксисом и повышение каталазной активности в гепатоцитах можно вызвать искусственно в эксперименте с помощью ряда лекарственных препаратов, а в кардиомиоцитах – с помощью длительного приема этанола [43].
Стоит напомнить, что ТЗД вначале разрабатывались как антиоксиданты, поэтому их способность воздействовать на функцию и количество пероксисом представляется вполне естественной.
Органы–мишени, поражение которых отмечено при применении ТЗД – это печень и сердце. В обоих из них обнаружены PPAR γ–рецепторы. В печени таких рецепторов много, в сердце – небольшое количество.
Прием троглитазона оказывает особенно сильное воздействие на печень. Возможно, это связано с тем, что под влиянием троглитазона в ней происходит не только стимуляция пролиферации пероксисом, но и усиливается обмен α–токоферола, оказывающего добавочное воздействие на обмен свободных радикалов. Не отсюда ли быстрое развитие печеночной недостаточности у лиц с исходной слабостью дезинтоксикационных антиокислительных механизмов?
При применении розиглитазона наиболее слабым местом, как показывает клинический опыт, становится миокард. При увеличении пероксисом в миокарде в определенных условиях может возникнуть метаболическая ситуация, вызываемая в других случаях избыточным потреблением алкоголя. В настоящее время подтверждено, что ТЗД и, в частности, рози­глитазон активно вмешиваются в биологические эффекты алкоголя в организме человека [44]. Если подобное взаимодействие происходит в организме больного СД 2 типа, нетрудно предположить возможность развития метаболического эффекта острого алкогольного отравления на тканевом уровне, в миокарде. Алкоголь и миокард – это не только алкогольная миопатия, это и развитие острого инфаркта миокарда. Главные механизмы развития инфаркта миокарда при отравлении этанолом – не атеросклеротические: эндотелиальная дисфункции, спазм коронарных сосудов [45,46]. Таким образом, увеличение риска развития инфаркта миокарда при приеме розиглитазона теоретически вполне возможный феномен, который объективно может быть связан с этанол–зависимым механизмом, особенно у определенного контингента больных.
Пиоглитазон – значительно менее жесткий активатор PPAR γ–рецепторов, чем розиглитазон [47], возможно, именно поэтому пероксисом–пролиферативный эффект у него может быть менее выражен. Клинически – это отсутствие поражений органов–мишений и преобладание эффектов, связанных со снижением инсулинорезистентности. Подобная комбинация свойств, возможно, объясняет отмеченное снижение общей смертности у больных СД 2 типа, которое достоверно более выражено по сравнению с другими сахароснижающими средствами.
Таким образом можно предположить, что клиническая картина, развивающаяся у больных СД 2 типа при применении ТЗД, формируется под влиянием на организм двух основных механизмов: 1) уменьшение инсулинрезистентности и связанного с ней риска прогрессирования СД и сосудистых осложнений и 2) увеличение активности обмена свободных радикалов под влиянием увеличивающегося количества специфических внутриклеточных органелл. С этой точки зрения становятся понятными обнаруженные различия в клинических исходах при применении различных ТЗД, появляется потребность поиска новых менее пероксисом–активных препаратов и осознается необходимость в контроле за показателями обмена свободных радикалов при использовании данной группы лекарственных средств с целью прогнозирования возникновения связанных с подобным механизмом осложнений.
Конечно, это только гипотеза. Но ее можно проверить, доказать или отвергнуть. Игра явно стоит свеч. Чтобы поймать черную кошку в темной комнате, нужна вспышка света. Не в комнате – в голове. В человеческой культуре примеров тому не счесть.

Литература
1. Ikeda Н. Discovery of The Thiazolidinediones Class and its Distinct Futures. Insulin Resistence, Dyslipidemia, and Type 2 Diabetes. Opportunities Offered by the Thiazolidinediones. 36th Annual Meeting of the European Association for The Study of Diabetes. Report, 2000;3.
2. Willson T.M., P.J.Brown, D.D. Sternbach, B.R. Henke. The PPARs: From Orphan Receptors to Drug Discovery. J.Med. Chem. 2000, 43; 4: 527–550.
3. Lehmann J.M., Moore L.B., Smith– Oliver T. A ; Wilkison W.o; Willson T/M; Kliewer S.A. An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator–acntivated receptor γ (PPARγ). J. Biol. Chem. 1995; 270: 12953– – 12956.
4. Kawasaki J.; Hirano K.; Nishimura J.; Fujishima M.; Kanaide H. Mechanisms of vasorelaxation induced by troglitazone, a novel antidiabetic drug, in the porcine coronary artery. Circulation, 1998; 98: 2446–2452.
5. Nakajama T.; Iwasawa K.; Oonuma H.; Imuta H.; Hazama H.; Asano M.; Morita T.; Nakamura F.; Suzuki J.; Suzuki S.; Kawakami Y.; Omata M.; Okuda Y. Troglitazone inhibits voltagt–dependent calcium currents in guinea pig cardiac
myocytes. Circulation. 1999; 99: 2942– 2950.
6. Mirakami T.; Mizuno S.; Ohsato K.; Moriuchi I.; Arai Y.; Nio Y.; Kaku B.; Takahashi Y.; Ohnaka M. Effects of Troglitazone on frequency of coronary vasospastic–induced angina pectoris in patient with diabetes mellitus. Am. J. Cariol. 1999; 84: 92–95.
7. Takagi T.; Akasaka T.; Yamamuro A.; Honda Y.; Hozumi T.; Morioka S.; Yoshida K. Troglitazone reduces neointimal Tissue proliferation after coronary stent impantation in patients with non–insulin dependent diabetes mellitus. J. Am Coll Cardiol 2000; 36: 1529–1535.
8. Sinon S.; Loke Y.K.; Furrberg C.D. Thiazolidintdiones and heart Failure. Diabetes Care. 2007; 30: 2148–2153.
9. Tollman K.G. Thiazolidinedione hepatotoxity: a class effect? Int J Clin Practice. 2000; Suppl 113: 29 –34
10 Sutton M, Rendell M, Dandona P, Dole J F, Murphy K, Patwardhan R, Patel J, Freed M. A Comparison of the Effects of Rosiglitazone and Glyburide on Cardiovascular Function and Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2002; 25:2058–2064
11. Boyle P.; King A.B.; Olansky L.; Marchetti A.; Lau H.; Magar R.; Martin J. Effects of pioglitazone and Rosiglitazone on blood lipid levels and glycemic cjntrol in patient with type 2 diabetes mellitus: aretrospective review of randomly selected medical records. Clin.Ther. 2002:24(3): 378– 396.
12. Haffner SM, Greenberg AS, Weston WM, Chen H, Williams K, Freed MI. Effect of Rosiglitazone Treatment on Nontraditional Markers of Cardiovascular Disease in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus Circulation 2002; 106:679–684.
13. Albertini JP, et al. Markers of Endothelial Dysfunction and Insulin Resistance. Beneficial Effects of Rosiglitazone in Type 2 Diabetes (abstract 494 P). Diabetes 2004; 53 (Suppl. 2):A117
14. Sidhu JS, Kaposzta Z, Markus HS, Kaski JC. Effect of Rosiglitazone on Common Carotid Intima–Media Thickness Progression in Coronary Artery Disease Patients Without Diabetes Mellitus. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24:930–934
15. Haffner SM, Greenberg AS, Weston WM, Chen H, Williams K, Freed MI. Effect of Rosiglitazone Treatment on Nontraditional Markers of Cardiovascular Disease in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus Circulation 2002; 106:679–684.
16. Freed M et al. Effect of combination therapy with rosiglitazone and Glibenclamide on PAI–1 antigen, PAI–1 activity, and tPA in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2000;43 (supplement1): A267, Abs 1024 + poster.
17. Choi D, Kim S–K, Choi S–H, Ko Y–G, Ahn C–W, Jang Y, Lim S–K, Lee H–C, Cha B–S. Preventative Effects of Rosiglitazone on Restenosis After Coronary Stent Implantation in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2004; 27:2654–2660
18. Srikanthan P, et al. Impact of Rosiglitazone on Vascular Events, Atherosclerosis and Allograft Rejection in Cardiac Transplant Patients with Diabetes (abstract 615 P). Diabetes 2004; 53 (Suppl. 2):A146.
19. Carey DG, Cowin GJ, Galloway GJ et al. Effect of rosiglitazone on insulin sensitivity and body composition in type 2 diabetic patients. Obes Res 2002; 10:1008–1015.
20. Nesto R.W.; Bell D.; Bonow R.O.et al. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure; a consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association. Circulation.2003; 108 (23): 2941–2948.
21. Singh S.;Lake Y.K.; Fuberg C.D. Long–term risk of Cardiovascular events with rosiglitazone: a meta–analysis. JAMA 2007;298:1189–1195.
22. Kaul S.; Bolger A.F.; Herrington D.; Giugliano R.P.; Eckel R.H. Thiazolidinedione drugs and cardiovascular risk: a science advisory from the American Heart Association and American College of Cardiology foundation. J Am Coll Cardiol. 2010; 55: 1885–1894.
23. Gerrits C.M.; Bhattacharya M.; Manthena S.; Baran R.; Peres A.; Kupfer S.A. A comparison of pioglitazone and rosiglitazone for hospitalization for acute myocardial infarction in type 2 diabetes. Farmacoepidemiol Drug Saf. 2007;16(10): 1065–1071.
24. Walker A.M.; Koro C.E.; Landon J. Coronary heart disease outcomes in patients receiving antidiabetic agents in the PharMetrics database 2000 – 2007. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2008; 17(8) 760–768.
25. Winkelmayer W.C.; Setoguchi S.; Levin R.; Solomon D.H. Comparison of cardiovascular outcomes in elderly patients with diabetes who initiated rosiglitazone vs pioglitazone therapy. Argh Intern Med. 2008; 168(21): 2368–2375.
26. Doormuth C.R.; Maclure M.; Carney C.; Schneeweiss S.; Wright J.M. Rosiglitazone and myocardial infarction in patients previously prescribed metformin. PloS One. 2009; 4(6):e6080.
27. Juurink D.N.; Gomes T.; Lipscombe L.L.; Austin P.C.; Hux J.E.; Mandani M.M. Adverse cardiovascular events during treatment with pioglitazone and rosiglitszone: population based cohord study. BMJ.2009;339:b2942/
28. Ziyadeh N.; McAfee A.T.; Koro C.; Landon J.; Arnold Chan K. The tthiazolidobnediones rosiglitazone and pioglitazone and the risk of coronary heart disease: a retrospective cohort study using a US health insurance database. Clin Ther. 2009; 31(11): 2665–2677.
29. Brownstein J.S.; Murphy S.N.; Goldin A.B.et al. Rapid identification of myocardial infarction risk associated with diabetes medication using electronic medical records. Diabetes Care. 2010; 33(3):526 – 531.
30. Miyazaki Y, Matsuda M, Mahankali A, et al. Mechanism of glucose–lowering effect by rosiglitazone in patients with type 2 diabetes. Diabetes. 2001; 50 (suppl 2) : A 126.
31. Rosenblatt S, Miskin B, Glazer NM, Prince MJ, Roberson KE. 2001. The impact of pioglitazone on glycemic control and atherogenic dyslipidemia in patients with type 2 diabetes mellitus. Coron. Artery Dis. 12: 413–423.
32. Kipnes MS, Krosnick A, Rendell MS, Egan JW, Mathisen AL, Schneider RL. Pioglitazone hydrochloride in combination with sulfonylurea therapy improves glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo–controlled study. Am J Med 2001; 111:10–17.
33. Einhorn D, Rendell M, Rosenzweig J, Egan JW, Mathisen AL, Schneider RL.
Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo–controlled study. The Pioglitazone 027 Study Group. Clin Ther 2000;22:1395–1409.
34. Rubin C, Egan J, Schneider R. Combination therapy with pioglitazone and insulin in patients with type 2 diabetes. Diabetes. 1999;48(Suppl 1):A110; Abstract
35. Winkler K, Friedrich I, Nauck M et al. Pioglitazone reduces dens LDL–particles in patients with type 2 diabetes (abstract 592p) Diabetes 2001;50(suppl 2): A147.
36. Prince MJ, Zagar AJ, Robertson KE. Effect of pioglitazone on HDL–C, a cardiovascular risk factor in type 2 diabetes (abstract 514p) Diabetes 2001;50(suppl 2):A128.
37. Yoshinori Miyazaki, Archana Mahankali, Masafumi Matsuda, Srikanth Mahankali, Jean Hardies, Kenneth Cusi, Lawrence J. Mandarino and Ralph A. DeFronzo Effect of Pioglitazone on Abdominal Fat Distribution and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetic Patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002 87: 2784–2791
38. Koshiyama H, Shimono D, Kuwamura N, Minamikawa J, Nakamura Y. Rapid communication: inhibitory effect of pioglitazone on carotid arterial wall thickness in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3452–3456.
39. Thiemermann C, Wayman NS. Menarini Academy Cardiovascular Research Awards in Basic Science 2001: ligands of the orphan receptor peroxisome–proliferator activator–gamma reduce myocardial infarct size. Med Sci Monit 2001;7:787–789.
40. Dormandy J.A.; Charbonnel B.; Eckland D,J., et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study ( PROspective pioglitAzone Clinical Trial in the macroVascular Events): a randomized controlled Trial. Lancet 2005; 366: 1279–1289.
41. Graham D.; Ouellrt–Hellstrom R.; MaGurdy T.E.; Ali F.; Sholley C.; Worral C,; Kelman J.A. Risk of acute myocardial Infarction, Stroke, heart failure, and Death in elderly Medicare patietnts treated with rosiglitazone or pioglitazone. JAMA. 2010; 304(4): 411–418.
42. Tzoulaki I.; Molokha M.; Curcin V.; Little M.P.; Millett C.; Ng A.; Hughes R.I.; Khunti K.; Wilkins M.; Majeed A.; Elliott P. Risk of cardiovascular disease and all cause mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database. BMJ 2009;339:b4731 doi: 10.1136/bmj.b4731.
43. Gartner J. Organelle disease: peroxisomal disorders. Eur J Pediatr. 2000; 159 (Suppl 3): S236–S239.
44. Stopponi S.; Somaini L.; Cannella A.; Braconi S.; Kallupi M.; Ruggeri B.; Heilig M.; Demopulos G.; gaitanaris G.; Massi M.; Circcocioppo R. Activation of nuclear Receptors by the antidiabetic agent pioglitazone suppresses alcohol drinking and relapse to alcohol seeking. Biol Psychiatry. 2011 Apr 1;69(7):642–9
45. Gowda R.M.; Khan I.A.; Vasavada B.C.; Sacchi T.J. Alcohol–triggered acute myocardial infarction. Am J Therp. 2003; 10(1):71–72.
46. Biyik I.; Ergene O. Acute myocardial infarction associated with alcohol intake in an adolescent with normal coronary arteries. Cardiology in the Young.2006; 16: 190–192.
47. Young P.W.; Buckle D.R.; Cantello B.C.; Chapman H.; Clapham J.C.; Coyle P.J., et al. Identification of high–affinity binding sites for the insulin sensitizer rosiglitazone (BRL–49653) in rodent and human adipocytes using a radioiodinated ligand for peroxisomal proliferator–activated receotor gamma. J Pharmacol Exp Ther. 1998;284: 751–759.