Введение
Одной из приоритетных задач современной диабетологии является совершенствование методов оценки качества контроля гликемии и прогнозирования риска развития осложнений сахарного диабета (СД). В настоящее время «золотым стандартом» в оценке контроля СД остается определение гликированного гемоглобина (HbA1c). Известно, что HbA1c отражает средний уровень гликемии за предыдущие 12 нед., однако не учитывает степень отклонения гликемии от целевых значений: так, чередование гипогликемических и гипергликемических состояний может приводить к ложнонормальному уровню HbA1c.
Уровень HbA1c является важным скрининговым показателем, поскольку коррелирует с частотой развития микрососудистых осложнений СД, по данным фундаментальных исследований Diabetes Control and Complications Trial (Исследование контроля сахарного диабета и его осложнений) и United Kingdom Prospective Diabetes Study (Проспективное исследование сахарного диабета в Великобритании) [1–3].
Однако индивидуальные целевые значения HbA1c и целевые уровни гликемии не являются единственными показателями хорошего гликемического контроля [4]. Немаловажную роль играют характерные черты суточного профиля гликемической кривой. Важно отметить, что, по данным исследования A. Borkowska et al. (2017), HbA1c не отражает вариабельность уровня глюкозы в крови и не связан с колебаниями гликемии [5]. В исследовании Tang et al. (2016) было выявлено, что у пациентов с хорошо контролируемым СД 2 типа (HbA1c <7,0%) вариабельность гликемии (ВГ) является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и не зависит от уровня HbA1c [6]. Поэтому в последние годы активно используется показатель ВГ, который наиболее полноценно отражает качество гликемического контроля.
Оценка ВГ проводится по данным непрерывного мониторирования глюкозы (НМГ). Индекс SD (standard deviation — стандартное отклонение) наиболее просто вычисляется и часто используется, однако он не учитывает направление отклонения уровня глюкозы — в сторону гипо- или гипергликемии. Индекс MAGE (mean amplitude of glycemic excursions — средняя амплитуда колебаний гликемии) характеризует амплитуду гликемических колебаний и учитывает отклонения более 1 SD [7]. Индекс CONGA (continuous overall net glycemic action — непрерывное частично перекрывающееся изменение гликемии) выражает стандартное отклонение суммы разниц гликемии в выбранной точке времени и за n часов до нее при условии, что n составляет от 1 до 8 часов, используется для оценки ВГ в пределах суток [8]. Индекс MAG (mean absolute glucose — среднее абсолютное значение глюкозы) показывает среднюю скорость изменения гликемии и позволяет оценить отношение амплитуды колебаний гликемии ко времени [7]. Индекс LI (lability index — индекс лабильности) отражает риск гипогликемических состояний. Для расчета используются значения уровня гликемии в трех точках в течение дня, оцениваются колебания уровня глюкозы в двух последовательных промежутках времени [7]. Индекс TIR (time-in-range — время в целевом диапазоне) исследуется при НМГ и отражает время нахождения в диапазоне целевых значений гликемии. Международный консенсус по TIR рекомендует применение данного индекса как одной из терапевтических целей у пациентов с СД. Для взрослых пациентов рекомендовано значение TIR >70% при целевом диапазоне 3,9–10,0 ммоль/л [9].
Значимый вклад в формирование гликемического профиля пациента также вносит психологическая составляющая. Так, страх гипогликемии и ее последствий может снижать мотивацию пациента к достижению целевых значений гликемии и HbA1c, а также приверженность лечению. Во избежание гипогликемии пациенты вводят заведомо более низкие дозы инсулина, занижают количество хлебных единиц при подсчете дозы болюсного инсулина, что приводит к стойкой гипергликемии. Одним из проявлений страха гипогликемии также является избыточное потребление углеводов с целью «купирования» и превенции гипогликемии даже при ранних ее признаках. В 1987 г. для взрослых пациентов с СД 1 типа была разработана шкала страха гипогликемии (hypoglycemia fear scale, HFS) [10]. Шкала состояла из двух частей: первая часть оценивала поведение пациента, направленное на превенцию гипогликемии и ее последствий; вторая часть шкалы отражала уровень беспокойства, т. е. оценивала эмоциональные аспекты гипогликемии. Эта шкала была адаптирована для детей с СД 1 типа и их родителей [11]. Позже появилась обновленная версия шкалы для взрослых (HFS-II).
В настоящее время в России, согласно Алгоритмам оказания медицинской помощи больным СД [12], оценка ВГ по данным НМГ является лишь дополнительным методом контроля гликемии. Однако важно учитывать, что по уровню HbA1c далеко не всегда удается составить представление об истинном качестве контроля гликемии у пациента и правильно прогнозировать развитие осложнений СД. Таким образом, представляется крайне актуальным исследование ВГ у пациентов с разными уровнями HbA1c для оценки вклада ВГ в данный показатель.
Цель исследования: изучить параметры ВГ у пациентов с СД 1 типа с целевыми и нецелевыми уровнями HbA1c и влияние уровня страха гипогликемических состояний на контроль СД у данных пациентов.
Материал и методы
В исследование включено 78 пациентов с СД 1 типа, применявших разные виды инсулинотерапии (множественные инъекции инсулина (МИИ) или постоянная подкожная инфузия инсулина (ППИИ)). Пациенты были разделены на 2 группы: группу 1 составили пациенты, достигшие индивидуального целевого уровня HbA1c (n=13), группу 2 составили пациенты, не достигшие индивидуального целевого уровня HbA1c (n=65). Для 54% пациентов (n=42) целевым был уровень HbA1c <6,5%, для 46% (n=36) — <7,0%. Доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c, составила 16,7%. Группы были сопоставимы по возрасту пациентов (p=0,102) и длительности СД (p=0,327).
Группу 1 составили 13 пациентов (8 женщин и 5 мужчин) в возрасте от 18 до 42 лет (средний возраст 27,4±6,79 года). Целевой уровень HbA1c в данной группе составлял <6,5% для 8 пациентов и <7,0% для 5 пациентов. Уровень HbA1c у пациентов данной группы находился в пределах от 5,4% до 6,9% и в среднем составлял 6,26±0,53%. Длительность СД в этой группе была от 1 до 27 лет и в среднем составляла 12,5±8,97 года. Терапию методом ППИИ получали 53,8% пациентов (n=7), методом МИИ — 46,2% пациентов (n=6).
Группу 2 составили 65 пациентов (53 женщины и 17 мужчин) в возрасте от 18 до 66 лет (средний возраст 34,6±13,7 года). Уровень HbA1c у пациентов данной группы находился в пределах от 6,9% до 12,7% (в среднем 8,59±1,25%). Длительность СД была от 2 до 48 лет (в среднем 16,0±10,7 года). Терапию методом ППИИ получали 36,9% пациентов (n=24), методом МИИ — 63,1% пациентов (n=41).
Уровень HbA1c определяли иммунохимическим методом. Для оценки ВГ использовались данные НМГ тканевой жидкости iPro-2 (Medtronic, Ирландия) с применением сенсоров Enlite. Применялась шкала уровня страха гипогликемии HFS-II, адаптированная к русскому языку. Согласно Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным с СД, за тяжелую гипогликемию в анамнезе принимались гипогликемические состояния с когнитивным дефицитом, потребовавшие посторонней помощи [12].
Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием пакета программ Statistica 13.3 for Windows. Для оценки нормальности распределения в группах использовался критерий Шапиро — Уилка. Результаты исследования показателей ВГ в группах пациентов с целевым и нецелевым уровнем HbA1c представлены в виде медианы, 1-го и 3-го квартилей. Для дальнейшего анализа использовался U-критерий Манна — Уитни. Критерием статистической значимости являлся показатель p<0,05. Корреляционный анализ проводился с применением критерия ранговой корреляции Спирмена.
Результаты исследования
Были проанализированы различные показатели ВГ в исследуемых группах больных СД 1 типа. У пациентов в группе 1 индекс CONGA, отражающий внутрисуточную ВГ, был значимо ниже, чем в группе 2 (р=0,023). Значимо отличалось время нахождения гликемии в целевом диапазоне: индекс TIR в группе 1 в среднем составил 71,0% [56,0; 86,0], в группе 2 — 51,0% [33,0; 73,0] (р=0,013). Индексы SD, MAGE, MAG, LI значимо не отличались в исследуемых группах. Таким образом, у больных СД 1 типа с целевыми значениями HbA1c время нахождения в целевом диапазоне гликемии было значимо больше, а внутрисуточная лабильность гликемии (индекс CONGA) была значимо меньше, чем у больных с нецелевым уровнем HbA1c. Вероятно, уровень HbA1c в определенной степени ассоциирован с показателями ВГ (табл. 1).
С учетом полученных результатов построен график, отражающий средние уровни гликемии в течение суток в группе 1 и группе 2 (рис. 1).
Опрос об уровне страха гипогликемии прошли 39 пациентов (50%): 11 — из группы 1 и 28 — из группы 2. Уровень страха гипогликемии по шкале HFS-II составил от 53 до 90 баллов (в среднем 71,8±9,85 балла). У пациентов с целевым уровнем HbA1c уровень страха по шкале HFS-II составил от 54 до 89 баллов (в среднем 66,1±10,8 балла), в группе пациентов с нецелевым уровнем HbA1c — от 53 до 90 баллов (в среднем 74,1±8,64 балла). Таким образом, уровень страха гипогликемии был значимо выше у пациентов с нецелевым уровнем HbA1c (р=0,019).
В зависимости от уровня страха гипогликемии по шкале HFS-II пациенты были разделены на 2 группы: 14 пациентов с невысоким уровнем страха гипогликемии (≤70 баллов) в возрасте от 18 до 55 лет (в среднем 27,7±9,89 года) и 25 пациентов с высоким уровнем страха гипогликемии (>70 баллов) в возрасте от 20 до 63 лет (в среднем 37,2±14,8 года). Характеристика групп представлена в таблице 2.
Оценивалась связь уровня страха гипогликемии по шкале HFS-II и вида инсулинотерапии. У пациентов с ППИИ уровень страха гипогликемии был ниже и составил в среднем 69,6±10,4 балла, у пациентов с МИИ — 74,2±8,97 балла (р=0,172). Таким образом, в группе пациентов с невысоким уровнем страха гипогликемии уровень HbA1c был значимо ниже, чем в группе пациентов с высоким уровнем страха гипогликемии (р=0,006). У пациентов с высоким уровнем страха гипогликемии эпизоды тяжелой гипогликемии в анамнезе встречались чаще, длительность СД была выше, однако различия были статистически незначимы.
Обсуждение
В данном исследовании проанализированы различные показатели амплитуды и времени гликемических колебаний у пациентов с целевыми и нецелевыми уровнями HbA1c. Взаимосвязь уровня HbA1c и индексов ВГ в настоящее время малоизученна. Уровень HbA1c, используемый как скрининговый критерий контроля СД, остается достаточно информативным и экономически выгодным показателем. Тем не менее не редки клинические ситуации, когда уровень HbA1c нельзя использовать для оценки компенсации СД. Так, у многих пациентов HbA1c может быть ложно занижен из-за частых гипогликемических состояний. Также уровень HbA1c (отражающий среднее содержание глюкозы в крови) будет малоинформативен у пациентов с большой амплитудой изменений уровня гликемии. Показатели ВГ были ожидаемо хуже в группе пациентов, не достигших целевого уровня HbA1c. Тем не менее между группами статистически значимо отличались лишь индексы CONGA и TIR. Таким образом, уровень HbA1c достоверно отражает контроль гликемии не во всех клинических случаях. Применение НМГ с исследованием ВГ может дать более полное представление о контроле СД у пациентов с любым уровнем HbA1c.
Один из факторов, влияющих на значения ВГ и HbA1c, — страх гипогликемии. Пациенты склонны считать целевыми для себя более высокие уровни гликемии, поскольку ощущают явный психологический дискомфорт и ассоциированные психосоматические состояния при достижении уровней гликемии на нижней границе целевого диапазона. В целях превенции гипогликемических состояний на фоне незапланированных физических нагрузок некоторые молодые пациенты с СД 1 типа, согласно анамнестическим данным, стремятся все время, проводимое вне дома, поддерживать гликемию на уровне 8–10 ммоль/л, несмотря на ожидаемо высокий уровень HbA1c. По данным опроса лиц с СД 1 типа, к некоторому снижению уровня страха гипогликемии может привести применение помповой инсулинотерапии методом закрытой петли (closed loop system) [13]. В данном исследовании выявлен значимо меньший уровень HbA1c у пациентов с невысоким уровнем страха гипогликемии.
Использование в рутинной практике врача-эндокринолога шкалы оценки страха гипогликемии, вероятно, позволит предпринять своевременные меры, направленные на уменьшение страха гипогликемии. За счет более правильной лечебной тактики представляется возможным снизить влияние частых эпизодов гипогликемии на ВГ и уровень HbA1c, тем самым обеспечивая более эффективное достижение индивидуальных гликемических целей.
Выводы
У пациентов с СД 1 типа с целевыми уровнями HbA1c время нахождения в целевом диапазоне гликемии (TIR) было значимо больше, а лабильность гликемии (CONGA) значимо ниже, чем у пациентов с нецелевым уровнем HbA1c.
Индексы MAGE, MAG, LI, SD значимо не отличались у пациентов с СД 1 типа с целевыми и нецелевыми уровнями HbA1c.
Более высокий уровень страха гипогликемии выявлен у пациентов с СД 1 типа с тяжелыми эпизодами гипогликемии в анамнезе, длительным течением СД и неудовлетворительным контролем гликемии.
Сведения об авторах:
Волкова Анна Ральфовна — д.м.н., профессор кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой, ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0002-5189-9365.
Черная Мария Евгеньевна — клинический ординатор кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой, ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0001-6567-6990.
Мозгунова Валентина Сергеевна — клинический ординатор кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой, ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0002-0841-3438.
Дурдыева Мяхри Батыровна — клинический ординатор кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой, ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0003-2944-1363.
Лискер Анна Владимировна — заведующая отделением эндокринологии, ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; ORCID iD 0000-0003-4295-1202.
Контактная информация: Волкова Анна Ральфовна, e-mail: volkovaa@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 06.07.2020, поступила после рецензирования 19.07.2020, принята в печать 02.08.2020.
About the authors:
Anna R. Volkova — Doct. of Sci. (Med.), Professor of the Department of Faculty Therapy with the Course of Endocrinology, Cardiology, and Functional Diagnosis with Clinics, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University, 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5189-9365.
Mariya E. Chernaya — clinical resident of the Department of Faculty Therapy with the Course of Endocrinology, Cardiology, and Functional Diagnosis with Clinics, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University, 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6567-6990.
Valentina S. Mozgunova — clinical resident of the Department of Faculty Therapy with the Course of Endocrinology, Cardiology, and Functional Diagnosis with Clinics, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University, 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0841-3438.
Myakhri B. Durdyeva — clinical resident of the Department of Faculty Therapy with the Course of Endocrinology, Cardiology, and Functional Diagnosis with Clinics, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University, 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2944-1363.
Anna V. Lisker — Head of the Department of Endocrinology, clinical resident of the Department of Faculty Therapy with the Course of Endocrinology, Cardiology, and Functional Diagnosis with Clinics, I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University, 6–8, Lev Tolstoy str., St. Petersburg, 197022, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4295-1202.
Contact information: Anna R. Volkova, e-mail: volkovaa@mail.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 06.07.2020, revised 19.07.2020, accepted 02.08.2020.
