Для цитирования. Мисникова И.В. Влияние ингибиторов дипептидилпептидазы-4 на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с са- харным диабетом 2-го типа // РМЖ. 2016. No 1. С. 51–52.
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа, поэтому современные терапевтические подходы к лечению СД 2-го типа должны быть направлены на профилактику ССЗ. Результаты целого ряда клинических исследований подтвердили, что хороший гликемический контроль снижает риск развития микрососудистых осложнений, в то время как его влияние на снижение риска макрососудистых осложнений окончательно не доказано. Современные требования к сахароснижающим препаратам наряду с эффективностью в плане достижения гликемического контроля обязательно включают и доказательства их безопасности, особенно в отношении влияния на сердечно-сосудистую систему.Сердечная недостаточность (СН) достаточно часто возникает у пациентов с СД 2-го типа. У мужчин и женщин, больных СД 2-го типа, риск СН повышен от 6 до 8раз [1]. В то же время 15–26% пациентов с СН имеют СД 2-го типа. Сочетание СН и СД 2-го типа значительно увеличивает риск смерти пациента в результате нарушений в нейрогормональной оси взаимодействия, а также структурных и функциональных нарушений, происходящих в миокарде [2]. У пациентов с СД 2-го типа повышен риск развития СН как с сохранной фракцией выброса (СНСФВ), так и с уменьшенной фракцией выброса (СНУФВ). При этом 5-летняя смертность достигает 50–60% как при СНСФВ, так и при СНУФК [3]. Последние данные исследований показывают, что пациенты с СД и СНСФВ чаще нуждаются в госпитализации по поводу СН и имеют более высокую смертность вследствие СН по сравнению с пациентами с СНСФВ без диабета (30,9% против 19,0% соответственно) [4]. При одинаковых терапевтических подходах прогноз у больных СД с СН хуже, чем у пациентов с СН без СД 2-го типа [5].
Вопрос о снижении риска СН на фоне хорошего гликемического контроля остается открытым. Данные крупного когортного исследования, включавшего 25958мужчин и 22900 женщин с СД 2-го типа, показали, что повышение уровня HbA1c на 1% было ассоциировано с увеличением риска СН на 8% [6]. Эти данные не были подтверждены результатами рандомизированных контролируемых исследований ACCORD, ADVANCE и VADT, изучавших влияние интенсивного контроля гликемии на микро- и макрососудистые осложнения СД 2-го типа. Достижение значений HbA1c <7% не было ассоциировано со снижением числа госпитализаций вследствие СН [7]. Следует отметить высокий процент назначений в этих исследованиях глитазонов, повышающих риск развития СН. В то же время результаты клинического исследования, включавшего 531546 пациентов с высоким кардиоваскулярным риском и наблюдавшихся в среднем 2,4 года, показали, что дисгликемия является независимым предиктором госпитализации по поводу СН[8]. В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что гипергликемия может иметь важное значение для возникновения и ухудшения течения СН, и выбор сахароснижающего препарата может повлиять на риск СН у больных СД 2-го типа.
Подбор сахароснижающих препаратов должен проводиться с учетом наличия у пациента ССЗ. Препараты сульфонилмочевины могут провоцировать развитие гипогликемии, которая повышает риск серьезных сердечно-сосудистых событий. Глитазоны повышают риск задержки жидкости и прогрессирование СН. Инсулин также может вызвать задержку жидкости, хотя это не влияет на риск развития СН [9].
Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (и-ДПП-4), новый класс сахароснижающих препаратов, в последнее время привлекают большое внимание диабетологов и эндокринологов как препараты с хорошим профилем эффективности и безопасности.
Кишечные гормоны инкретины: глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП) играют важную роль в гомеостазе глюкозы через глюкозостимулированное повышение секреции инсулина и подавление высвобождения глюкагона. Дипептидилпептидаза-4 (ДПП-4) быстро инактивирует циркулирующие ГПП-1 и ГИП, а и-ДПП-4 замедляют деградацию инкретинов в организме и, соответственно, продлевают действие эндогенных инкретинов. По данным ряда авторов, эффекты и-ДПП-4 выходят за рамки контроля гликемии, в потенциале оказывая положительное воздействие на сердечно-сосудистую и почечную функции. Кардиопротекторные свойства ГПП–1 были подтверждены в экспериментальных моделях СН и инфаркта миокарда [10]. Однако и ингибирование фермента ДПП-4 также может оказывать воздействие на ряд параметров, влияющих на состояние сердечно-сосудистой сиcтемы. ДПП-4 не является специфическим ферментом для ГПП-1, субстратом для него является также хемокин, известный как стромально-клеточный фактор 1α (СКФ-1α). СКФ-1α играет важную роль в регенерации сосудов и неоангиогенезе, т. к. является регулятором активности эндотелиальных клеток-предшественников (ЭКП), которые способны дифференцироваться в зрелые эндотелиальные клетки и оказывать помощь в реконструкции сосудов. Ингибирование ДПП-4 увеличивает концентрации СКФ-1α и потенциально повышает доставку ЭКП к измененным участкам сосудов [11].
Предполагается, что помимо основного сахароснижающего действия и-ДПП-4 обладают и рядом других эффектов, включая снижение артериального давления, улучшение липидного спектра [12], защиту эндотелиальных клеток крови [13], антиатерогенный эффект, что может в потенциале обеспечивать кардиопротективные свойства препаратов этого класса.
В последние годы завершились 3 крупные исследования, посвященные изучению сердечно-сосудистой безопасности терапии и-ДПП-4. В исследовании SAVOR-TIMI 53 16492 пациента с СД 2-го типа, которые имели в анамнезе или были подвержены риску сердечно-сосудистых событий, были рандомизированы для получения саксаглиптина или плацебо наряду с проводимой сахароснижающей терапией и наблюдались в среднем 2,1 года [14]. Различий в частоте сердечно-сосудистых событий и смертности между группами отмечено не было. В то же время была выявлена большая частота госпитализаций по поводу СН в группе приема саксаглиптина, что породило сомнения относительно его сердечно-сосудистой безопасности.
В исследовании EXAMINE 5380 пациентов с СД 2-го типа и острым коронарным синдромом, произошедшим в прошлом, минимум за 90 дней до включения в исследование, были рандомизированы в группы лечения алоглиптином или плацебо [15]. Никаких различий в плане развития серьезных сердечно-сосудистых событий между группами обнаружено не было. Достоверного отличия по числу госпитализаций по поводу СН не было выявлено, однако имелась тенденция к увеличению их числа в группе алоглиптина. Совокупный анализ SAVOR-TIMI 53 и EXAMINE показал возрастание риска госпитализаций по поводу СН на 25% [16].
После публикаций результатов SAVOR-TIMI 53 и EXAMINE все с нетерпением ждали результатов исследования TECOS, которое должно было прояснить вопрос, чем является возможное ухудшение в течении СН: класс-эффектом и-ДПП-4 или особенностями конкретных молекул. Основной целью указанного исследования являлась оценка долгосрочной сердечно-сосудистой безопасности при добавлении ситаглиптина (Янувия®) к стандартной терапии в сравнении со стандартным лечением без включения ситаглиптина у пациентов с СД 2-го типа и длительно протекающим ССЗ.
Ситаглиптин был первым препаратом в своем классе, получившим одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration ( FDA)) США в 2006 г. Эффективность и безопасность ситаглиптина были изучены в многочисленных клинических исследованиях, которые подтвердили ряд его преимуществ, характерных для этого класса препаратов в целом: низкий риск гипогликемии, нейтральное влияние на массу тела и возможность использования при хронических заболеваниях почек.
Исследование TECOS подтвердило, что ситаглиптин демонстрирует не меньшую сердечно-сосудистую безопасность, чем при применении стандартной терапии. Показатели смертности, не связанной с сердечно-сосудистым событием, были одинаковыми в 2 группах лечения – 2,3% в группах приема ситаглиптина и плацебо. Частота госпитализации по поводу СН не различалась между группами ситаглиптина и плацебо. Безопасность ситаглиптина в плане СН была подтверждена дополнительным анализом данных TECOS, в котором группы были стандартизированы по наличию СН в начале исследования. Частота госпитализаций по поводу СН осталась одинаковой в обеих группах (OP [95% ДИ] 1,00 [0,83–1,20], p=0,98).
Результаты исследования TECOS очень важны для эндокринологов, диабетологов и кардиологов, которые наблюдают пациентов с СД 2-го типа и ишемической болезнью сердца и выбирают для них максимально эффективное и безопасное лечение. Ситаглиптин может назначаться без опасения развития сердечно-сосудистых осложнений, даже при наличии в анамнезе СН.
Совсем недавно опубликованы результаты ретроспективного исследования, включавшего данные о 127555 пациентах с СД 2-го типа, начавших лечение с и–ДПП-4, глитазонов или препаратов сульфонилмочевины в виде монотерапии или в комбинации с метформином и находящихся на такой терапии в среднем 2,6года [17]. Терапия и-ДПП-4 была ассоциирована с уменьшенным риском госпитализаций по поводу СН по сравнению с терапией препаратами сульфонилмочевины (HR, 0,78; 95% ДИ: 0,62–0,97; р=0,026).
Остаются до сих пор открытыми вопросы: насколько хорош гликемический контроль на фоне лечения и-ДПП-4 и каковы возможные плейотропные эффекты этого класса препаратов на состояние сердечно-сосудистой системы и могут ли они повлиять на снижение смертности пациентов с СД 2-го типа.
Недавно были опубликованы результаты ретроспективного исследования, включавшего данные о больных СД 2-го типа, прошедших коронарографию или компьютерную томографию сердца в период с января 2007 по декабрь 2011 г. в больнице Сеульского национального университета [18]. Все пациенты были разделены на принимавших и-ДПП-4 (1866 человек) и не принимавших и-ДПП-4 (5179 человек). Выявлено, что применение и-ДПП-4 было ассоциировано со снижением общей смертности на 81%. После стандартизации групп по возрасту, полу, наличию артериальной гипертензии, HbA1с, терапии статинами, высокочувствительному С–реактивному белку и степени стеноза достоверная разница между группами по риску общей смертности сохранялась (HR 0,220, 95% CI 0,102–0,474, p=0,0001). Причем эффект в отношении снижения смертности наблюдается только у пациентов без значимого стеноза коронарных артерий (сужение <50% по данным коронарографии). Пациенты, принимавшие и-ДПП-4, реже нуждались в реваскуляризации коронарных артерий по сравнению с больными, не получавшими препараты этого класса (4,1 и 7,6%, p<0,0001).
Таким образом, большинство пациентов с СД 2-го типа нуждаются в сахароснижающей терапии для контроля уровня гликемии. Поскольку эти пациенты относятся к группе повышенного риска развития сердечно-сосудистых событий, сердечно-сосудистая безопасность сахароснижающих препаратов является крайне важным аспектом терапии таких больных. И-ДПП-4 эффективно снижают гликемию, обладают низким риском развития гипогликемических реакций и возможными кардиопротекторными свойствами. Результаты исследования сердечно-сосудистой безопасности TECOS продемонстрировали отсутствие риска развития сердечно-сосудистых событий на фоне приема ситаглиптина и повышенного риска госпитализации по поводу СН. Ситаглиптин (Янувия®) может назначаться пациентам с СД 2-го типа, в т. ч. и с СН, без увеличения риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.
