Влияние ингибиторов дипептидилпептидазы 4 на костную ткань и риск переломов (обзор литературы)

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Влияние ингибиторов дипептидилпептидазы 4 на костную ткань и риск переломов (обзор литературы)

Эндокринология Ревматология

298

27 октября 2025

ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия

Настоящий обзор посвящен анализу влияния ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (иДПП-4) на костный метаболизм и риск переломов у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Описаны патофизиологические механизмы, включая способность иДПП-4 модулировать активность глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Результаты экспериментальных исследований противоречивы: часть работ демонстрирует благоприятные костные эффекты, такие как повышение уровня остеокальцина и улучшение трабекулярной структуры, тогда как другие указывают на ингибирование остеогенной дифференцировки. Клинические данные также неоднозначны, однако большинство метаанализов и крупных исследований (TECOS, SAVOR-TIMI 53) свидетельствуют о нейтральном или умеренно позитивном влиянии иДПП-4 на риск переломов, особенно при длительной терапии. В отличие от тиазолидиндионов, иДПП-4 не ассоциированы с повышением риска переломов, что является их важным преимуществом в клинической практике.

Ключевые слова: сахарный диабет, переломы, остеопороз, ингибитор дипептидилпептидазы-4, костный метаболизм, ремоделирование костной ткани, минеральная плотность кости.

T.L. Karonova¹, N.V. Timkina¹, O.S. Fuks¹, A.S. Ametov²

¹V.A. Almazov National Medical Research Center, St. Petersburg, Russian Federation

²Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russian Federation

This timely review plunges into the critical assessment of how dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (DPP-4i) influence bone metabolism and the risk of fractures in patients suffering type 2 diabetes mellitus (T2DM). The text illuminates the underlying pathophysiological mechanisms, detailing the capacity of DPP-4i to modulate the activity of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP). Findings from experimental studies present a challenging paradox: some research highlights beneficial bone effects, notably showing increased osteocalcin levels and improved trabecular structure, while other evidence points toward the inhibition of osteogenic differentiation. Clinical evidence also remains equivocal. However, a significant consensus emerges from the majority of meta-analyses and landmark large-scale trials (such as TECOS and SAVOR-TIMI 53): DPP-4i exhibit a neutral or moderately positive effect on fracture risk, particularly during extended periods of therapy. Crucially, unlike thiazolidinediones, DPP-4i are not linked to an increased fracture risk, making their status as a major clinical benefit in endocrinology practice.

Keywords: diabetes mellitus, fractures, osteoporosis, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, bone metabolism, bone remodeling, bone mineral density.

For citation: Karonova T.L., Timkina N.V., Fuks O.S., Ametov A.S. Impact of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on bone tissue and fracture risk (literature review). Russian Medical Inquiry. 2025;9(10):758–764 (in Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2025-9-10-9

Для цитирования: Каронова Т.Л., Тимкина Н.В., Фукс О.С., Аметов А.С. Влияние ингибиторов дипептидилпептидазы 4 на костную ткань и риск переломов (обзор литературы). РМЖ. Медицинское обозрение. 2025;9(10):758-764. DOI: 10.32364/2587-6821-2025-9-10-9.

Введение

Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (иДПП-4) занимают важное место в современной терапии сахарного диабета 2 типа (СД2) благодаря их эффективности, положительному профилю безопасности и нейтральному влиянию на массу тела [1, 2]. В алгоритмах специализированной помощи больным СД подчеркивается, что раннее назначение иДПП-4 в комбинации с метформином способствует сохранению инсулин-секреторной функции поджелудочной железы [3]. Дополнительно, иДПП-4 актуальны для пациентов пожилого возраста, так как их прием ассоциирован с минимальным риском развития гипогликемий и возможен на всех стадиях хронической болезни почек. В Российской Федерации группа иДПП-4 представлена такими препаратами, как ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин, гозоглиптин, гемиглиптин, эвоглиптин [3].

Костная ткань находится в процессе постоянного обновления за счет слаженной работы клеток костной ткани и гомеостаза микроэлементов, гормонов, факторов роста и цитокинов. В то же время в основе развития остеопороза лежит нарушение баланса костного ремоделирования вследствие влияния множества факторов (дефицит эстрогенов, нарушения в работе системы лиганд рецептора активатора ядерного фактора каппа В (RANKL) / рецептор активатор ядерного фактора каппа В (RANK) / остеопротегерин (OPG), угнетение дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток, дисрегуляция остеогенных сигнальных путей). СД2 является значимым фактором риска ухудшения качества костной ткани, особенно у лиц пожилого возраста. Хроническая гипергликемия подавляет остеогенные сигнальные пути, индуцирует апоптоз остеоцитов и накопление конечных продуктов гликирования. В свою очередь, взаимодействие конечных продуктов гликирования со своими рецепторами угнетает остеогенез и стимулирует остеокластогенез. Таким образом, наличие СД2 ассоциировано с увеличением риска переломов на 22% [4]. Важно отметить, что лекарственная терапия также может влиять на костное ремоделирование, что подчеркивает необходимость изучения костных эффектов современных сахароснижающих препаратов, в том числе и иДПП-4.

Цель настоящего обзора — суммировать современные представления о влиянии иДПП-4 на параметры костного ремоделирования, показатели минеральной плотности кости (МПК) и риск переломов на основе экспериментальных и клинических исследований.

Патофизиологические предпосылки влияния иДПП-4 на кость

Механизм действия иДПП-4 основан на ингибировании фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), что приводит к увеличению срока циркуляции эндогенного глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) [5].

Теоретические предпосылки позитивного влияния препаратов группы иДПП-4 на костную ткань включают несколько механизмов. Во-первых, иДПП-4 предотвращают деградацию ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП), которые, в свою очередь, обладают положительными остеотропными эффектами [6]. Мезенхимальные клетки костного мозга, печени и жировой ткани продуцируют ДПП-4, в то время как RANKL индуцирует экспрессию ДПП-4 остеокластами, что приводит к снижению уровня ГПП-1 и повышению уровня глюкозы в крови. Кроме того, ДПП-4 расщепляет различные сайты на хемокинах, интерлейкинах и других цитокинах, активно участвующих в ремоделировании костной ткани. Потенциально ДПП-4 косвенно регулирует ремоделирование костной ткани, взаимодействуя с множеством пептидных субстратов на поверхности костных клеток, включая ГПП-1, ГПП-2, ГИП, нейропептид-Y и пептид YY [7] (см. рисунок).

Рисунок. Потенциальные механизмы действия ДПП-4 на метаболизм костной ткани (адаптировано из [7]). GLP1-R — рецептор ГПП-1; GIPR — рецептор ГИП; ИЛ — интерлейкин; PYY-R — рецептор пептида YY; NPY-R — рецептор нейропептида Y; ФНО-α — фактор некроза опухоли

Дополнительно, ДПП-4 деактивирует стромальный фактор 1α (Stromal cell-derived factor 1α, SDF-1α), который экспрессируется в костной ткани зрелыми остеобластами, остеоцитами, клетками-предшественниками остеобластов и эндотелиальными клетками. Сигнальный путь SDF-1α / рецептор SDF-1α (CXCR4) играет ключевую роль в регуляции активности остеобластов, их пролиферации и экспрессии коллагена I типа [8].

Результаты in vitro и in vivo исследований о влиянии иДПП-4 на костную ткань неоднозначны. Например, обработка культуры стволовых клеток и остеобластов сакса-глиптином приводила к снижению экспрессии гена остеогенеза (Runx), а также к снижению выработки остеобластами остеокальцина, коллагена I типа и к снижению темпа минерализации [9]. В то же время в другом экспериментальном исследовании при лечении крыс ситаглиптином наблюдалась незначительная потеря МПК после овариэктомии и прирост МПК у животных без овариэктомии [10]. Кроме того, получены данные о снижении концентрации С-концевого телопептида (CTX, маркер костной резорбции) и улучшении структуры трабекулярной кости у крыс с СД при применении ситаглиптина [11].

В экспериментальном исследовании, выполненном в НМИЦ им. В.А. Алмазова, у самцов крыс моделировали СД2 при помощи стрептозотоцина и никотинамида с предварительным содержанием животных на высокожировом корме. Через 4 нед. после моделирования СД были сформированы группы: «СД» без лечения, «СД + СИТА» (лечение ситаглиптином 50 мг/кг в течение 8 нед.), «СД + КАНА» (лечение канаглифлозином 25 мг/кг в течение 8 нед.), «СД + ЭМПА» (лечение эмпаглифлозином 2 мг/кг в течение 8 нед.), также была сформирована контрольная группа. В конце эксперимента были измерены маркеры костного ремоделирования и кальций-фосфорного обмена (фактор роста фибробластов 23, остеокальцин, OPG, RANKL, кальций, фосфор), а также исследовали гистоархитектонику кости. В результате у животных, у которых в качестве сахароснижающей терапии был использован ситаглиптин, был выявлен более высокий уровень остеокальцина (маркер костеобразования). В то же время применение сита-глиптина не было ассоциировано со снижением площади костных трабекул, в отличие от ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (эмпаглифлозина и канаглифлозина), что свидетельствовало в пользу нейтрального или даже слабоположительного влияния ситаглиптина на костную ткань в эксперименте [12].

Таким образом, имеются некоторые экспериментальные данные о возможном позитивном влиянии иДПП-4 на костную ткань, что и было предпосылкой для изучения костных эффектов в клинических исследованиях.

Данные клинических исследований о влиянии иДПП-4 на костную ткань и риск переломов

Результаты клинических исследований, изучавших влияние иДПП-4 на параметры костного метаболизма, также неоднозначны, что может быть связано с различиями в дизайне исследований, популяциях пациентов и продолжительности наблюдения. Например, в исследовании M. Qiu et al. [13] сообщалось, что повышенная активность ДПП-4 в плазме ассоциирована с большей частотой остеопороза/остеопении у пациентов с впервые выявленным СД2. Хотя данная находка не имела прямой связи с применением иДПП-4, она указывала на потенциальную взаимо-связь между активностью ДПП-4 и здоровьем костной ткани при СД2. Повышенная активность ДПП-4 может быть индикатором патогенетических механизмов, влияющих на костный метаболизм, что требует дальнейшего изучения.

В другом исследовании продемонстрировано, что терапия различными препаратами из класса иДПП-4 может быть ассоциирована с увеличением уровня остеокальцина (что согласуется с описанными выше экспериментальными данными) [14]. В исследовании S. Hegazy et al. [15] были получены данные о снижении уровня щелочной фосфатазы в крови и диоксипиридолина в моче у женщин с СД2 на фоне приема ситаглиптина [15]. C другой стороны, M.C. Bunck et al. [16] отметили, что терапия вилдаглиптином в течение 1 года не приводила к статистически значимым изменениям уровня CTX, щелочной фосфатазы, кальция и фосфора по сравнению с исходным уровнем.

Метаанализ 28 рандомизированных клинических исследований [17] показал, что применение иДПП-4 снижает риск низкотравматичных переломов при СД (отношение шансов (ОШ) Мантеля — Хензеля 0,60, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,37–0,99, р=0,045), даже после исключения сравнений с тиазолидиндионами или сульфонилмочевинами (ОШ 0,56, 95% ДИ 0,33–0,93, р=0,026). Дополнительно, в одном из обсервационных исследований продемонстрировано, что добавление иДПП-4 к метформину у больных СД2 позволяет снизить риск переломов по сравнению с монотерапией метформином (отношение рисков (ОР) 0,67, 95% ДИ 0,54–0,84) [14]. Это особенно важно, учитывая тот факт, что метформин является препаратом первой линии терапии СД2 и часто используется в комбинации с другими сахароснижающими препаратами.

В объединенном исследовании безопасности саксаглиптина в 20 РКИ с участием более 9000 больных СД2 частота переломов составила 1,1 на 100 человеко-лет и была несколько выше по сравнению с группой контроля (0,6) [18]. С другой стороны, в исследовании сердечно-сосудистой безопасности саксаглиптина, SAVOR-TIMI 53, прием препарата на протяжении двух лет не был связан с повышением риска переломов [19]. Однако другой метаанализ не выявил достоверных различий в риске низкотравматичных переломов между пациентами, получавшими иДПП-4, и контрольной группой (62 РКИ с участием 62 206 пациентов, включая 33 452 пациента на фоне приема иДПП-4; количество переломов в группе иДПП-4 — 364, в контрольной группе — 358 (ОР 0,95, 95% ДИ 0,83–1,10, р=0,5)) [20].

В исследовании сердечно-сосудистой безопасности ситалиптина (TECOS), включившем 14 671 больного СД2, не было выявлено статистически значимого увеличения риска переломов на фоне приема ситаглиптина по сравнению с плацебо (ОР 1,01, 95% ДИ 0,82–1,23, p=0,944). В целом за период наблюдения (в среднем 3 года) общая частота переломов составила 8,7 случая на 1000 человеко-лет. Что касается подгрупп переломов, то не было обнаружено существенных различий в частоте крупных остеопоротических переломов (p=0,673) или переломов бедренной кости (p=0,761). Следует подчеркнуть, что независимыми предикторами переломов оказались пожилой возраст, женский пол, европеоидная раса, низкое диастолическое артериальное давление и наличие диабетической нейропатии [21].

S. Oh et al. [22] проведен метаанализ влияния терапии на костный метаболизм у больных СД2. Первичной конечной точкой была вариабельность частоты переломов в зависимости от вида терапии, вторичной — различия в показателях МПК. В анализ включено 234 759 человек из 242 исследований. При проведении подгруппового анализа было продемонстрировано, что иДПП-4 значимо снижали риск невертебральных переломов, переломов позвонков и бедра, а также общий риск переломов (ОШ 0,34, 95% ДИ 0,25–0,45; ОШ 0,72, 95% ДИ 0,55–0,95; ОШ 0,67, 95% ДИ 0,55–0,82). Стоит отметить, что арГПП-1 также продемонстрировали значимое снижение риска всех переломов [22].

Согласно другому метаанализу применение алоглиптина было ассоциировано со снижением риска переломов по сравнению с плацебо (ОШ 0,51, 95% ДИ 0,29–0,88). Также продемонстрировано снижение риска переломов при применении алоглиптина в сравнении с линаглиптином (ОШ 0,45, 95% ДИ 0,20–0,99) и саксаглиптином (ОШ 0,46, 95% ДИ 0,25–0,84). При этом прием саксаглиптина был ассоциирован с более высоким риском переломов по сравнению с таковым на фоне приема ситаглиптина (ОШ 1,90, 95% ДИ 1,04–3,47) и препаратов сульфонилмочевины (ОШ 1,98, 95% ДИ 1,06–3,71) [23]. В метаанализе, изучающем риск влияния инкретинов на риск переломов, применение инкретинов не было ассоциировано с риском переломов (ОШ 0,97, 95% ДИ 0,88–1,08), но в подгрупповом анализе применение ситаглиптина 100 мг/сут (ОШ 0,495, 95% ДИ 0,3–0,8) или лираглутида 1,8 мг/сут (ОШ 0,621, 95% ДИ 0,4–0,9) снижало риск переломов [24].

Длительность СД2 и сахароснижающей терапии также может быть связана с изменением параметров костного ремоделирования и риском переломов. В частности, W.H. Hou et al. [25] подчеркнули тот факт, что при длительном (до 5 лет) применении иДПП-4 в качестве терапии второй линии у пациентов с СД2 наблюдается снижение риска переломов, включая переломы верхней конечности, по сравнению с пациентами, не получавшими иДПП-4. Дополнительно, B. Wang et al. [26] показали, что терапия иДПП-4 (ОР 0,93, 95% ДИ 0,88–0,98), так же как и метформином (ОР 0,88, 95% ДИ 0,85–0,92), ассоциирована со снижением риска переломов, в то время как использование инсулина (ОР 1,26, 95% ДИ 1,21–1,32), тиазолидиндионов (ОР 1,23, 95% ДИ 1,18–1,29) и меглитинидов (ОР 1,12, 95% ДИ 1,00–1,26), напротив, связано с повышением риска (p<0,05). Результаты когортного исследования [27], в дополнение к уже имеющимся данным, показали достоверно более низкий риск развития остеопороза у пациентов, получавших иДПП-4, по сравнению с контрольной группой (ОР 0,616, 95% ДИ 0,358–0,961, p=0,011), а анализ Каплана — Мейера продемонстрировал дозозависимый протективный эффект в отношении риска остеопороза (log-rank тест, p=0,039).

В то же время существуют и противоположные данные. Например, в исследовании J. Tamaki et al. [28] сообщается о повышении риска переломов бедра на фоне терапии иДПП-4, а также инсулином и ингибиторами α-глюкозидаз по сравнению с метформином. Следует отметить, что такие данные единичны и для подтверждения необходимы дополнительные исследования.

Важным независимым фактором риска остеопоротических переломов считаются падения. Так, исследователями отмечено достоверно меньшее число падений и переломов на фоне терапии линаглиптином по сравнению с глимепиридом (препарат сульфонилмочевины) [29], что может быть связано с меньшим риском гипогликемических событий. В противоположность этому, результаты другого исследования не выявили снижения риска низкотравматичных переломов при применении иДПП-4 по сравнению с препаратами сульфонилмочевины или инсулином, однако продемонстрировали более низкий риск, чем при терапии тиазолидиндионами [30].

Результаты некоторых исследований по оценке влияния иДПП-4 на риск переломов у больных СД2 суммированы в таблице.

$Таблица. Влияние иДПП-4 на риск переломов при сравнении с другими группами препаратов для сахароснижаю- щей терапии Table. The effect of DPP-4 inhibitors (DPP-4i) on fracture risk compared to other groups of glucose-lowering medications$

Окончание таблицы Table (continued)

Важно отметить, что в большинстве исследований не было выявлено значительных различий в риске переломов между различными представителями класса иДПП-4 (ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин и алоглиптин), что позволяет предположить у этой группы препаратов протективный класс-эффект в отношении костной ткани.

Одним из объяснений противоречивых данных о влиянии иДПП-4 на риск переломов может являться зависимость эффекта от продолжительности терапии. Так, в краткосрочных исследованиях (менее 1 года) не отмечено значительного влияния на риск переломов, в то время как длительная терапия не всегда ассоциирована с протективным влиянием иДПП-4 на костный обмен. Следует отметить, что риск переломов определяется не только состоянием костной ткани, но и другими факторами, такими как наличие хронических осложнений (диабетическая ретинопатии, нейропатии, нефропатия), мышечная слабость (саркопения), а также применение сахароснижающих препаратов, увеличивающих риск падений и переломов. В связи с этим при интерпретации данных о влиянии иДПП-4 на риск переломов необходимо учитывать эти потенциальные факторы.

С появлением в клинической практике качественных дженериков иДПП-4 терапия пациентов с СД2 препаратами из этой группы стала более доступной, а накопленные к настоящему времени данные о безопасности иДПП-4 в отношении костной ткани позволяют назначать их широкой популяции больных СД2.

Заключение

Таким образом, несмотря на противоречивость результатов некоторых исследований в отношении влиянии иДПП-4 на риск переломов, большинство полученных данных свидетельствуют о нейтральном или потенциально благоприятном эффекте этих препаратов на костную ткань. Важно отметить, что, в отличие от некоторых других классов сахароснижающих препаратов (например, тиазолидиндионов), иДПП-4 не ассоциированы с увеличением риска переломов, что является важным преимуществом при выборе терапии для пациентов с СД2 и высоким риском остео-поротических переломов.

Сведения об авторах:

Каронова Татьяна Леонидовна — д.м.н., главный научный сотрудник, руководитель НИЛ клинической эндокринологии, профессор кафедры эндокринологии ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России; 197341, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2; ORCID iD 0000-0002-1547-0123

Тимкина Наталья Владимировна — к.м.н., врач-эндокринолог, младший научный сотрудник НИЛ клинической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России; 197341, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2; ORCID iD 0000-0001-9836-5427

Фукс Оксана Станиславовна — лаборант-исследователь НИЛ клинической эндокринологии ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России; 197341, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2; ORCID iD 0000-0003-0112-5027

Аметов Александр Сергеевич — д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, заведующий кафедрой эндокринологии, заведующий сетевой кафедрой ЮНЕСКО по теме «Биоэтика сахарного диабета как глобальная проблема» ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 125993, Россия, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; ORCID iD 0000-0002-7936-7619

Контактная информация: Каронова Татьяна Леонидовна, e-mail: karonova@mail.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 19.08.2025.

Поступила после рецензирования 11.09.2025.

Принята в печать 30.09.2025.

About the authors:

Tatyana L. Karonova — Dr. Sc. (Med.), Chief Researcher, Head of the Research Laboratory of Clinical Endocrinology

Professor of the Department of Endocrinology; V.A. Almazov National Medical Research Center; 2, Akkuratov str., St. Petersburg, 197341, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1547-0123

Natalya V. Timkina — C. Sc. (Med.), endocrinologist, Junior Researcher of the Research Laboratory of Clinical Endocrinology, V.A. Almazov National Medical Research Center; 2, Akkuratov str., St. Petersburg, 197341, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9836-5427

Oksana S. Fuks — Laboratory Researcher of the Research Laboratory of Clinical Endocrinology, V.A. Almazov National Medical Research Center; 2, Akkuratov str., St. Petersburg, 197341, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0112-5027

Alexander S. Ametov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Honored Scientist of the Russian Federation, Head of the Department of Endocrinology, Head of the UNESCO Chair "Bioethics of Diabetes Mellitus as a Global Problem", Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Barrikadnaya str., Moscow, 125993, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7936-7619

Contact information: Tatyana L. Karonova, e-mail: karonova@mail.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 19.08.2025.

Revised 11.09.2025.

Accepted 30.09.2025.

1. Аметов А.С. Вилдаглиптин. Возможности оптимального контроля сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет. 2015;18(4):125–129. DOI: 10.14341/DM7599Ametov A.S. Vildagliptin: Possibilities for optimal control of type 2 diabetes mellitus. Diabetes Mellitus. 2015;18(4):125–129 (in Russ.). DOI: 10.14341/DM7599
2. Аметов А.С., Петунина Н.А., Каронова Т.Л., Мартиросян Н.С. Эффективность и безопасность комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа: результаты наблюдательной программы «ВИЛ-ДА!». Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2025;14(1):7–17. DOI: 10.33029/2304-9529-2025-14-1-7-17Ametov A.S., Petunina N.A., Karonova T.L., Martirosian N.S. Efficacy and safety of vildagliptine and metformin in patients with newly diagnosed type 2 diabetes: results of the observational program "VIL-DA!». Endocrinology: News, Opinions, Training. 2025;14(1):7–17 (in Russ.). DOI: 10.33029/2304-9529-2025-14-1-7-17
3. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, О.Ю. Сухаревой. Вып. 12. М.; 2025.Algorithms of specialized medical care for patients with diabetes mellitus. I.I. Dedov, M.V. Shestakova, O.Yu. Sukhareva, eds. Issue. 12. Moscow; 2025 (in Russ.).
4. Vilaca T., Schini M., Harnan S. et al. The risk of hip and non-vertebral fractures in type 1 and type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis update. Bone. 2020;137:115457. DOI: 10.1016/j.bone.2020.115457
5. Capuano A., Sportiello L., Maiorino M.I. et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes therapy — focus on alogliptin. Drug Des Devel Ther. 2013;7:989–1001. DOI: 10.2147/DDDT.S37647
6. Glorie L., D'Haese P.C., Verhulst A. Boning up on DPP4, DPP4 substrates, and DPP4-adipokine interactions: Logical reasoning and known facts about bone related effects of DPP4 inhibitors. Bone. 2016;92:37–49. DOI: 10.1016/j.bone.2016.08.009
7. Pechmann L.M., Pinheiro F.I., Andrade V.F.C., Moreira C.A. The multiple actions of dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) and its pharmacological inhibition on bone metabolism: a review. Diabetol Metab Syndr. 2024;16(1):175. DOI: 10.1186/s13098-024-01412-x
8. Wright L.M., Maloney W., Yu X. et al. Stromal cell-derived factor-1 binding to its chemokine receptor CXCR4 on precursor cells promotes the chemotactic recruitment, development and survival of human osteoclasts. Bone. 2005;36(5):840–853. DOI: 10.1016/j.bone.2005.01.021
9. Sbaraglini M.L., Molinuevo M.S., Sedlinsky C. et al. Saxagliptin affects long-bone microarchitecture and decreases the osteogenic potential of bone marrow stromal cells. Eur J Pharmacol. 2014;727:8–14. DOI: 10.1016/j.ejphar.2014.01.028
10. Kyle K.A., Willett T.L., Baggio L.L. et al. Differential effects of PPAR-{gamma} activation versus chemical or genetic reduction of DPP-4 activity on bone quality in mice. Endocrinology. 2011;152(2):457–467. DOI: 10.1210/en.2010-1098
11. Glorie L., Behets G.J., Baerts L. et al. DPP IV inhibitor treatment attenuates bone loss and improves mechanical bone strength in male diabetic rats. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014;307(5):E447–Е455. DOI: 10.1152/ajpendo.00217.2014
12. Тимкина Н.В., Симаненкова А.В., Каронова Т.Л. и др. Сравнительная оценка влияния ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа и ингибиторов дипептидилпептидазы 4 типа на параметры костного ремоделирования у крыс с экспериментальным сахарным диабетом 2 типа. Остеопороз и остеопатии. 2021;24(4):27–38. DOI: 10.14341/osteo12926Timkina N.V., Simanenkova A.V., Karonova T.L. et al. Comparative evaluation of Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors influence on bone turnover markers in rats with experimental type 2 diabetes mellitus. Osteoporosis and Bone Diseases. 2021;24(4):27–38 (in Russ.). DOI: 10.14341/osteo12926
13. Qiu M., Zhai S., Liu D. DPP4 Activities Are Associated with Osteopenia/Osteoporosis and Fracture Risk in Newly Diagnosed Type 2 Diabetes. Int J Endocrinol. 2020;2020:8874272. DOI: 10.1155/2020/8874272
14. Dombrowski S., Kostev K., Jacob L. Use of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and risk of bone fracture in patients with type 2 diabetes in Germany-A retrospective analysis of real-world data. Osteoporos Int. 2017;28(8):2421–2428. DOI: 10.1007/s00198-017-4051-y
15. Hegazy S.K. Evaluation of the anti-osteoporotic effects of metformin and sitagliptin in postmenopausal diabetic women. J Bone Miner Metab. 2015;33(2):207–212. DOI: 10.1007/s00774-014-0581-y
16. Bunck M.C., Poelma M., Eekhoff E.M. et al. Effects of vildagliptin on postprandial markers of bone resorption and calcium homeostasis in recently diagnosed, well-controlled type 2 diabetes patients. J Diabetes. 2012;4(2):181–185. DOI: 10.1111/j.1753-0407.2011.00168.x
17. Monami M., Dicembrini I., Antenore A., Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and bone fractures: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Care. 2011;34(11):2474–2476. DOI: 10.2337/dc11-1099. Erratum in: Diabetes Care. 2014;37(1):312.
18. Hirshberg B., Parker A., Edelberg H. et al. Safety of saxagliptin: events of special interest in 9156 patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev. 2014;30(7):556–569. DOI: 10.1002/dmrr.2502
19. Mosenzon O., Wei C., Davidson et al. Incidence of Fractures in Patients With Type 2 Diabetes in the SAVOR-TIMI 53 Trial. Diabetes Care. 2015;38(11):2142–2150. DOI: 10.2337/dc15-1068
20. Fu J., Zhu J., Hao Y. et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and fracture risk: an updated meta-analysis of randomized clinical trials. Sci Rep. 2016;6:29104. DOI: 10.1038/srep29104
21. Josse R.G., Majumdar S.R., Zheng Y. et al.; TECOS Study Group. Sitagliptin and risk of fractures in type 2 diabetes: Results from the TECOS trial. Diabetes Obes Metab. 2017;19(1):78–86. DOI: 10.1111/dom.12786
22. Oh S., Park S.E., Kim E. Evaluation of bone health and fracture risk in type 2 diabetes: a network meta-analysis of anti-diabetic treatments versus placebo. Arch Pharm Res. 2025;48(6):563–575. DOI: 10.1007/s12272-025-01552-2
23. Yang J., Huang C., Wu S. et al. The effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors on bone fracture among patients with type 2 diabetes mellitus: A network meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One. 2017;12(12):e0187537. DOI: 10.1371/journal.pone.0187537
24. Kong Q.X., Ruan Q., Fan C. et al. Evaluation of the risk of fracture in type 2 diabetes mellitus patients with incretins: an updated meta-analysis. Endokrynol Pol. 2021;72(4):319–328. DOI: 10.5603/EP.a2021.0031
25. Hou W.H., Chang K.C., Li C.Y., Ou H.T. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor use is associated with decreased risk of fracture in patients with type 2 diabetes: a population-based cohort study. Br J Clin Pharmacol. 2018;84(9):2029–2039. DOI: 10.1111/bcp.13636
26. Wang B., Wang Z., Poundarik A.A. et al. Unmasking Fracture Risk in Type 2 Diabetes: The Association of Longitudinal Glycemic Hemoglobin Level and Medications. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(4):e1390–e1401. DOI: 10.1210/clinem/dgab882
27. Chang C.H., Lu C.H., Chung C.H. et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors attenuates osteoporosis in patients with diabetes: A nationwide, retrospective, matched-cohort study in Taiwan. J Chin Med Assoc. 2022;85(7):747–753. DOI: 10.1097/JCMA.0000000000000743
28. Tamaki J., Ogawa S., Fujimori K. et al. Hip and vertebral fracture risk after initiating antidiabetic drugs in Japanese elderly: a nationwide study. J Bone Miner Metab. 2023;41(1):29–40. DOI: 10.1007/s00774-022-01372-0
29. Espeland M.A., Pratley R.E., Rosenstock J. et al. Cardiovascular outcomes and safety with linagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, compared with the sulphonylurea glimepiride in older people with type 2 diabetes: A subgroup analysis of the randomized CAROLINA trial. Diabetes Obes Metab. 2021;23(2):569–580. DOI: 10.1111/dom.14254
30. Gamble J.M., Donnan J.R., Chibrikov E. et al. The risk of fragility fractures in new users of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors compared to sulfonylureas and other anti-diabetic drugs: A cohort study. Diabetes Res Clin Pract. 2018;136:159–167. DOI: 10.1016/j.diabres.2017.12.008
31. Al-Mashhadi Z.K., Viggers R., Fuglsang-Nielsen R. et al. The risk of major osteoporotic fractures with GLP-1 receptor agonists when compared to DPP-4 inhibitors: A Danish nationwide cohort study. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:882998. DOI: 10.3389/fendo.2022.882998
32. Cowan A., Jeyakumar N., Kang Y. et al. Fracture Risk of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors in Chronic Kidney Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2022;17(6):835–842. DOI: 10.2215/CJN.16171221
33. Lin S.Y., Hsu W.H., Lin C.C. et al. Sitagliptin and Fractures in Type 2 Diabetes: A Nationwide Population-Based Propensity-Matching Study. Front Pharmacol. 2018;9:677. DOI: 10.3389/fphar.2018.00677
34. Lui D.T.W., Wu T., Tang E.H.M. et al. Fracture risks associated with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in type 2 diabetes patients across eGFR and albuminuria categories: A population-based study in Hong Kong. Diabetes Res Clin Pract. 2023;197:110576. DOI: 10.1016/j.diabres.2023.110576
35. Majumdar S.R., Josse R.G., Lin M., Eurich D.T. Does Sitagliptin Affect the Rate of Osteoporotic Fractures in Type 2 Diabetes? Population-Based Cohort Study. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(5):1963–1969. DOI: 10.1210/jc.2015-4180