Влияние метформина на функцию почек у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа на инсулинотерапии

Импакт фактор - 0,750*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 01.12.2016 стр. 1334-1339
Рубрика: Эндокринология
Введение: ряд крупных исследований продемонстрировали снижение риска макрососудистых событий у пациентов с сахарным диабетом (CД) 2-го типа на терапии метформином. Однако влияние препарата на микрососудистые осложнения, в частности, диабетическую нефропатию, не является столь однозначным и требует дальнейших исследований. 
Цель работы: оценить динамику показателей почечной функции у пациентов с СД 2-го типа на инсулинотерапии на фоне добавления метформина в течение 6 мес.
Материал и методы: в открытое проспективное исследование включено 46 пациентов с СД 2-го типа на инсулинотерапии с расчетной скоростью клубочковой фильтрации по креатинину (рСКФкр) более 60 мл/мин/1,73 м2 и уровнем альбуминурии до 200 мг/л, рандомизированных продолжить моноинсулинотерапию или получать дополнительно метформин 1500 мг с оценкой динамики показателей альбуминурии и рСКФ по креатинину и цистатину С (рСКФцис) в сыворотке через 6 мес.
Результаты: группы были сопоставимы по половозрастным характеристикам, показателям почечной функции и компенсации диабета. В группе моноинсулинотерапии (n=21) не произошло значимого изменения оцениваемых показателей. В группе комбинированного лечения (n=22) за 6 мес. произошло значимое улучшение тощаковой (-7,0%) и постпрандиальной гликемии (-9,6%), уровня гликированного гемоглобина (-3,3%), триглицеридов (-13,4%) и суточной дозы инсулина (-6,1%), р< 0,05 для каждого. Однако это значимо не отразилось на динамике альбумин-креатининового соотношения и рСКФцис. Несмотря на выявленное значимое снижение рСКФкр, рассчитанной по формуле Кокрофта – Голта (–4,3%, р=0,024), данное изменение в группе метформина было связано со значимым снижением показателя массы тела (r=0,61, p=0,0068), входящего в расчетную формулу, и не отмечено при использовании более точной формулы CKD-EPI рСКФцис. 
Вывод: добавление метформина в дозе 1500 мг на 6 мес. пациентам с СД 2-го типа на инсулинотерапии без выраженной почечной дисфункции значимо улучшает показатели углеводного обмена и метаболические параметры, однако значимого влияния на рутинные почечные маркеры не оказывает. 

Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, метформин, инсулин, диабетическая нефропатия, функция почек.

Для цитирования: Байрашева В.К., Бабенко А.Ю., Пчелин И.Ю., Байрамов А.А., Чефу С.Г., Шаталов И.С., Худякова Н.В., Арефьева А.Н., Гринева Е.Н. Влияние метформина на функцию почек у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа на инсулинотерапии // РМЖ. 2016. №20. С. 1334-1339
The effect of metformin on renal functions in type 2 diabetics receiving insulin therapy
BayrashevaV.K.1,2, Babenko A.Yu.1,2, Pchelin I.Yu.3, Bayramov A.A.1, Chefu S.G.2, Shatalov I.S.4, Khudyakova N.V.3, Aref'eva A.N.2, Grineva E.N.1,2

1 V.A. Almazov North-West Federal Medical Research Centre, St. Petersburg
2 I.P. Pavlov First St. State Medical University, St. Petersburg
3 St. Petersburg State University, St. Petersburg
4 St. Petersburg National Research University of Information Technologies, Mechanics and Optics

Background: a number of large studies demonstrate reduced risk of macrovascular complications in patients with type 2 diabetes who receive metformin. However, the effect of metformin on microvascular complications (in particular, diabetic nephropathy) is not so clear and requires further studies.
Aim: to assess renal function parameters in type 2 diabetes patients receiving insulin therapy who were additionally prescribed with metformin for 6 months.
Patients and methods: open-label prospective study included 46 type 2 diabetics who received insulin therapy with estimated glomerular filtration rate using creatinine (eGFRcr) of > 60/ml/min/1.73 m2 and albuminuria up to 200 mg/l. The patients were randomized to continue monotherapy with insulin or to receive additional 1500 mg of metformin. Changes in albuminuria as well as serum eGFRcr and estimated glomerular filtration rate using cystatin C (eGFRcys) were evaluated after 6 months.
Results: both groups were similar for sex, age, renal function parameters, and diabetes compensation. In insulin group (n=21), no significant changes in the parameters were detected. In metformin group (n=22), significant improvements of fasting (by 7.0%) and postprandial blood glucose levels (by 9.6%), glycated hemoglobin (by 3.3%), triglycerides (by 13.4%), and total daily insulin (by 6.1%) were detected after 6 months (p < 0.05). However, these changes did not significantly affect albumin/creatinine ratio and eGFRcys. Despite significant decrease in eGFRcr by Cockroft-Gault formula (by 4.3%, p = 0.024), these changes in metformin group were due to the significant decrease in body mass index (r = 0.61, p = 0.0068) which is a component of Cockroft-Gault formula. These changes were not observed when using more precise CKD-EPI formula for eGFRcys.
Conclusions: 1500 mg of metformin prescribed for 6 months in type 2 diabetics without severe renal failure who receive insulin therapy significantly improves carbohydrate metabolism and metabolic parameters but does not significantly affect routine renal markers.
Key words: type 2 diabetes, metformin, insulin, diabetic nephropathy, renal function.
For citation: Bayrasheva V.K., Babenko A.Yu., Pchelin I.Yu. et al. The effect of metformin on renal functions in type 2 diabetics receiving insulin therapy // RMJ. 2016. № 20. P. 1334–1339.

В статье приведены результаты исследования влияния метформина на функцию почек у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа на инсулинотерапии

    Введение    

Сахарный диабет (СД) 2-го типа и его почечное микрососудистое осложнение – диабетическая нефропатия (ДН) являются самостоятельными факторами риска развития сердечно-сосудистых катастроф [1]. Несмотря на большое количество исследований, изучающих влияние различных сахароснижающих препаратов на сердечно-сосудистые исходы, метформин пока является единственным среди них, убедительно продемонстрировавшим в крупных эпидемиологических исследованиях способность уменьшать риск развития макрососудистых осложнений СД 2-го типа [2, 3]. 
    Плейотропные сердечно-сосудистые эффекты метформина отчасти обусловлены его способностью уменьшать инсулинорезистентность, избыточный вес, дислипидемию, улучшать реологические свойства крови, ослаблять проявления эндотелиальной дисфункции и оксидативного стресса [4]. Несмотря на то, что описанным нарушениям отводится важная роль и в патогенезе ДН [1, 4], данные о влиянии метформина на почечную функцию при СД 2-го типа не столь однозначны. Так, длительное время применение метформина у пациентов с умеренно сниженной функцией почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) было ограничено из-за необоснованного мнения об увеличении риска развития лактат-ацидоза [5]. В настоящее время уровнем официально допустимого клиренса креатинина при первичном назначении препарата является ≥ 45 мл/мин [6]. 
    Несмотря на то, что результаты ряда крупных клинических исследований не показали значимого влияния метформина на проявления ДН при назначении в качестве монотерапии СД 2-го типа в дебюте заболевания [7–9], в последнее десятилетие стали появляться экспериментальные доказательства возможного наличия у метформина нефропротективного потенциала за счет уменьшения процессов воспаления, а также глико- и липооксидации в почечных структурах [10–12]. Учитывая высокую частоту использования инсулинотерапии при СД 2-го типа [1, 13], важно оценить эффекты комбинации инсулинотерапии и метформина на почечную функцию, в т. ч. с использованием показателей, которые мало зависят от изменения массы тела, ожидаемого на терапии метформином [2–4, 7–9]. 

    Материал и методы исследования

    Исследование было одобрено локальным этическим комитетом, проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией. Все участники подписывали информированное согласие. 
    В исследование включались мужчины и женщины европеоидной расы в возрасте от 45 до 70 лет с СД 2-го типа, получающие терапию инсулином (в базис-болюсном или базал-плюс режиме) в суточной дозе до 0,5 ед/кг и с уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c), липидов крови и цифрами АД не выше 10% от индивидуальных целевых значений, с отсутствием тяжелых микрососудистых осложнений заболевания, СКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 и альбуминурией < 200 мг/л. 
    Критериями невключения в исследование были: гиперчувствительность к компонентам, входящим в состав таблетки метформина, лактат-ацидоз в анамнезе, выраженная печеночная патология, любые острые состояния, первично-почечная патология недиабетического генеза, анемия средней и тяжелой степени, применение нефротоксичных препаратов менее чем за 6 мес. до начала исследования, регулярный прием НПВП, тяжелая сопутствующая сердечно-сосудистая патология, системные и онкологические заболевания, терапия иммуносупрессорами.
    Участникам исследования были даны рекомендации по соблюдению прежнего водно-солевого режима и режима физической активности. Клиническое обследование пациентов включало анализ жалоб и истории заболевания, осмотр, измерение АД, тощакового и постпрандиального уровня глюкозы крови, расчет индекса массы тела (ИМТ).
    В исследование было включено 46 пациентов с СД 2-го типа, рандомизированных в соотношении 1:1 получать дополнительно к инсулину терапию метформином в дозе 1500 мг/сут или продолжать монотерапию инсулином в течение последующих 6 мес. 
    Ежемесячно осуществлялся телефонный опрос пациентов, при необходимости проводилась коррекция доз и режима введения инсулина. В течение этого времени была оценена динамика показателей углеводного обмена: тощаковая и постпрандиальная гликемия, HbA1c (с использованием ВЭЖХ на анализаторе Bio Rad d10 (США)). Фиксировались частота развития гипогликемических эпизодов (симптоматически и/или при снижении гликемии <3,9 ммоль/л) и изменение дозы инсулина. Оценивалась динамика показателей липидного обмена (общий холестерин, триглицериды), цистатин С и креатинин сыворотки, уровни альбумина и креатинина в утренней порции мочи (с расчетом альбумин-креатининового соотношения (АКС)), определяемых с использованием реактивов и анализатора Cobas Integra 400 plus фирмы Rochе (Германия). На основании полученных значений рассчитывались показатели рСКФ по креатинину (рСКФкр) по формуле Кокрофта – Голта [6, 14], рСКФкр и рСКФ по цистатину С (рСКФцис) по формуле CKD-EPI [15].
    Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакетов статистических программ Statistica 6.0 (StatSoft, США) и SPSS 20.0 (SPSS Inc., США) с использованием непараметрических тестов (Уилкоксона, Манна – Уитни); для сравнения распределения качественных признаков использовался критерий χ2; связь динамики показателей оценивалась с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Значимыми считались различия при уровне р < 0,05. 

    Результаты и их обсуждение

    43 пациента завершили исследование (21 – в группе терапии инсулином (ИГ) и 22 – в группе комбинированной терапии инсулином и метформином (МИГ)). 

   Клиническая характеристика сравниваемых групп
    Сравниваемые группы были сопоставимы по половозрастным характеристикам и антропометрическим показателям: в группе ИГ средний возраст пациентов, 42,9% которых являлись мужчинами, составил 60,05±6,13 года, ИМТ – 31,6±4,3 кг/м2, в группе МИГ – 45,5% (р = 0,86), 60,14±5,95 года (р = 0,75) и 32,0±3,1 кг/м2 (р = 0,59), соответственно. Стаж СД 2-го типа c момента выявления заболевания в обеих группах в среднем составил 10 лет (в ИГ – 10,52±4,84 года, в МИГ – 9,7±3,6 года, р = 0,35). Абсолютное большинство пациентов, у которых была артериальная гипертензия (ее распространенность составила около 70% в обеих сравниваемых группах), получали различные группы блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (в группе ИГ – 76,2% пациентов, в группе комбинированной терапии – 63,6%, р = 0,37). Все пациенты с ДН в стадии альбуминурии (ХБП, стадия А2), распространенность которой в группе терапии инсулином была несколько выше (в ИГ – 57,1%, в МИГ – 42,9%, р = 0,88), получали нефропротективную терапию иАПФ или сартанами. Из других хронических осложнений СД 2-го типа наиболее часто выявлялась диабетическая дистальная полинейропатия нижних конечностей (в ИГ – у 81,0%, в МИГ – у 77,3% пациентов, р = 0,77). Непролиферативная стадия диабетической ретинопатии была зарегистрирована в 38,1% случаев в группе ИГ и в 31,8% – в группе МИГ, р=0,69. Сердечно-сосудистые события в анамнезе, такие как стабильная стенокардия до II функционального класса, более 6 мес. назад перенесенные ОКС, инфаркт миокарда, ОНМК, а также атеросклероз магистральных артерий без гемодинамически значимых стенозов и т. п., также несколько чаще выявлялись в группе пациентов, рандомизированных продолжать инсулинотерапию (52,4% против 45,5% в группе комбинированного лечения, р = 0,65). Почти все пациенты с анамнезом сердечно-сосудистых заболеваний получали терапию статинами. Курильщики также преобладали в группе ИГ (33,3%) по сравнению с группой МИГ (22,7%, р = 0,44). 
    Полученные данные в целом не противоречат результатам проводимых скрининговых исследований в РФ, свидетельствующих о наибольшей распространенности у пациентов с СД 2-го типа диабетической нейропатии, причем уже на стадии нормальной экскреции альбумина с мочой, и высоком проценте выявления стадии микроальбуминурии (до 40%) при длительности СД 2-го типа не менее 10 лет [1]. Стоит также отметить, что большинство пациентов с альбуминурией > 20 мг/л имели микрососудистые изменения на глазном дне, что косвенно свидетельствует о диабетическом генезе почечной дисфункции, подтверждая системность поражения микроциркуляторного русла при СД 2-го типа [1].
    Динамика показателей компенсации углеводного обмена и метаболического статуса 
    Сравниваемые группы были сопоставимы по основным параметрам, характеризующим метаболический статус и состояние углеводного обмена (табл. 1). В обеих группах более низкие показатели общего холестерина (ОХ) и триглицеридов (ТГ) отмечались у пациентов с анамнезом сердечно-сосудистой патологии, поскольку данная когорта имела более жесткие критерии целевых показателей липидограммы и получала липидснижающую терапию.

Таблица 1. Показатели углеводного обмена и метаболического статуса в исследуемых группах и их динамика за 6 месяцев (в абсолютных и относительных значениях)

    В ходе исследования у пациентов, рандомизированных в группу продолжения прежней терапии инсулином (ИГ), не произошло значимого изменения оцениваемых показателей. Тем не менее коррекция режима введения инсулина даже в пределах прежней дозы без существенного ее изменения (снижение на 1,6±7,8%, р = 0,43) привела к существенному сокращению частоты гипогликемических эпизодов почти на 20%, которое, однако, оказалось незначимым. Эти данные свидетельствуют о важности частого взаимодействия эндокринолога и пациента с СД 2-го типа даже при подобранной дозе инсулина, а также подтверждают тот факт, что режим введения инсулинотерапии (распределение доз в течение суток, необходимость выдерживания разных по длительности интервалов перед едой после введения коротких/ультракоротких инсулинов и в зависимости от уровня гликемии, рекомендации по частой смене мест введения инсулина и т. п.), а не только доза инсулина способствуют достижению компенсации заболевания. 
    В группе пациентов, которым к инсулинотерапии был добавлен метформин (МИГ), произошло значимое снижение массы тела, уровня ТГ, показателей гликемии и гликированного гемоглобина при одновременном уменьшении потребности в инсулине (табл. 1). Кроме того, близким к значимому оказалось снижение уровня ОХ. Полученные данные подтверждают известные позитивные свойства препарата в отношении преодоления инсулинорезистентности, абдоминального ожирения и дислипидемии, продемонстрированные в клинической практике [3, 8, 9, 16–18]. 
    Динамика показателей почечной функции 
    Результаты исследования функции почек и динамики АД приведены в таблице 2. Сравниваемые группы были сопоставимы по уровням значений основных показателей почечной функции, оцениваемых в рутинной диабетологической практике. Между тем внутри группы обращала на себя внимание значимая разница, выявленная при определении СКФ, рассчитанной различными методиками – по креатинину и цистатину С. Это согласуется с имеющимися литературными данными, поскольку уровень цистатина С по сравнению с уровнем креатинина является более надежным биохимическим индикатором нарушения фильтрационной способности почек, значимо не зависящим от расы, поло-возрастных характеристик, объема мышечной массы, физической активности и особенностей питания [19]. 
    В группе терапии инсулином в течение 6 мес. оцениваемые показатели значимо не изменились (табл. 2). Вместе с тем в группе комбинированного лечения за 6 мес. произошло близкое к значимому повышение уровня креатинина на 2,3±5,9% (р = 0,07), что нашло отражение в значимом снижении рСКФкр, рассчитанной по формуле Кокрофта – Голта (-4,3±8,5%, р = 0,024). Однако стоит напомнить, что в этой группе произошло значимое снижение показателя массы тела (на -1,8±2,3 кг, р=0,0028), входящего в расчетную формулу, предложенную Д. Кокрофтом и Г. Голтом в 1976 г. [14]. Это подтвердил и корреляционный анализ, продемонстрировавший четкую связь динамики рСКФкр (по Кокрофту – Голту) и динамики массы тела (r=0,61, p=0,0068). К настоящему моменту убедительно продемонстрировано, что данная формула наиболее точно коррелирует с клиренсовыми методами определения СКФ только в диапазоне сниженных значений почечной функции [14, 19]. Примечательно, что изменение СКФ не зарегистрировано при использовании считающейся более точной формулы CKD-EPI рСКФцис [15]. Определение уровня цистатина С особенно целесообразно использовать при умеренно сниженных значениях СКФ (от 45 до 60 мл/мин), когда отсутствуют другие признаки поражения почек [19]. 

Таблица 2. Показатели функции почек и АД в исследуемых группах и их динамика за 6 месяцев (в абсолютных и относительных значениях)

    В нашем исследовании не выявлено значимого влияния добавления терапии метформином на рСКФ по цистатину С и альбумин-креатининовое соотношение. Кроме того, незначимым оказалось влияние препарата на динамику как систолического, так и диастолического АД за 6 мес. наблюдения, однако оба этих показателя снизились только в группе комбинированной терапии.
    В ряде крупных исследований также оценивался эффект назначения метформина на показатели почечной функции. Так, анализ результатов 5-летнего наблюдения за пациентами с СД 2-го типа с умеренным ожирением, участвующими в исследовании ADOPT, 1454 из которых были рандомизированы получать в качестве стартовой терапии метформин в дозе 2000 мг/сут, не показал значимой способности препарата, по сравнению с терапией росиглитазоном, замедлять снижение СКФ (рассчитанной по формуле MDRD) или нарастание альбуминурии, которая на момент начала исследования выявлялась почти в 20% случаев [8]. Схожие данные получены в ходе анализа 10-летнего наблюдения пациентов, участвовавших в UKPDS: не было выявлено значимого влияния препарата на уровень креатинина и альбумин-креатининовое соотношение по сравнению с монодиетотерапией [7]. Тем не менее в этих исследованиях не наблюдалось и ухудшение почечной функции на терапии метформином. В ретроспективном анализе данных более 60 тыс. пациентов, включенных в американскую базу данных ветеранов, продемонстрировано, что терапия метформином в качестве стартового сахароснижающего препарата, по сравнению с препаратами группы сульфонилмочевины, не ассоциирована с повышенными рисками снижения СКФ и/или возникновения терминальной стадии ХПН [9]. А в небольшом по объему выборки исследовании Amador – Licona et al. даже была показана способность метформина, назначенного в субмаксимальной дозе на 12 нед. после приема глибенкламида, значимо снижать альбуминурию [20]. Исследователи связали наблюдаемый эффект с позитивным влиянием препарата на показатели углеводного обмена, метаболический статус и со снижением АД, отмеченным в группе терапии метформином.
    В нашей работе также показано положительное влияние добавления метформина в отношении веса, показателей гликемии и липидограммы. Но, в отличие от вышеупомянутых исследований, препарат применяли пациенты с СД 2-го типа на инсулинотерапии, многим из которых она назначалась после длительного стажа приема пероральных сахароснижающих препаратов или на фоне возникновения острых сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, ОНМК и т. п.). В схожем по дизайну исследовании Dе Jager et al. с участием 353 пациентов с СД 2-го типа на инсулинотерапии, рандомизированных продолжать ее или получать дополнительно метформин в дозе 2550 мг/сут в течение 4 мес., исследовалось влияние препарата на маркеры эндотелиальной дисфункции и системного воспаления [21]. Обращало на себя внимание, что несмотря на снижение в группе комбинированного лечения показателей гликемии, улучшение в липидограмме и снижение потребности в инсулине, было выявлено близкое к значимому повышение альбуминурии за период наблюдения (на 21%, р = 0,06). Однако, в отличие от нашей работы, в данное исследование включались пациенты с неудовлетворительным контролем гликемии (тощаковая гликемия > 10 ммоль/л), имеющие плохо скорректированную артериальную гипертензию (АД > 160/85 мм рт. ст.) при низком проценте приема адекватной антигипертензивной терапии, что само по себе могло способствовать прогрессии альбуминурии [21]. Кроме того, в данных исследованиях не уточняется уровень гемоглобина и эритроцитов. Вместе с тем известно, что терапия метформином в субмаксимальных дозах ассоциирована с возникновением дефицита витамина В12, что может приводить к возникновению анемии [22]. Между тем в клинических исследованиях убедительно было продемонстрировано, что анемия у пациентов с диабетическим поражением почек тесно связана с дальнейшим прогрессированием почечной дисфункции [1, 23].
    Выполненное исследование имеет ряд ограничений, связанных с его непродолжительностью, отсутствием перекрестного дизайна и оценки показателей расширенной липидограммы, а также с невозможностью учета влияния вида получаемого инсулина из-за немногочисленности групп пациентов. Кроме того, поскольку в ряде экспериментальных работ была показана способность метформина уменьшать повреждение эпителия почечных канальцев [24, 25], целесообразным могло бы являться включение в работу лабораторных показателей, помимо рутинных маркеров оценивающих канальцевую дисфункцию.

    Выводы:

1) добавление метформина в дозе 1500 мг на 6 мес. пациентам с СД 2-го типа на инсулинотерапии без выраженной почечной дисфункции не оказывает значимого влияния на рутинные почечные маркеры и уровень АД; 
2) добавление метформина к инсулинотерапии у пациентов с близкими к целевым показателями компенсации позволяет снизить потребность в инсулине при одновременном улучшении как уровня гликемии, так и других метаболических параметров.
Литература
1. Шестакова М.В., Дедов И.И. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. М.: Медицинское информационное агентство, 2009. 482 с. [Shestakova M.V., Dedov I.I. Sakharnyj diabet i khronicheskaya bolezn pochek. M.: Medicinskoe informacionnoe agentstvo, 2009. 482 s. (n Russian)].
2. Ekström N., Schiöler L., Svensson A.M. et al. Effectiveness and safety of metformin in 51 675 patients with type 2 diabetes and different levels of renal function: a cohort study from the Swedish National Diabetes Register // B. M. J. Open. 2012. Vol. 2 (4). pii: e001076. doi: 10.1136/bmjopen-2012-001076.
3. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. 1998. Vol. 352 (9131). P. 854–865.
4. Klachko D., Whaley-Connell A. Use of metformin in patients with kidney and cardiovascular diseases // Cardiorenal Med. 2011. Vol. 1 (2). P. 87–95.
5. Salpeter S.R., Greyber E., Pasternak G.A., Salpeter E.E. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus // Cochrane Database Syst Rev. 2010. Vol. 14(4):CD002967. doi: 10.1002/14651858.CD002967.pub4.
6. Дедов И.И., Шестакова М.В. (ред.) Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 7-й выпуск // Сахарный диабет. 2015. 18(1S). C. 1–112 [Dedov I. I., SHestakova M.V. ( red.) Algoritmy specializirovannoj medicinskoj pomoshchi bolnym saharnym diabetom. 7-j vypusk // Saharnyj diabet. 2015. 18(1S). S. 1–112 (in Russian)].
7. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes // N Engl J Med. 2008. Vol. 359 (15). P. 1577–1589.
8. Lachin J.M., Viberti G., Zinman B. et al. (ADOPT Study Group). Renal function in type 2 diabetes with rosiglitazone, metformin, and glyburide monotherapy // Clin J Am Soc Nephrol. 2011. Vol. 6(5). P. 1032–1040.
9. Hung A.M., Roumie Ch. L., Greevy R.A. et al. Comparative effectiveness of incident oral antidiabetic drugs on kidney function in Veterans with type 2 diabetes // Kidney Inter. 2012. Vol. 81. P. 698–706.
10. Alhaider A.A., Korashy H.M., Sayed-Ahmed M.M. et al. Metformin attenuates streptozotocin-induced diabetic nephropathy in rats through modulation of oxidative stress genes expression // Chem Biol Interact. 2011. Vol. 192 (3). P. 233–242.
11. Ishibashi Y., Matsui T., Takeuchi M. et al. Metformin inhibits advanced glycation end products (AGEs)-induced renal tubular cell injury by suppressing reactive oxygen species generation via reducing receptor for AGEs (RAGE) expression // Horm Metab Res. 2012. Vol. 44(12). P. 891–895.
12. Takiyama Y., Harumi T., Watanabe J. et al. Tubular injury in a rat model of type 2 diabetes is prevented by metformin a possible role of HIF-1α expression and oxygen metabolism // Diabetes. 2011. Vol. 60(3). P. 981–992.
13. Черникова Н.А., Иванова Л.П., Абаева Ф.Т. Преимущества своевременной инициации инсулинотерапии. Результаты российской обсервационной программы HUBIN // Фарматека. 2015. № 5. С. 32–37 [Chernikova N.A., Ivanova L.P., Abaeva F.T. Preimushchestva svoevremennoj iniciacii insulinoterapii. Rezultaty rossijskoj observacionnoj programmy HUBIN // Farmateka. 2015. № 5. S. 32–37 (in Russian)].
14. Park E.Y., Kim T.Y. The original sin of Cockcroft-Gault formula. Nephrol Dial Transplant // 2010. Vol. 25(4). P. 1347–1350.
15. KDIGO 2012 Clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney inter. 2013. 3. P. 1–150.
16. Попова П.В., Рязанцева Е.М., Зазерская И.Е. и др. Восстановление менструальной функции в результате терапии метформином у женщин с синдромом поликистозных яичников // Проблемы женского здоровья. 2010. Т. 5. № 3. С. 11–17 [Popova P.V., Ryazanceva E.M., Zazerskaya I.E. i dr. Vosstanovlenie menstrualnoj funkcii v rezultate terapii metforminom u zhenshchin s sindromom polikistoznykh yaichnikov // Problemy zhenskogo zdorovya. 2010. Т. 5. №3. S. 11–17 (in Russian)].
17. Моргунов Л.Ю. Плейотропные эффекты метформина // Исследования и практика в медицине. 2014. Т. 1. № 1. С. 62–68 [Morgunov L.Yu. Plejotropnye ehffekty metformina // Issledovaniya i praktika v medicine. 2014. Т. 1. №1. S. 62–68 (in Russian)].
18. Попова П.В., Рязанцева Е.М., Зазерская И.Е. и др. Роль снижения массы тела и приема метформина в восстановлении менструальной функции у женщин с синдромом поликистозных яичников и избыточной массой тела // Проблемы эндокринологии. 2011. № 57(2). С. 14–18 [Popova P.V., Ryazanceva E.M., Zazerskaya I.E. i dr. Rol snizheniya massy tela i priema metformina v vosstanovlenii menstrualnoy funkcii u zhenshchin s sindromom polikistoznykh yaichnikov i izbytochnoy massoy tela // Problemy ehndokrinologii. 2011. № 57( 2). S. 14–18 (in Russian)].
19. Вельков В.В. Диабетическая нефропатия в трех измерениях: гиперфильтрация, альбумин, креатинин. Лабораторна діагностика. К.: ТОВ «ДІА». 2012. № 4. C. 50–72 [Velkov V.V. Diabeticheskaya nefropatiya v trekh izmereniyah giperfiltraciya albumin kreatinin. (red.) Laboratorna d agnostika. K.: TOV. DiA. 2012. № 4. S. 50–72 (in Russian)].
20. Amador-Licona N., Guízar-Mendoza J., Vargas E. et al. The short-term effect of a switch from glibenclamide to metformin on blood pressure and microalbuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus // Arch Med Res. 2000. Vol. 31(6). P. 571–575.
21. De Jager J., Kooy A., Lehert P. et al. Effects of short-term treatment with metformin on markers of endothelial function and inflammatory activity in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial // J Intern Med. 2005. Vol. 257(1). P. 100–109.
22. Бабенко А.Ю., Байрашева В.К. Диабетическая нефропатия: зависит ли ренопротекция от выбора сахароснижающей терапии? // Медицинский совет. 2015. № 7. C. 32–43 [Babenko A.Y., Bayrasheva V.K. Diabeticheskaya nefropatiya: zavisit li renoprotekciya ot vybora sakharosnizhayushchej terapii? // Medicinskij sovet. 2015. № 7. S. 32–43 (in Russian)].
23. Пчелин И.Ю., Шишкин А.Н. Механизмы развития и клиническое значение анемии у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа // Вестник С.-Петерб. ун-та. Серия 11. 2010. № 2. С. 73–80 [Pchelin I.Yu. SHishkin A.N. Mekhanizmy razvitiya i klinicheskoe znachenie anemii u pacientov s saharnym diabetom 1 i 2 tipa // Vestnik S.-Peterb. un-ta. Seriya. 11. 2010. №2. S. 73–80 (in Russian)].
24. Байрашева В.К., Бабенко А.Ю., Дмитриев Ю.В. и др. Роль метформина в профилактике диабетической нефропатии при экспериментальном сахарном диабете 2 типа // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2016. Т. 15. № 3(59). С. 70–80 [Bayrasheva V.K., Babenko A.Yu., Dmitriev Yu.V. i dr. Rol metformina v profilaktike diabeticheskoj nefropatii pri ehksperimentalnom saharnom diabete 2 tipa // Regionarnoe krovoobrashchenie i mikrocirkulyaciya. 2016. Т. 15. № 3(59). S. 70–80 (in Russian)].
25. Takiyama Y., Harumi T., Watanabe J. et al. Tubular injury in a rat model of type 2 diabetes is prevented by metformin a possible role of HIF-1α expression and oxygen metabolism // Diabetes. 2011. Vol. 60 (3). P. 981–992.


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?