string(5) "20872"

Учитывая сложные патофизиологические связи между инсулинорезистентностью, нарушениями гликемического контроля, ожирением, дислипидемией, артериальной гипертензией и атеросклерозом [2], особое значение для всех имеющихся в практике и появляющихся на рынке новых сахароснижающих препаратов приобретает не только их способность обеспечивать контроль гликемии, но и их влияние на прогрессирование макрососудистых осложнений и частоту возникновения инфаркта миокарда и инсульта (так называемых кардиоваскулярных событий) у пациентов с СД 2 типа.
Данный вопрос был рассмотрен на заседании Консультативного комитета по препаратам для лечения эндокринологических и метаболических заболеваний Администрации по пищевым продуктам и лекарственным средствам (Food and Drug Administration – FDA) США в июле 2008 г. [3]. Согласно мнению экспертов для успешной регистрации новых и обоснования эффективности и безопасности уже применяющихся в клинической практике сахароснижающих препаратов необходимы данные долговременных клинических исследований, доказывающих их безопасность и благоприятные эффекты в отношении сердечно–сосудистой системы, равно как и их способность уменьшать риск кардиоваскулярных событий у больных СД 2 типа.
К сожалению, на сегодняшний день не существует убедительных доказательств уменьшения выраженности макроваскулярных осложнений у пациентов с СД 2 типа при применении любого из имеющихся на рынке сахароснижающих препаратов, включая инсулин [3].
Эксенатид (Баета®, Эли Лилли энд Компани) яв­ляется первым препаратом, относящимся к совершенно новому классу лекарственных средств для лечения СД 2 типа – миметиков инкретина. Действие препарата основано на замещении нарушенных при СД 2 типа эффектов гормона–инкретина ГПП–1 (глюкагоноподобного пептида–1). Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что терапия эксенатидом обеспечивает достоверное улучшение контроля гликемии у больных СД 2 типа. Эксенатид зарегистрирован в Российской Федерации с ноября 2006 г. и разрешен к применению в качестве дополнительной терапии у пациентов с СД 2 типа с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне лечения метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами, комбинацией метформина и производных сульфонилмочевины или метформина и тиазолидиндиона [4].
Помимо доказанного благоприятного влияния эксенатида на параметры углеводного обмена при СД 2 ти­па, сравнимого с использованием инсулинотерапии [5], данный препарат способен также оказывать непрямые положительные эффекты на различные показатели метаболизма у пациентов с СД 2 типа, в том числе и на факторы риска диабетических осложнений. Ниже мы рассмотрим имеющиеся на сегодняшний день данные о влиянии эксенатида на массу тела, показатели липидного спектра крови, артериального давления и печеночных ферментов, полученные в экспериментальных и клинических исследованиях.
Влияние эксенатида
на массу тела пациентов
Известно, что ожирение, особенно висцеральное, связано с развитием инсулинорезистентности и СД 2 типа. Избыточная масса тела или ожирение отмечается у 85–90% пациентов с СД 2 типа. Поэтому одним из безусловных мероприятий при лечении пациентов с СД 2 типа является снижение веса за счет изменения образа жизни и характера питания, что приводит к повышению чувствительности к инсулину. К сожалению, применение данного подхода позволяет добиться нормализации показателей гликемии менее чем у 30% пациентов с впервые выявленным СД 2 типа [6]. С другой стороны, назначение большинства пероральных сахароснижающих препаратов (за исключением метформина) и инсулинотерапии больным СД 2 типа обеспечивает улучшение контроля гликемии, однако во многих случаях приводит к дальнейшему увеличению массы тела пациентов.
Эксенатид представляет собой синтетический пептид, аминокислотная последовательность которого на 53% идентична таковой человеческого гормона – ин­кре­ти­на ГПП–1, что позволяет эксенатиду выступать в роли мощного агониста рецепторов к ГПП–1 у человека. В исследованиях на животных и у здоровых добровольцев показано, что ГПП–1 является одним из важных регуляторов количества потребляемой пищи, усиливает чувство насыщения и уменьшает ощущение голода [7]. Аналогичное воздействие на рецепторы к ГПП–1, расположенные в центральной нервной системе, оказывает введение эксенатида [8], что в конечном итоге приводит к достоверному снижению массы тела. Так, введение эксенатида здоровым добровольцам вызывало достоверное уменьшение количества потребляемой пищи (на 19% по количеству потребляемых калорий по сравнению с введением физиологического раствора, p=0,012) [9].
Применение эксенадида путем подкожных (п/к) инъекций у пациентов с СД 2 типа и избыточной массой тела или ожирением также приводит к прогрессирующему и стойкому снижению массы тела. Во всех клинических исследованиях применение эксенатида приводило к достоверному прогрессирующему уменьшению массы тела пациентов, которое отмечалось уже после 2–4 недель лечения [10–18] у большинства пациентов с избыточной массой тела. Отмеченный эффект сохранялся на протяжении 2–летнего периода лечения в рамках открытых исследований [19], являвшихся продолжением плацебо–контролируемых исследований III фазы [11–13] (рис. 1 а, б).
Влияние эксенатида на массу тела пациентов является дозозависимым. Так, после 30 недель лечения у пациентов, получавших эксенатид в дозе 5 мкг 2 раза в сутки, масса тела уменьшалась на 1,6 кг (у пациентов, получавших терапию метформином или комбинацией метформина с препаратами сульфонилмочевины – ПСМ) при использовании дозы препарата 10 мкг 2 раза в сутки – на 1,6–2,8 кг по сравнению с исходной. При использовании эксенатида в дозе 5 мкг 2 раза в сутки в качестве дополнения к проводимой монотерапии ПСМ отмечалось только незначительное снижение массы тела (–0,9 кг) [12]. У пациентов, получавших плацебо, не было отмечено существенных изменений массы тела за время исследования (–0,3 – –0,9 кг от исходной) [11–14].
При добавлении эксенатида к терапии тиазолидиндионами также отмечалось достоверное снижение массы тела пациентов [15]. В группе применения плацебо показатели массы тела за время исследования не изменились, в то время как при назначении эксенатида статистически достоверное снижение массы тела было отмечено уже после 4 недель лечения, а к моменту завершения исследования (16 недель) различия между группами составили –1,51 кг (95%–й доверительный интервал – ДИ от –2,15 до –0,88 кг, р<0,001) [15].
У пациентов, которые продолжили терапию эксенатидом после завершения участия в плацебо–кон­тро­лируемых исследованиях III фазы [11–13], снижение массы тела через 82 недели лечения достигло –5,2, –4,0 и –4,1% в группах пациентов, получавших сопутствующую терапию метформином, препаратами сульфонилмочевины (ПСМ) и комбинацией метформина с ПСМ соответственно [20]. У лиц, полностью завершивших 2–летний период исследования, терапия эксенатидом в дозе 10 мкг 2 раза в сутки позволила добиться снижения массы тела на 1,6 кг, 2,4 кг и 4,7 кг через 12, 30 и 104 недели лечения соответственно (рис. 1 б) [19]. Сниже­ние массы тела было отмечено у 81% больных СД 2 типа, получавших эксенатид в течение 2 лет, несмотря на то, что в протоколе исследования отсутствовали особые требования по соблюдению диеты и программы физических упражнений [19]. У пациентов (n=217), которые продолжали прием эксенатида на протяжении 3 и более лет, было отмечено дальнейшее постепенное снижение массы тела, достигшее – 5,3±0,4 кг через 3 года применения препарата (по сравнению с исходной, p<0,0001) [21], причем график динамики снижения массы тела за указанный период не имел видимого плато.
Результаты промежуточного анализа данных, полученных к 82–й неделе исследования, показали, что степень снижения массы тела при применении эксенатида была прямо пропорциональна исходному значению ИМТ пациента: степень снижения массы тела линейно возрастала от –2,9 до –5,5% у пациентов с исходными показателями ИМТ от <25 до >40 кг/м2 [20].
Преимущества эксенатида в отношении снижения массы тела особенно очевидны при анализе результатов сравнительных исследований с препаратами инсулина [16–18]. В то время как терапия эксенатидом в дозе 10 мкг 2 раза в сутки приводила к прогрессирующему снижению массы тела, инсулинотерапия (инсулином гларгином или двухфазным инсулином аспарт) вызывала увеличение массы тела пациентов (рис. 2). Различия между группами были статистически достоверными (p<0,001) и отмечались уже после 2 недель лечения, достигая к концу лечения (26, 16 и 52–я недели) 4,1 кг [16], 3,0–4,5 кг [18] и 5,4 кг [17].
В небольшом ретроспективном исследовании было проанализировано влияние эксенатида, который назначался в дополнение к проводимой терапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПСП) и инсулином, на показатели массы тела у пациентов с СД 2 типа и ожирением. Оказалось, что за период наблюдения (в среднем 26 недель) в группе пациентов, регулярно получавших эксенатид в дозе 5 мкг 2 раза в сутки (n=38), масса тела уменьшилась на 6,46±0,8 кг, в то время как у пациентов, прекративших лечение эксенатидом по различным причинам (n=14), масса тела увеличилась на 2,4±0,6 кг (p<0,001) [22].
Уменьшение массы тела не связано с возможным возникновением тошноты при лечении эксенатидом. Оказалось, что снижение массы тела имело место и у пациентов, не отмечавших данной нежелательной ле­карственной реакции. Так, через 16 недель терапии мас­са тела снизилась в среднем на –1,95±0,43 кг у па­циентов, испытывавших тошноту, и на –1,25±0,35 кг у больных, не отмечавших тошноты на фоне лечения эксенатидом [15]. Кроме того, частота и выраженность тошноты были максимальными в первые 8 недель лечения, а затем постепенно уменьшались на фоне терапии эксенатидом, в то время как снижение массы тела носило прогрессирующий характер на протяжении всего периода лечения [11–21].
Результаты мета–анализа рандомизированных клинических исследований (РКИ) эксенатида [23] подтвердили, что эксенатид вызывает достоверное прогрессирующее снижение массы тела пациентов с СД 2 типа, которое в среднем составляет –1,44 кг (95% ДИ от –2,13 до –0,75 кг) в сравнении с плацебо и –4,76 кг (95% ДИ от –6,03 до –3,49 кг) в сравнении с инсулинотерапией.
Таким образом, логично предположить, что за счет влияния на массу тела терапия эксенатидом может способствовать снижению инсулинорезистентности у пациентов с СД 2 типа. Кроме того, снижение массы тела, несомненно, оказывает благоприятный эффект в отношении уменьшения риска возникновения кардиоваскулярных событий у больных СД 2 типа. Так, например, у пациентов с более выраженным снижением веса были также отмечены более значительное снижение систолического и диастолического артериального давления и более выраженные благоприятные изменения липидного профиля крови (уменьшение уровня триглицеридов и повышение концентрации липопротеидов высокой плотности – ЛПВП) [20]. В целом снижение массы тела у пациентов с СД 2 типа обеспечивает уменьшение по­казателей общей смертности на 25%, сердечно–со­су­дистой патологии и летальности, связанной с диабетом, на 28% [24].
Влияние эксенатида на показатели липидного спектра крови
Известно, что летальность среди пациентов с СД 2 типа в 2,5–3 раза выше, чем среди населения в целом, при этом основными причинами смерти являются состояния, обусловленные атеросклеротическим поражением коронарных, церебральных и периферических сосудов. В целом от заболеваний, обусловленных атеросклерозом, умирает больше больных СД, чем от всех других причин, вместе взятых [25]. Учитывая тот факт, что дислипидемия, которая является одним из основных факторов риска развития атеросклероза и острой сердечно–сосудистой летальности, отмечается у большинства пациентов с СД 2 типа, особый интерес представляет возможность улучшения показателей липидного спектра крови при применении противодиа­бе­ти­че­ских препаратов.
В краткосрочных (4–30 недель) плацебо–контро­ли­руемых исследованиях не было выявлено достоверного влияния эксенатида на показатели липидного спектра крови [11,12,15,26]. Аналогично в сравнительном исследовании с двухфазным инсулином аспарт также не было отмечено изменений липидного профиля под воздействием терапии эксенатидом в течение 52 недель [17].
В то же время при анализе результатов длительного (82 и 182 недели) лечения эксенатидом [20,21] в рамках открытых исследований было отмечено статистически достоверное улучшение показателей липидного спектра крови, заключающееся в снижении уровней триглицеридов, общего холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и повышении уровня ЛПВП. Так, по завершении 82 недель терапии эксенатидом изменения перечисленных показателей составили – 38,6 мг/дл; – 2,4 мг/дл; – 1,6 мг/дл и + 4,6 мг/дл (от исходных 243,1 мг/дл; 188,2 мг/дл; 116,7 мг/дл и 38,6 мг/дл) соответственно, причем изменения ЛПВП и триглицеридов бы­ли статистически значимыми [20]. У пациентов, получавших лечение эксенатидом в течение 3,5 лет (n=151), уровень триглицеридов в сыворотке крови снизился на 12% (p=0,0003), общего холестерина – на 5% (p=0,0007), ЛПНП – на 6% (p<0,0001), а содержание ЛПВП увеличилось на 24% (p<0,0001) (рис. 3) [21].
Благоприятные изменения липидного профиля были отмечены в ретроспективном исследовании эксенатида у пациентов с СД 2 типа и ожирением [22]. В группе больных, получавших лечение эксенатидом, было отмечено снижение показателей общего холестерина (на 8,5±3,3%, p=0,03) и триглицеридов на 26±7,6%, р=0,01) от исходных значений [22].
Наиболее выраженные благоприятные изменения липидного профиля были отмечены в подгруппе пациентов с наибольшим снижением массы тела. Так, среди больных СД 2 типа, у которых масса тела уменьшилась в среднем на 11,9 кг после 82 недель терапии эксенатидом; соответствующие изменения концентрации триглицеридов в сыворотке крови составили – 93 мг/дл, а уровня ЛПВП + 7,3 мг/дл [20]. В то же время важно отметить, что улучшение показателей липидного спектра крови происходит не только при выраженном снижении веса, но также и у пациентов без значительной потери массы тела. Кроме того, данный эффект не зависит от достижения гликемического контроля (целевого уровня HbA1c) у больных СД 2 типа и наблюдается даже при небольшом снижении HbA1c (на 0,7–0,8% от исходного уровня) [20].
Таким образом, длительная терапия эксенатидом позволяет добиться улучшения липидного профиля крови у больных СД 2 типа. При совместном применении эксенатида и статинов в клинических исследованиях у пациентов с СД 2 типа не было выявлено отрицательного влияния препарата на эффективность терапии статинами, несмотря на то, что у здоровых добровольцев было отмечено уменьшение площади под фармакокинетической кривой – ПФК0– 0–∞ и максимальной концентрации – Cmax ловастатина в плазме крови на 40 и на 28% соответственно, а также увеличение времени достижения Cmax в плазме – Tmax на 4 часа под влиянием эксенатида [27]. Следовательно, в клинической практике при назначении эксенатида пациентам, получающим статины, коррекции дозы последних не требуется.
На сегодняшний день еще не получены доказательства того, что благоприятные изменения липидного спектра крови под воздействием эксенатида приводят к снижению смертности от сердечно–сосудистых заболеваний среди больных СД 2 типа. Для обоснования подобного заключения требуется анализ результатов длительного и широкомасштабного применения препарата в клинической практике, но обнаруженные опосредованные эффекты эксенатида на липидный профиль представляются весьма многообещающими.
Влияние эксенатида на показатели артериального давления
Артериальная гипертензия является еще одним серьезным фактором риска возникновения и прогрессирования микро– и макрососудистых осложнений при СД 2 типа, что в итоге приводит к повышению относительного риска смерти у больных СД 2 типа в 2,5 раза (95% ДИ от 1,6 до 3,8 раз) [28]. В исследовании UKPDS было продемонстрировано, что снижение показателей систолического артериального давления на каждые 10 мм рт. ст. позволяет уменьшить риск любых диабетических осложнений на 12% (95% ДИ от 10 до 14%, р<0,0001); риск смертности, связанной с диабетом, на 15% (95% ДИ от 12 до 18%, р<0,0001), инфаркта миокарда – на 11% (95% ДИ от 7 до 14%, р<0,0001), микрососудистых осложнений – на 13% (95% ДИ от 10 до 16%, р<0,0001) [29].
В длительных (52–182 недели) исследованиях применения эксенатида у пациентов с СД 2 типа было отмечено благоприятное влияние препарата на показатели систолического и диастолического артериального давления [17,19–21]. Так, в сравнительном исследовании применения эксенатида и двухфазного инсулина аспарт в течение 52 недель [17] было отмечено статистически достоверное снижение показателей систолического (в среднем на – 5±15 мм рт.ст., p<0,001) и диастолического (в среднем на – 2±10 мм рт.ст., p=0,03) артериального давления у больных, получавших терапию эксенатидом. Назначение 2–фазного инсулина аспарт не вызывало изменений артериального давления.
При ретроспективном анализе результатов применения эксенатида у пациентов с СД 2 типа и ожирением также было выявлено достоверное снижение показателей систолического артериального давления на 9,2±3,3 мм рт.ст. (р=0,02) [22].
Терапия эксенатидом в течение 82 недель в рамках открытого исследования после завершения участия пациентов в двойных слепых плацебо–контролируемых исследованиях III фазы привела к статистически достоверному снижению диастолического артериального давления на 2,7 мм рт.ст. [20]. Показатели систолического артериального давления в исследуемой популяции пациентов также имели тенденцию к снижению (–1,3 мм рт.ст.), однако указанные изменения не достигли уровня статистической значимости [20]. Наиболее выраженное снижение показателей артериального давления было отмечено в подгруппе больных СД 2 типа с наибольшим снижением массы тела (–11,9 кг после 82 недель лечения эксенатидом). В указанной подгруппе показатели систолического артериального давления уменьшились на 3,9 мм рт.ст., а дистолического – на 4,4 мм рт.ст. [20]. Выявленные благоприятные изменения показателей артериального давления сохранялись и после 104 [19] и 182 [21] недель терапии эксенатидом. Среднее изменение систолического артериального давления от исходного составило к 104–й неделе лечения – 2,6±0,9 мм рт.ст. (95% ДИ от – 4,3 до – 0,9 мм рт.ст., р=0,003), диастолического – 1,9±0,5 мм рт.ст. (95% ДИ от – 3,0 до – 0,9 мм рт.ст., р<0,001) (рис. 4) [19].
Возможно, что относительно небольшое снижение систолического и диастолического артериального давления, отмеченное в данном исследовании, связано с тем, что исходные показатели были в пределах нормальных значений (исходный средний уровень ~ 130/80 мм рт.ст.) [19,20]. Влияние эксенатида на показатели артериального давления у пациентов с СД 2 типа и артериальной гипертензией требует дальнейшего изучения.
Влияние эксенатида на показатели печеночных ферментов
Весьма интересны данные о влиянии длительной терапии эксенатидом на показатели активности трансаминаз (аланин аминотрансферазы – АЛТ и аспартат аминотрансферазы – АСТ), являющихся маркерами поражения печени [19,21]. Известно, что СД 2 типа и ожирение являются основными факторами риска возникновения неалкогольного жирового заболевания печени – НАЖЗП (nonalcoholic fatty liver disease – NAFLD) и его более выраженного варианта – неалкогольного стеатогепатита – НАСГ (nonalcoholic steatohepatitis – NASH), при котором отмечаются воспалительные, некротические и рубцовые изменения ткани печени, приводящие к нарушению ее функции [30]. Маркером НАЖЗП является повышение концентраций АЛТ в сыворотке крови, также может повышаться уровень АСТ и щелочной фосфатазы. Прогрессирование НАЖЗП может привести к развитию цирроза печени и его осложнений – портальной гипертензии и печеночной недостаточности. Кроме того, у пациентов с СД 2 типа наличие НАСГ сопровождается снижением эффекта инсулина, направленного на подавление липолиза. В результате этого в сыворотке крови повышаются концентрации свободных жирных кислот (СЖК), что приводит к дальнейшему нарушению функции b–клеток поджелудочной железы и увеличению заболеваемости и смертности, обусловленных сердечно–сосудистыми причинами [31].
В настоящее время не существует препаратов с доказанной эффективностью для лечения НАЖЗП. Некоторое улучшение было отмечено при применении метформина, тиазолидиндионов и ряда других препаратов. В то же время доказано, что постепенное снижение массы тела может способствовать предупреждению и уменьшению проявлений НАЖЗП у пациентов с СД 2 типа. Учитывая влияние эксенатида на массу тела пациентов с СД 2 типа, был проведен анализ изменений маркеров НАЖЗП – АСТ и АЛТ при длительном применении данного препарата (рис. 5).
В результате оказалось, что у пациентов (132/283 – 47%) с исходно нормальными показателями АЛТ не было отмечено изменений ее уровня в процессе лечения эксенатидом. В то же время у больных (151/283 – 53%) с исходно повышенными значениями АЛТ на фоне терапии эксенатидом наблюдалось постепенное достоверное снижение этого показателя (–11 ЕД/л по сравнению с исходным; р<0,05) и у 59/151 (39%) пациентов была отмечена нормализация уровня АЛТ к 104–й неделе лечения [19]. Кроме того, на фоне терапии эксенатидом также было отмечено постепенное достоверное улучшение показателей АСТ.
Наиболее выраженное уменьшение активности АЛТ было отмечено в подгруппе больных СД 2 типа с наибольшим снижением массы тела после 104 недель терапии эксенатидом. Аналогично у пациентов с исходно повышенными значениями АЛТ было отмечено достоверно более выраженное снижение массы тела, чем у лиц с нормальными исходными показателями АЛТ (р=0,04) [19]. В то же время изменения АЛТ не зависели от достижения целевого уровня HbA1c при лечении эксенатидом.
Продолжение терапии эксенатидом в течение 3 и более лет у пациентов (n=116) с исходно повышенной активностью АЛТ привело к снижению ее уровня в среднем на 10,4±1,5 ЕД/л (p<0,0001), что обеспечило нормализацию этого показателя у 41% больных [21]. При этом, как и ранее у пациентов с исходно повышенными значениями АЛТ, было отмечено более выраженное снижение массы тела, чем в подгруппе с исходно нормальными показателями активности данного фермента (–6,1±0,6 кг и –4,4±0,5 кг соответственно, p=0,03) [21]. Также у пациентов с СД 2 типа на фоне длительного применения эксенатида (в течение 156–182 недель) сохранялось стойкое улучшение показателей АСТ [21].
Обнаруженное в клинических исследованиях эксенатида благоприятное влияние препарата на уровень биохимических маркеров поражения печени наиболее вероятно обусловлено снижением массы тела под воздействием эксенатида. Данных клинических исследований, подтверждающих улучшение гистологической картины печени у пациентов с НАЖЗП после лечения эксенатидом, на сегодняшний день нет. Однако в экспериментальных исследованиях у животных была продемонстрирована способность эксенатида не только снижать активность АЛТ в сыворотке крови, но и уменьшать гистологические проявления НАЖЗП [32]. Применение эксенатида также приводит к снижению в печени концентраций м–РНК некоторых регуляторов липогенеза и к значительному повышению м–РНК рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, которые являются ключевым компонентом метаболизма СЖК [32]. Кроме того, имеется описание клинического случая, когда у пациента с СД 2 типа и гистологически подтвержденным НАЖЗП терапия эксенатидом в течение 44 недель привела к выраженному (на 73%) уменьшению жировой инфильтрации печени и снижению показателей АЛТ [33].
Таким образом, имеющиеся данные позволяют предположить, что эксенатид способен опосредованно (путем снижения массы тела) и непосредственно (за счет влияния на жировой обмен) уменьшать проявления НАЖЗП у пациентов с СД 2 типа. Дальнейшие клинические исследования у пациентов с СД 2 типа и подтвержденным НАЖЗП позволят лучше понять значение каждого из указанных механизмов благоприятного воздействия препарата на состояние печени.
Заключение
Таким образом, длительная терапия эксенатидом оказывает благоприятный эффект не только на показатели гликемии, но и на все остальные факторы риска сердечно–сосудистой патологии, которые имеют место у большинства больных СД 2 типа (избыточная масса тела, дислипидемия, артериальная гипертензия). Кроме того, лечение эксенатидом может способствовать уменьшению проявлений НАЖЗП у пациентов с СД 2 типа. Дальнейшие долговременные исследования применения препарата в клинической практике позволят оценить значение выявленных метаболических эффектов эксенатида для предупреждения возникновения и прогрессирования различных диабетических осложнений у больных СД 2 типа.









Литература
1. Hsueh W.A., Low R.E. Cardiovascular risk continuum: implications of insulin resistance and diabetes. Am. J. Med. 1998; 105: 4S–14S.
2. Nichols G.A., et al. Am. J. Med. 2008; 121: 519–524.
3. Richwine L. UPDATE 2–US advisers urge higher bar for new diabetic drugs. Thomson Reuters.
2 July 2008. Available at: http://www.reuters.com/articlePrint?articleId=USN0241429420080702.
4. Баета (эксенатид). Типовая клинико–фармакологическая статья. http://www.regmed.ru.
5. Аметов А.С. Возможности применения эксенатида в качестве альтернативы инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2008; ????
6. Taylor S.I., Accili D. Mutations in the genes encoding the insulin receptor and insulin receptor substrate–1. In: LeRoith D., Taylor S.I., Olefsky J.M., eds. Diabetes mellitus: a fundamental and clinical text. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2000: 681–691.
7. Zander M., Madsbad S., Madsen J.L., Holst J.J. Effect of 6–week course of glucagon–like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and beta–cell function in type 2 diabetes: a parallel–group study. Lancet. 2002; 359: 824–830.
8. Flint A., Raben A., Astrup A., Holst J.J. Glucagon–like peptide–1 promotes satiety and suppresses energy intake in humans. J Clin Invest 1998; 101: 515–20.
9. Edwards C.M., Stanley S.A., Davis R., et al. Exendin–4 reduces fasting and postprandial glucose and decreases energy intake in healthy volunteers. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2001; 281 (1): E155–161.
10. Poon T., Nelson P., Shen L., et al. Exenatide improves glycemic control and reduces body weight in subjects with type 2 diabetes: a dose–ranging study. Diabetes Technol. Ther. 2005; (3): 467–477.
11. DeFronzo R.A., Ratner R.E., Han J., et al. Effects of exenatide (exendin–4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin–treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005; 28: 1092–1100.
12. Buse J.B., Henry R.R., Han J., et al. Effects of exenatide (exendin–4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea–treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004; 27: 2628–2635.
13. Kendall D.M., Riddle M.C., Rosenstock J., et al. Effects of exenatide (exendin–4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care. 2005; 28: 1083–1091.
14. Nelson P., Poon T., Guan X., et al. The incretin mimetic exenatide as a monotherapy in patients with type 2 diabetes. Diabetes Technol. Ther. 2007; 9 (4): 317–326.
15. Zinman B., Hoogwerf B.J., Garcia S.D., et al. The effect of adding exenatide to a thiazolidinedione in suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann. Intern. Med. 2007; 146 (7): 477–485.
16. Heine R.J., Van Gaal L.F., Johns D., et al. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes: a randomized trial. Ann. Intern. Med. 2005; 143 (8): 559–569.
17. Nauck M.A., Duran S., Kim D., et al. A comparison of twice–daily exenatide and biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes who were suboptimally controlled with sulfonylurea and metformin: a non–inferiority study. Diabetologia. 2007; 50 (2): 259–267.
18. Barnett A.H., Burger J., Johns D., et al. Tolerability and efficacy of exenatide and titrated insulin glargine in adult patients with type 2 diabetes previously uncontrolled with metformin or a sulfonylurea: a multinational, randomized, open–label, two–period, crossover noninferiority trial. Clin. Ther. 2007; 29 (11): 2333–2348.
19. Buse J.B., Klonoff D.C., Nielsen L.L., et al. Metabolic effects of two years of exenatide treatment on diabetes, obesity, and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes: An interim analysis of data from the open–label, uncontrolled extension of three double–blind, placebo–controlled trials. Clin. Ther. 2007; 29 (1): 139–153.
20. Blonde L., Klein E.J., Han J., et al. Interim analysis of the effects of exenatide treatment on A1C, weight and cardiovascular risk factors over 82 weeks in 314 overweight patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2006; 8 (4): 436–447.
21. Klonoff D.C., Buse J.B., Nielsen L.L., et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr. Med. Res. Opin. 2008; 24 (1): 275–286.
22. Viswanathan P., Chaudhuri A., Bhatia R., et al. Exenatide therapy in obese patients with type 2 diabetes mellitus treated with insulin. Endocr. Pract. 2007; 13 (5): 444–450.
23. Amori R.E., Lau J., Pittas A.G. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta–analysis. JAMA. 2007; 298 (2): 194–206.
24. Williamson D.F., Thompson T.J., Thun M., et al. Intentional weight loss and mortality among overweight individuals with diabetes. Diabetes Care. 2000; 23: 1499–1504.
25. Доборджгинидзе Л.М., Грацианский Н.А. Роль статинов в коррекции диабетической дислипидемии. Сах. диабет. 2001; 2: 41–47.
26. Fineman M.S., Bicsak T.A., Shen L.Z., et al. Effect on glycemic control of exenatide (synthetic exendin–4) additive to existing metformin and/or sulfonylurea treatment in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003; 26 (8): 2370–2377.
27. Kothare P.A., Linnebjerg H., Skrivanek Z., et al. Exenatide effects on statin pharmacokinetics and lipid response. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2007; 45 (2): 114–120.
28. Rewers M., Swenson C., Shetterly S., et al. Mortality in persons with type 2 diabetes: the Saint Luis Valley diabetes study 1984–98. 59th Annual Scientific Sessions of ADA, San Diego, CA, 1999. Abstract 0069.
29. Adler A.I., Stratton I.M., Neil H.A.W., et al. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ. 2000; 321: 412–419.
30. American Gastroenterological Association. American Gastroenterological Association medical position statement: Nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2002; 123: 1702–1704.
31. Raz I., Eldor R., Cernea S., Shafrir E. Diabetes: Insulin resistance and derangements in lipid metabolism. Cure through intervention in fat transport and storage. Diabetes Metab. Res. Rev. 2005; 21: 3–14.
32. Ding X., Saxena N.K., Lin S., et al. Exendin–4, a glucagon–like protein–1 (GLP–1) receptor agonist, reverses hepatic steatosis in ob/ob mice. Hepatology. 2006; 43 (1): 173–181.
33. Tushuizen M.E., Bunck M.C., Pouwels P.J., et al. Incretin mimetics as a novel therapeutic option for hepatic steatosis. Liver Int. 2006; 26: 1015–1017.