Физиология витамина D
Известно, что витамин D усиливает абсорбцию кальция в тонком кишечнике путем индукции синтеза энтероцитом кальцийсвязывающего протеина и повышает реабсорбцию кальция в почечных канальцах. При взаимодействии с рецепторами на остеобластах стимулирует экспрессию лиганда рецептора активатора фактора транскрипции каппа-бета (κB), который, в свою очередь, приводит к взаимодействию с рецептором активатора ядерного фактора κB и превращению незрелых моноцитов в зрелые остеокласты. При гипокальциемии витамин D влияет на кость подобно паратгормону (ПТГ), т. е. усиливает резорбцию костной ткани и одновременно всасывание кальция из кишечника. При дефиците витамина D в кишечнике абсорбируется лишь 10–15% кальция и 60% фосфора, поступившего с пищей [1–3].Термин «витамин D» объединяет витамин D3 – холекальциферол и витамин D2 – эргокальциферол. Витамин D3 синтезируется в коже (мальпигиевом слое эпидермиса) под воздействием ультрафиолетового излучения солнечного света из 7-дегидрохолестерола. Далее он проходит два процесса гидроксилирования: в печени под действием 25-гидроксилазы образуется 25-гидроксивитамин D (25(ОН)D), или кальцидиол, и в почках под действием 1α–гидроксилазы синтезируется биологически активный 1,25-дигидроксивитамин D (1,25(OH)2D3), или кальцитриол. Известно, что 1,25(OH)2D3 может синтезироваться не только в почках, но и в клетках поджелудочной железы, желудка, толстого кишечника, эпидермиса, эндотелия сосудов, а также в макрофагах и плаценте, что говорит о пара- и аутокринной функции холекальциферола. Другая форма витамина D – D2 поступает в организм с пищей [5]. Метаболиты витамина представлены в таблице 1.
Рецепторы к активным метаболитам витамина D присутствуют в большинстве клеток и тканей организма, что также свидетельствует об участии витамина D в регуляции различных биологических функций. Внескелетные эффекты включают в себя регуляцию клеточной пролиферации и дифференцировки клеток, ингибирование ангиогенеза, стимуляцию выработки инсулина, ингибирование синтеза ренина, стимуляцию образования макрофагов. Витамин D участвует в транскрипции около 200 генов [6, 7]. Исследование A. Hossein-nezhad et al. показало, что восполнение дефицита витамина D существенно влияет на экспрессию генов, которые имеют широкий спектр биологических функций, связанных с некоторыми видами рака, аутоиммунными нарушениями и ССЗ [8]. 1,25(OH)2D3 также контролирует собственную концентрацию в сыворотке крови. При повышении уровня 1,25(OH)2D3 происходит угнетение активности 1α-гидроксилазы и повышение активности 24-гидроксилазы, которая приводит к образованию из 25(ОН)D метаболита 24,25(OH)2D3, не обладающего биологической активностью. Синтез 1,25(OH)2D3 зависит от уровня ПТГ, кальция и фосфора крови, фактора роста фибробластов 23 (FGF-23). Повышение уровня ПТГ и гипофосфатемия стимулируют синтез фермента 1α-гидроксилазы и соответственно 1,25(OH)2D3, FGF-23 (вырабатывается остеоцитами и остеобластами), ингибирует синтез 1,25(OH)2D3, уменьшает экспрессию почечных натрий-фосфорных транспортеров и стимулирует переход в неактивную форму 24,25(OH)2D3. Выводится из организма витамин D через желчь и частично через почки.
Для количественной оценки витамина D в крови рекомендуется определить содержание его метаболита 25(ОН)D, поскольку его полураспад составляет 2–3 нед., в то время как полураспад 1,25(OH)2D3 составляет примерно 4 ч. Кроме того, концентрация 1,25(OH)2D3 в крови в 1000 раз меньше по сравнению с 25(ОН)D, она не отражает запасы витамина D в организме и не подходит для мониторинга уровня витамина D. Количественная оценка 25(ОН)D в крови отражает наличие двух основных форм: кальцидиола – D3 и эргокальциферола – D2, обе формы измеряются эквимолярно. Определение 1,25(OH)2D3 имеет значение в диагностике наследственной или приобретенной патологии метаболизма 25(ОН)D и фосфатов, онкогенной остеомаляции, витамин-D-резистентного рахита, гранулематозных заболеваний (саркоидоз), некоторых форм лимфом [2].
Уровень витамина D в популяции
В систематическом обзоре литературы по оценке витамина D в популяции J. Hilger et al. проанализировали 195 исследований, проведенных в 44 странах мира с участием более чем 168 тыс. человек в период с 1990 по 2011 г. [9]. Исходные данные для исследования – пол, возраст, характер питания, защитная роль одежды, время пребывания на открытом воздухе, частота использования солнцезащитных кремов, время года, расстояние от экватора, тип анализа – были неоднородны, что, возможно, повлияло на гетерогенность результатов. Значительная неоднородность исследований в рамках каждого географического региона не позволяет делать выводы об общей картине содержания витамина D на популяционном уровне.Тем не менее результаты данного исследования показали, что 37,3% обследованной популяции имело уровень 25(ОН)D ниже 50 нмоль/л (20 нг/мл). Дети и подростки в Тихоокеанском регионе имеют значительно более низкие показатели 25(ОН)D, чем взрослые и пожилые. У новорожденных во всех странах выявлены более низкие показатели по сравнению с другими возрастными группами. Средние уровни витамина D у пожилых людей в Швеции выше, чем в других европейских странах. У жителей Северной Америки средние значения витамина D выше, чем в Европе и на Ближнем Востоке. Авторы делают вывод о необходимости изменения системы здравоохранения различных стран в целях минимизации дефицита витамина D у населения различных возрастных групп.
Влияние витамина D на сердечно-сосудистую систему
Известно, что ведущей причиной смертности являются ССЗ. Эпидемиологическими исследованиями установлено, что низкие показатели 25(ОН)D связаны с ССЗ [10]. Роль устранения дефицита витамина D в снижении заболеваемости ССЗ и смертности является спорной. Ряд исследований [11, 12] демонстрируют отсутствие статистически значимого снижения смертности от инфаркта и инсульта, другие показывают, что добавки витамина D значительно снижают смертность [13]. Так, ученые из Копенгагенского университета провели наблюдательное исследование в 2004–2011 гг. с участием 247 574 датчан [14] с целью определить взаимосвязь между уровнем 25(ОН)D и смертностью от ССЗ (инсульта, острого инфаркта миокарда) на протяжении семилетнего периода. Было выявлено наличие обратной J-образной корреляции между уровнем смертности и низкими уровнями витамина D, т. е. имел место высокий риск смерти при низких показателях витамина D. Авторы исследования утверждают, что смертность от ССЗ повышается при уровнях 25(ОН)D ниже 50 нмоль/л и выше 100 нмоль/л. Уровень 25(ОН)D, который ассоциировался с низкой сердечно-сосудистой смертностью, составил 70 нмоль/л.Основу патофизиологических механизмов повышения сердечно-сосудистых рисков при дефиците витамина D составляют: активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, дисфункция эндотелия, прямое действие кальция на сократительную функцию миоцитов. Низкие уровни витамина D приводят к повышению уровня паратгормона, что ассоциировано с диастолической дисфункцией, кальцификацией, хроническим воспалением, инсулинорезистентностью, повышенным риском метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа (СД2) [12, 15]. Большое значение имеют работы американского ученого Yan Chun Li [16], который показал, что 1,25(OH)2D3 способен подавлять секрецию ренина юкстагломерулярными клетками в стенках артериол почечных клубочков посредством снижения транскрипции гена ренина [17]. В экспериментальных работах была показана роль кальцитриола в развитии ССЗ. Данные исследования показали, что кальцитриол подавляет высвобождение воспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-10), регулирует артериальное давление, электролитный баланс, гомеостаз [18, 19]. Механизм развития ССЗ при дефиците витамина D представлен на рисунке 1[17].
Влияние витамина D на углеводный обмен
В работах J.A. Johnson et al. [20] показана роль витамина D в секреции инсулина β-клетками. Дефицит витамина D приводит к снижению секреции инсулина, не влияя на секрецию глюкагона [21]. Активная форма витамина D – 1,25(OH)2D3 – регулирует уровень глюкозы путем связывания с рецепторами витамина D β-клеток и модулируя секрецию инсулина [22, 23], обеспечивает высокую чувствительность к инсулину путем стимуляции экспрессии рецепторов инсулина и повышает инсулиновый ответ [24]. Кальцитриол регулирует также баланс внеклеточного и внутриклеточного уровней кальция β-клеток, что играет важную роль в инсулиноопосредованных внутриклеточных процессах, протекающих в инсулинозависимых тканях [25].Е. Hyppönen et al. [26] показали, что добавки витамина D (2000 МЕ/сут) у новорожденных приводят к снижению частоты развития сахарного диабета 1-го типа в позднем возрасте.
Mетаанализ, проведенный Meng-Xi Zhang et al. [23], включивший 20 исследований с участием 9209 женщин, показал, что при дефиците витамина D значительно выше риск развития гестационного диабета. Авторы сделали вывод, что дефицит витамина D, вероятно, является независимым фактором риска гестационного диабета. При этом известно, что прием витамина D во время беременности оказывает благотворное воздействие на гликемию, влияет на чувствительность и резистентность к инсулину [27, 28] и другие метаболические процессы [22].
Метаанализ Y. Song [29] с участием более 76 тыс. пациентов (21 проспективное исследование) показал значимую обратную связь между уровнем 25(ОН)D и риском развития СД2. Высокие уровни 25(ОН)D ассоциированы с более низким риском развития СД2 независимо от пола, методики определения 25(ОН)D, продолжительности наблюдений. Риск развития СД2 снижался на 4% при повышении уровня 25(ОН)D на каждые 10 нмоль/л (95% ДИ: 3–6; р<0,0001). Относительный риск развития СД2 (рис. 2) составил 0,62 (95% ДИ: 0,54–0,70).
Витамин D и ожирение
Существует ряд причин, приводящих к дефициту витамина D: проживание в регионах с низкой инсоляцией, систематическое использование в ряде стран закрытой одежды, чрезмерное применение кремов с УФ-фильтром как профилактика злокачественных новообразований кожи, несбалансированный пищевой рацион, низкая физическая активность, прием препаратов, ухудшающих метаболизм витамина D, снижение способности кожи к синтезу витамина D у людей старше 65 лет, вегетарианство [6, 30]. Еще один фактор дефицита витамина D – ожирение. Известно, что витамин D депонируется в жировой ткани и его концентрация при этом уменьшается в центральном кровотоке. Люди, страдающие ожирением, ведут малоподвижный образ жизни и недостаточно пребывают на солнце. Биодоступность витамина D при ожирении снижается на 50% [31–34]. Искусственный свет или прием 250 000 МЕ витамина D повышает его содержание в крови у лиц с ожирением не более чем на 50% в сравнении с лицами без ожирения. Поэтому пациентам с ожирением следует принимать витамин D в количестве 6000–10 000 МЕ/сут, а поддерживающая доза должна составлять 3000–6000 МЕ/сут [6]. Так, в США у пациентов с морбидным ожирением дефицит витамина D диагностирован в 60% случаев, а повышенный уровень ПТГ – в 48% [35]. Установлено, что среди больных, перенесших билиопанкреатическое шунтирование, более высокая распространенность вторичного гиперпаратиреоза в сравнении с больными морбидным ожирением в контрольной группе, что связано с синдромом мальабсорбции [36].Низкий уровень витамина D ассоциируется с большими финансовыми затратами ввиду длительного пребывания в стационаре и повышенного риска смерти у реанимационных больных. L. Mathews et al. [37] исследовали взаимосвязь между уровнем витамина D, с одной стороны, и длительностью и общей стоимостью пребывания в стационаре – с другой среди больных отделения реанимации. Было показано, что больные с уровнем 25(ОН)D ниже 18 нг/мл находились в отделении интенсивной терапии дольше по сравнению с больными, у которых уровень 25(ОН)D был выше 18 нг/мл (11,4±0,95 против 8,11±1,1 дня, р=0,03). При этом наблюдалось увеличение финансовых затрат в отделении интенсивной терапии.
В 2016 г. была опубликована работа по изучению влияния эстрогенсодержащих контрацептивов на уровень витамина D [38]. В этом двухлетнем исследовании участвовали 1662 афроамериканки Детройта (США). Установлено, что использование эстрогенсодержащих контрацептивов сопровождалось повышенным на 20% уровнем витамина D (95% ДИ: 14–27).
Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2016 г. одобрило добавление витамина D в молоко (в т. ч. соевое, миндальное, кокосовое) и йогурты на растительной основе – до 84 МЕ витамина D3 на 100 г продукта [39]. В Швеции и Финляндии витамин D добавляют в молоко, а во многих европейских странах – в крупы, хлеб и маргарин [6].
Известно, что витамин D в сочетании с кальцием снижает риск переломов и падений [40–42]. В работе H.A. Bischoff-Ferrari et al. [43] показано, что снижение риска переломов зависит от дозы витамина D, оптимальный уровень витамина D, при котором снижается риск переломов и падений, составляет 20–30 нг/мл [44]. Безопасной дозой витамина D, которая повышает содержание 25(ОН)D на 6–10 нг/мл и не требует биохимического мониторинга, является 1000 МЕ/сут [44–46]. Рекомендуемые диагностические пороги представлены в таблице 2.