Вопросы безопасности терапии андрогенами

Импакт фактор - 0,628*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №16 от 26.08.2007 стр. 1226
Рубрика: Эндокринология

Для цитирования: Верткин А.Л., Руденко Л.В., Полупанова Ю.С. и др. Вопросы безопасности терапии андрогенами. РМЖ. 2007;16:1226.

Актуальность темы Вопросы безопасности длительной заместительной терапии андрогенами инволютивных изменений традиционно были в сфере интересов практических врачей. Более того, ограничениями в широком использовании данного вида лекарственного воздействия долгие годы служили именно сведения об их побочных действиях. В последние годы благодаря разработке новых андрогенных препаратов и расширения показания к их применению вопрос безопасности гормональной терапии вновь приобрел свою актуальность.

Вопросы безопасности длительной заместительной терапии андрогенами инволютивных изменений традиционно были в сфере интересов практических врачей. Более того, ограничениями в широком использовании данного вида лекарственного воздействия долгие годы служили именно сведения об их побочных действиях. В последние годы благодаря разработке новых андрогенных препаратов и расширения показания к их применению вопрос безопасности гормональной терапии вновь приобрел свою актуальность.
Природной моделью для оценки безопасности андрогенотерапии являются пациенты с женским транс­сексуализмом (ТС) – типа женщина–мужчина. Эти лица вынужденно должны получать пожизненное лечение андрогенами [Bakker A. et al., 2002] с целью подавления конституциональных признаков генетического пола и приобретения черт, свойственных представителям противоположного пола [Калинченко С.Ю. и соавт., 2000; Gooren L., 2005].
В то же время многофакторное влияние андрогенов на организм обусловливает необходимость детального изучения их влияния на основные виды обменных процессов, минеральную плотность костной ткани и функ­циональное состояние жизненноважных органов.
В исследование включены 73 пациента с женским ТС в возрасте от 19 до 46 лет (медиана возраста – 30 [27;34] лет), получающих терапию препаратами тестостерона пролонгированного действия – смесью эфиров тестостерона не менее 1 года (от 1 до 15 лет, медиана – 4 года). Препараты вводили внутримышечно по 1,0 мл 1 раз в 2–4 недели. Доза подбиралась индивидуально в зависимости от скорости метаболизма тестостерона. Уровень тестостерона определялся на 2, 7, 14, 18 и 21–й дни после введения разовой дозы препарата. Инди­ви­ду­ально подобранная доза не менялась на протяжении всего периода лечения.
До проведения настоящего исследования маскулинизирующая маммопластика была выполнена у всех 73 пациентов с женским ТС, у 52 – проведена операция удаления матки с яичниками. Фаллопластика была выполнена 23 лицам с женским ТС; 5 пациентам после проведенных гистерэктомии с двусторонней овариэктомией и фаллопластики была также выполнена и уретропластика.
Две группы контроля составили 20 здоровых мужчин с медианой возраста 35 [34;38] лет и 20 здоровых женщин с медианой возраста 31 [29,5;36,5] год, проходившие диспансеризацию в медицинском центре.
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica (StatSoft Inc. США, версия 6.0).
Результаты гормонального обследования пациентов с женским ТС по сравнению со здоровыми мужчинами и женщинами представлены в таблице 1.
Как видно из данных таблицы 1, уровень тестостерона в группе обследованных пациентов с женским ТС пре­вышал уровень тестостерона в контрольной группе женщин (17,3 [10,9;24,3] нмоль/л и 0,7 [0,35;0,9] нмоль/л соответственно, р<0,001) и не отличался в груп­пе мужчин (рис. 1, 2).
Таким образом, длительная андрогенотерапия в индивидуально подобранных дозах оставалась адекватной на протяжении всего курса терапии. Ни у кого из обследованных лиц не возникало необходимости в уменьшении или увеличении дозы вводившегося препарата, а также интервалов между его введениями, что свидетельствует об отсутствии кумуляции.
Снижения чувствительности к вводимой дозе эфиров тестостерона не отмечалось, в связи с чем необходимости в повышении дозы ни у кого из пациентов с женским ТС не возникало. Развития толерантности к проводимой андрогенной терапии и побочных ее эффектов выявлено не было, что свидетельствует об отсутствии развития сенсибилизации к терапии андрогенами.
Об адекватности проводимой терапии свидетельствовало то, что у 42 пациентов с женским ТС оволосение было оценено как Р4, А4, Р5, у 31 – как Р2–3, А4, Р4, а показатели Р2–4, А4, Р4–5 – соответствовали выраженной андрогенизации организма.
Как видно из таблицы 2, окружность талии 80±1,5 см и индекс массы тела 22 кг/м2 [20;24] у 64 пациентов с женским ТС оказались в пределах нормальных значений; у 9 человек – она составила 100±1,5 см, что соот­ветствует абдоминальному ожирению, а ИМТ при этом составил 25 кг/м2. В группе контроля здоровых женщин окружность талии (79±1,5 см) и ИМТ (24 кг/м2) находились в пределах нормальных значений [24;25], а в группе здоровых мужчин у 6 человек окружность талии и ИМТ составила 96±1,5 см и 26 кг/м2, что соответствует абдоминальному ожирению, а у 15 – 92±1,5 см и 25,5 кг/м2 [25;26], что соответствует норме. Таким образом, по сравнению с контрольной группой мужчин у пациентов с женским ТС не выявлено различий в распространенности ожирения. В то же время длительная андрогенотерапия существенно повышает представленность ожирения у пациентов с женским ТС по сравнению со здоровыми женщинами (р<0,001).
Как видно из представленных в таблице 3 данных, медиана уровня гемоглобина составила в основной группе 150 г/л [145;160], что достоверно (р<0,001) выше соответствующего показателя в группе здоровых женщин 134,5 г/л [130,5;141,5], но не отличается статистически значимо от контрольной группы мужчин 151,0 [142;155]. Уровни эритроцитов – 5,0х109/л [4,7;5,3] и гематокрита – 44% [42;48] также оказались в основной группе достоверно (р<0,001) выше, чем в группе здоровых женщин, но не отличались от соответствующих показателей здоровых мужчин. Несмотря на то, что средние значения анализируемых показателей у пациентов с женским ТС не отличались от здоровых мужчин, тем не менее у 18 (25%) пациентов с женским ТС наблюдалось повышение уровня гемоглобина выше верхней физиологической нормы мужчин, у 26 (36%) – эритроцитоз и у 9 (12%) – более высокий уровень гематокрита. При корреляционном анализе установлена прямая взаимосвязь между уровнями тестостерона и гемоглобина (r=0,29; р=0,04) и тестостерона с эритроцитами (r=0,33; р=0,02). Однако при той же статистической обработке выявлена достоверная отрицательная корреляция (r=–0,247175; p=0,035010) между уровнем гемоглобина и длительностью терапии андрогенами (табл. 4).
Как видно из представленных в таблице 5 данных, у всех 73 пациентов с женским ТС показатели фибринолиза соответствовали нормальным значениям и не отличались от обеих групп контроля. Как видно из таблицы 6, уровни холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности достоверно не отличались от соответствующих показателей в обеих группах контроля. В то же время уровень триглицеридов в основной группе составил 1,3 [0,9;1,7] ммоль/л, достоверно превышая соответствующий показатель только в группе здоровых женщин (0,8 [0,6;1,0]).
Уровень иммунореактивного инсулина, определенный у 50 пациентов с женским ТС, был в пределах нормальных значений 5,0 [3,2–8,4] мкЕд/мл и достоверно не отличался от значений в обеих контрольных группах (табл. 7). Уровень же глюкозы в основной группе был достоверно (p<0,001) ниже, чем в группе здоровых мужчин (5,2 [5,1;5,3]), и не отличался от соответствующего показателя в группе здоровых женщин.
Уровень аспарагин–аминотрансферазы в обследованной группе пациентов с женским ТС (табл. 8) оказал­ся достоверно (р<0,001) выше, чем в группе здоровых женщин, и ниже, чем в группе здоровых мужчин, соот­ветственно 22 [18;27] Ед/л и 16,5 [13;22]. Уровень аланин–аминотрансферазы имел тенденцию к повышению в женской группе контроля (16,0 [14,5;20,0]) и был статистически значимо (р<0,001) ниже, чем в контрольной группе мужчин (29 [19,5;34,5]). Только у 3 обследованных пациентов с женским ТС повышение ферментов печени было незначительно выше нормы, у остальных 70 – уровни АСТ и АЛТ находились в пределах нормальных значений. Более того, предполагаемое гепатотоксическое влияние андрогенов при длительном их применении по данным корреляционного анализа не подтверждается (табл. 9).
Из 64 обследованных пациентов с женским ТС ультразвуковое исследование печени показало нормальные размеры и ее эхо–структуру у 43 человек; у 6 выявлены диффузные изменения печени, у 9 – признаки жировой инфильтрации, у 2 – умеренное уплотнение паренхимы, у 2 – капиллярная гемангиома, у 1 – деформация желчного пузыря и у 1 – калькулезный холецистит вне обострения. В контрольной группе мужчин нормальные размеры и эхо–структура печени отмечены у 13 человек; диффузные ее изменения – у 5, признаки жировой инфильтрации – у 2. В женской группе контроля у 14 человек размеры и эхо–структура печени были не изменены, у 4 человек выявлены диффузные изменения печени и у 2 – деформация желчного пузыря.
Ультразвуковое исследование органов малого таза, проведенное у 21 пациента с женским ТС, длительно получающего андрогены и с сохраненной маткой и яичниками выявило эхо–признаки инволютивных их изменений (уменьшения размеров матки и яичников), характерных для постменопаузального периода. В женской группе контроля у 17 человек признаков УЗИ патологии не выявлено; у 3 человек – односторонние кисты яичника, которые при УЗИ динамике носили функциональный характер.
При Холтеровском мониторировании у 50 пациентов с женским ТС значимых колебаний сегмента ST не выявлено. У 23 из них определялся синусовый ритм, у 19 – эпизоды синусовой аритмии, у 7 – миграция водителя ритма, у 6 – желудочковая и у 5 – наджелудочковая экстрасистолия. В единичных наблюдениях диагностированы синдром ранней реполяризации желудочков, наджелудочковая экстрасистолия с эпизодами неустойчивой пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией.
Как видно из таблицы 10, достоверных отличий между ЧСС у пациентов с женским ТС и в контрольной группе женщин выявлено не было. В то же время по сравнению с контрольной группой мужчин у пациентов с женским ТС имелась достоверная тенденция к учащению сердечного ритма. И эта закономерность по данным корреляционного анализа (табл. 11) зависела от длительности андрогенотерапии (r=–0,293450; p=0,038612).
Как видно из представленных данных в таблице 12, эхокардиография не выявила статистически достоверных отличий основных гемодинамических параметров в исследуемой (n=50) и обеих контрольных группах. У 35 па­циентов с женским ТС патологии не выявлено, пролапс митрального клапана 1 степени диагностирован у 6 пациентов, в том числе с регургитацией 1 степени у 2, у 9 – гипертрофия левого желудочка (толщина МЖП 13 мм, ЗСЛЖ 12 мм). Ни у одного пациента с выявленной гипертрофией миокарда левого желудочка не отмечено повышение АД, в том числе по данным АД–мониторирования.
В результаты проведенного полифункционального исследования наибольшие изменения у пациентов с женским ТС отмечено со стороны костной ткани (табл. 13). При этом было диагностировано высокодостоверное (p<0,001) снижение минеральной плотности кости: Т–критерий составил в основной группе –2,3sd [–2,8;–1,9], в группах женского и мужского контроля – соответственно 0,45sd [–1,2;0,85], –0,7sd [–1,2;0,25]. Остеопороз был диагностирован у 17 пациентов (38%), остеопения – у 24 (54%); в группах контроля среди женщин остеопения была выявлена у 5 человек (25%), среди мужчин – у 4 (20%).
Таким образом, выявленное у пациентов с женским ТС снижение минеральной плотности костной ткани может быть связано как с вынужденной гормональной перестройкой, так и влиянием непосредственно препаратов тестостерона на метаболизм костной ткани. В любом случае, это требует дальнейшего изучения и разработки соответствующего плана лечения и профилактики остеопороза у пациентов с женским ТС.
Выводы
1. У пациентов с женским транссексуализмом, как на модели природного гипогонадизма показана безопасность вынужденной длительной терапии андрогенами в отношении основных видов обмена, функционального состояния сердечно–сосудистой системы, печени и минеральной плотности костной ткани.
2. При длительной андрогенной терапии у пациентов с женским транссексуализмом не развивается кумуляция, сенсибилизация и толерантность к препаратам тестостерона.
3. У пациентов с женским транссексуализмом препараты тестостерона не оказывают стимулирующего действия на секрецию инсулина, не вызывают гипергликемию, не нарушают обмен липидов и гемостаз.
4. Терапия андрогенами не вызывает изменений со стороны функционального состояния сердечно–сосудистой системы и печени.
5. У подавляющего большинства пациентов с женским транссексуализмом выявлено снижение минеральной плотности костной ткани, что может быть обусловлено вынужденной гормональной перестройкой костного метаболизма под влиянием андрогенных препаратов.


Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Dr. Reddis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?