Возможности альфакальцидола в профилактике и лечении различных форм остеопороза

Импакт фактор - 0,750*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №20 от 01.12.2016 стр. 1359-1363
Рубрика: Эндокринология
Остеопороз и связанные с ним низкоэнергетические переломы требуют своевременного назначения индивидуально подобранной медикаментозной профилактики и лечения с использованием лекарственных форм витамина D. Альфакальцидол, являясь активным метаболитом витамина D, способствует как повышению минеральной плотности кости, так и снижению риска переломов различной локализации при первичном и вторичном остеопорозе. В отличие от нативного витамина D применение альфакальцидола способствует более значимому снижению риска переломов различной локализации. Активные метаболиты витамина D могут применяться как средство профилактики и лечения остеопороза у больных, получающих длительную пероральную глюкокортикостероидную терапию. С целью профилактики падений как одного из ключевых факторов, воздействующих на риск переломов, особенно в пожилом возрасте, также наиболее оправданно назначение альфакальцидола, а не нативного витамина D. Целесообразно применение альфакальцидола в комбинации с бисфосфонатами для достижения наилучшего результата в лечении остеопороза и как средства монотерапии в случае отмены антирезорбтивной терапии. Безопасность назначения альфакальцидола и безопасность холекальциферола сопоставимы, а возможность индивидуального подбора дозы сводит к минимуму риск нежелательных явлений.

Ключевые слова: остеопороз, переломы, минеральная плотность кости, падения, риск, витамин D, альфакальцидол, мышечная масса.

Для цитирования: Крюкова И.В. Возможности альфакальцидола в профилактике и лечении различных форм остеопороза // РМЖ. 2016. №20. С. 1359-1363
Alfacalcidol for the prevention and treatment of osteoporosis 
Kryukova I.V.

M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute, Moscow

Osteoporosis and related low-energy fractures require early customized medical prevention and treatment with vitamin D. Alfacalcidol, active metabolite of vitamin D, increases bone mineral density and decreases the risk of fractures in primary and secondary osteoporosis. Unlike native vitamin D, alfacalcidol provides more significant fracture risk reduction. Active vitamin D metabolites can be prescribed as a prevention and treatment for osteoporosis in patients receiving long-term peroral corticosteroids. Alfacalcidol but not vitamin D is indicated for the prevention of falls, one of the major factors affecting fracture risks, in particular, in elderly persons. Alfacalcidol can be used with biphosphonates to provide better outcomes of osteoporosis treatment or as monotherapy in anti-resorption treatment withdrawal. The safety of alfacalcidol is similar to that of cholecalciferol. Customized dosing minimizes the risks of side-effects.

Key words: osteoporosis, fractures, bone mineral density, fall, risk, vitamin D, alfacalcidol, muscle mass.

For citation: Kryukova I.V. Alfacalcidol for the prevention and treatment of osteoporosis // RMJ. 2016. № 20. P. 1359–1363.

В статье обсуждаются возможности альфакальцидола в профилактике и лечении остеопороза

    Остеопороз – хроническое заболевание скелета, которое характеризуется потерей минеральной прочности кости (МПК) и повышенным риском переломов. Остеопороз может быть как первичным (постменопаузальным или сенильным (идиопатическим)), так и вторичным проявлением заболеваний различных органов и систем, а также связанным с приемом некоторых лекарственных средств, приводящим к костным потерям [1]. Современный подход к профилактике – применение препаратов витамина D и его активных метаболитов в сочетании с кальцием и правильно подобранной дозированной физической нагрузкой. Препараты антирезорбтивного и анаболического действия на костную ткань, как правило, назначаются в сочетании с возрастной нормой кальция и витамина D или его аналогов [2]. Лечение остеопороза направлено на достижение основной цели – снижение риска переломов, всегда требует определенной длительности, а решение о назначении медикаментозной терапии, в т. ч. витамина D, принимается с учетом индивидуальных особенностей течения заболевания. С позиции снижения риска переломов также немаловажным является предупреждение падений, особенно у пожилых больных. Снижение риска падений достигается в т. ч. при использовании аналогов витамина D. 
    Синтез витамина D3 (холекальциферола) осуществляется под воздействием ультрафиолетовых лучей в коже из его предшественника – провитамина D3 (7-дегидрохолестерина). Также с пищей поступает витамин D2 (эргокальциферол), который метаболизируется с образованием сходного по своим свойствам с витамином D3 соединения. В дальнейшем, поступая в жировую ткань и печень, витамин D3 длительное время находится в неактивной форме, доступной для лабораторного определения в сыворотке крови (25(ОН)-D). Метаболизм холекальциферола в активную форму происходит посредством процессов гидроксилирования с участием ферментов 25-гидроксилазы в печени и 1-альфа-гидроксилазы в почках. Конечным продуктом гидроксилирования является стероидный гормон (1,25(OH)2-D3) или активная форма витамина D, при помощи которого осуществляется основное действие на гомеостаз кальция, а именно стимуляция абсорбции кальция стенками кишечника и повышение его реабсорбции в почках в условиях гипокальциемии [3]. Сделанные в последние десятилетия открытия различных, в т. ч. и плейотропных, эффектов витамина D позволяют широко использовать его для достижения различных терапевтических целей.
    Лекарственные препараты, доступные в настоящее время, позволяют назначать не только нативный витамин D, но и его активные метаболиты. Данные лекарственные формы витамина D наиболее применимы у больных старших возрастных групп и лиц со сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ). Активные метаболиты способствуют повышению абсорбции кальция и фосфора в кишечнике и реабсорбции кальция в почках. На фоне их приема происходит улучшение показателей МПК, что позволяет назначать их для лечения и профилактики различных форм остеопороза. В клинической практике применяются кальцитриол и альфакальцидол, которые для биологической активации не требуют прохождения этапа гидроксилирования в почках.
    Кальцитриол является синтетическим препаратом, идентичным наиболее активному метаболиту витамина D. В ряде исследований и проведенном на их основе систематическом обзоре доказано действие кальцитриола на повышение МПК и снижение риска переломов [4, 5]. Положительное действие на костную ткань отражается на динамике биохимических параметров костного метаболизма: повышении уровня остеокальцина как маркера костеобразования, снижении маркера костной резорбции NTX, а также уровня ПТГ. Частота развития гиперкальциемии на фоне приема кальцитриола достигает 40%, что препятствует его более широкому назначению в клинической практике. Такой нежелательный эффект действия кальцитриола обусловлен его быстрым связыванием с рецепторами 1,25(ОН)2-D3 в кишечнике, что приводит к активной абсорбции кальция. 
    Альфакальцидол является синтетическим аналогом кальцитриола, в отличие от которого характеризуется отсутствием гидроксильной группы в 25 положении. В ЖКТ альфакальцидол также быстро всасывается, но активную форму приобретает в печени или костях, что относит его к пролекарствам, т. е. веществам, активирующимся после поступления в организм. В результате биотрансформации альфакальцидола в кальцитриол приобретаются свойства, идентичные таковым активного метаболита витамина D, обеспечивающие его фармакологическое действие. В отличие от кальцитриола на фоне приема альфакальцидола отмечается меньший риск гиперкальциемии. Доказаны основные положительные эффекты альфакальцидола на костную ткань, позволяющие широко использовать его в клинической практике. Он разнонаправленно действует на процессы костного метаболизма, снижая костную резорбцию и стимулируя костеобразование, таким образом, повышая МПК. При этом влияние альфакальцидола на костный метаболизм не зависит от подавления секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) [4, 5].
    Доказательства клинической эффективности двух форм активных метаболитов витамина D были получены по результатам клинических исследований в сравнении как с приемом плацебо или кальция, так и с приемом нативного витамина D. Применение активных метаболитов способствует снижению в 2 раза риска позвоночных переломов, а продолжительный прием до 3-х лет показал возможности снижения риска периферических переломов за исключением переломов проксимального отдела бедра [5].
    Эффективность применения альфакальцидола также продемонстрирована в различных клинических исследованиях. Изучалось действие препарата в качестве монотерапии, а также в комбинации с другими лекарственными средствами, применяемыми для лечения остеопороза. 
    Возможности монотерапии альфакальцидолом в сравнении с применением нативного витамина D изучались в исследовании у женщин с постменопаузальным остеопорозом и наличием хотя бы 1 перелома позвонка, ранее не получавших какой-либо терапии, воздействующей на костный метаболизм. У 148 женщин, включенных в исследование, были исключены причины вторичного остеопороза и подтвержден нормальный уровень витамина D в сыворотке крови. Все пациентки были распределены на 2 группы: в основной группе назначался 1 мкг альфакальцидола, в контрольной – 880 МЕ нативного витамина D и 1000 мг кальция. Через 18 мес. терапии у пациенток основной группы наблюдался значимый прирост МПК позвоночника (на 2,87%, р=0,005), который отмечался уже к 12-му мес. наблюдения (на 2,33%, р<0,05). В ходе исследования также регистрировались все случаи новых переломов, хотя это не было основной целью исследования. Частота переломов в группе женщин, лечившихся альфакальцидолом, составила 7,1% против 11,9% в группе женщин, получавших холекальциферол в сочетании с кальцием [6].
    При остеопорозе у мужчин также проспективно в течение 2-х лет исследовалась эффективность монотерапии альфакальцидолом [7]. В исследование были включены 214 больных, которые распределялись на группы без проведения рандомизации. В 1-ю группу были включены пациенты с переломами позвонков в анамнезе, которым была назначена терапия 1 мкг альфакальцидола и 500 мг кальция в сутки. Больные 2-й группы не имели позвоночных переломов и получали 1000 МЕ нативного витамина D и 1000 мг кальция в сутки. Наиболее значимые изменения МПК в позвоночнике и бедре были отмечены у пациентов, получающих альфакальцидол, у которых также были выявлены меньшее количество позвоночных и внепозвоночных переломов и меньшее число падений (р=0,041). 
    Как в исследовании, проведенном у женщин с постменопаузальным остеопорозом, так и в исследовании у мужчин не было выявлено значимых отличий при приеме альфакальцидола и холекальциферола по частоте нежелательных явлений, в т. ч. по частоте развития гиперкальциемии. 
    Особо заслуживают внимания данные, касающиеся эффективности и возможности применения альфакальцидола у больных, получающих пероральные глюкокортикостероиды (ГКС) по различным причинам. У пациентов с глюкокортикоидным остеопорозом (в патогенезе развития заболевания ключевое значение имеет замедление костеобразования, доказано выраженное негативное влияние пероральных ГКС на метаболизм кальция) использование активных метаболитов витамина D наиболее оправданно. Результаты многочисленных исследований и метаанализ влияния активных метаболитов на показатели костной плотности позвоночника и риск переломов показали их эффективность у больных, длительно получающих ГКС, по сравнению как с плацебо, так и с нативным витамином D и кальцием [8]. У данной категории больных активные метаболиты уступали алендронату и по динамике МПК, и по влиянию на риск позвоночных переломов. Однако риск переломов позвонков на фоне приема альфакальцидола был ниже в 1,8 раза, чем при применении плацебо [9]. 
    Активные метаболиты витамина D изучались в составе комбинированной терапии с бисфосфонатами. В сравнительных исследованиях эффективности альфакальцидола и бисфосфонатов не показаны преимущества производных витамина D перед последними. 
    Исследование комбинированной терапии альфакальцидола и алендроната проводилось у больных с постменопаузальным и мужским остеопорозом в течение 3-х лет. Для сравнительного анализа были сформированы 3 исследуемые группы, в которые были включены по 30 больных. 1-й группе был назначен еженедельный прием 70 мг алендроната, 1 мкг альфакальцидола и 500 мг кальция ежедневно, 2-й – сочетание такой же дозы алендроната с 1000 МЕ нативного витамина D в неделю и 1000 мг кальция в день, 3-й – прием 1 мкг альфакальцидола и 500 мг кальция ежедневно. Повышение МПК позвоночника и бедра было выявлено во всех исследуемых группах, однако наибольшая эффективность была отмечена в группе больных, получающих алендронат в сочетании с альфакальцидолом [10].
    Позднее было опубликовано рандомизированное исследование, в которое было включено 279 женщин с постменопаузальным остеопорозом, оценивавшее эффективность влияния альфакальцидола в сравнении с эффективностью плацебо на МПК и показатели прочности кости при еженедельном приеме 70 мг алендроната и 500 мг кальция. Альфакальцидол назначался больным основной группы ежедневно в дозе 1 мкг в дополнение к приему бисфосфоната и кальция, в контрольной группе применялось плацебо. Период наблюдения составил 3 года. Показатели МПК позвоночника по окончании исследования повысились в обеих группах, при этом в основной группе прирост был более значимым. Показатели МПК бедра у больных обеих исследуемых групп существенно не менялись. Изменения лабораторных параметров при назначении терапии бисфосфонатами в сочетании с активными метаболитами витамина D или плацебо имели разнонаправленный характер. На фоне комбинированной терапии альфакальцидолом и алендронатом былы отмечены снижение уровня ПТГ и повышение в пределах нормальных значений уровня кальция в плазме крови, что делает наиболее оптимальной данную комбинацию. У больных группы сравнения снижался уровень кальция крови и повышался уровень ПТГ [11].
    Сравнительный анализ назначения комбинированной терапии ибандроновой кислотой с альфакальцидолом или холекальциферолом в течение 1 года проводился С.С. Родионовой с соавт. В исследование были включены 144 пациентки с постменопаузальным остеопорозом и дефицитом витамина D, которые были распределены на 2 группы. Всем больным был назначен препарат ибандроновой кислоты 3 мг/3 мл для в/в струйного введения 1 р./3 мес., пациенткам 1-й группы (n=110) – в сочетании с альфакальцидолом в суточной дозе 0,75–1,5 мкг, 2-й группы (n=34) – 1500 МЕ холекальциферола и 1500 мг кальция в сутки. Исследование завершили 96 женщин (75 – 1-й группы и 21 – 2-й). У больных обеих групп было отмечено значимое по сравнению с исходным уровнем повышение МПК позвоночника. Статистически значимый рост МПК бедра был выявлен только у больных, принимавших альфакальцидол. Отмечено, что больные, получавшие терапию холекальциферолом, имели больший риск гипокальциемических реакций на фоне приема бисфосфонатов. Частота новых позвоночных переломов у больных 1-й группы составила 8%, 2-й – 9,5%, различия статистически не значимы [12].
    Очень важным моментом при назначении активных метаболитов витамина D является возможность их применения после окончания продолжительного приема бисфосфонатов с целью предотвращения потери костной плотности [13]. Обоснованием данной рекомендации могут служить результаты исследования J.D. Ringe [14], в котором сравнивалось назначение холекальциферола и альфакальцидола после длительного лечения бисфосфонатами у женщин с постменопаузальным остеопорозом. Пациентки 1-й группы ежедневно получали 800 МЕ холекальциферола в сочетании с 1200 мг кальция, 2-й группы – 1 мкг альфакальцидола и 500 мг кальция. У больных, получавших альфакальцидол, получен значимый прирост МПК позвоночника (р<0,02) по сравнению с больными 2-й группы, у которых МПК позвоночника не изменилась. В бедре – зоне с преобладанием кортикальной костной ткани отмечено незначительное повышение МПК на фоне альфакальцидола, тогда как у больных 2-й группы данный показатель снизился. Также в исследовании было зарегистрировано меньшее число падений на фоне приема альфакальцидола.
    В последние годы были предприняты исследования и метаанализы, изучающие влияние активных метаболитов на риск падений у пациентов с остеопорозом. Сравнение эффективности активных метаболитов и нативного витамина D на снижение риска падений было проведено в метаанализе 2008 г., который показал значимое преимущество альфакальцидола и кальцитриола перед последним [15]. 
    В ретроспективном исследовании S. Ito et al. [16], в которое были включены больные остеопорозом, оценивалось влияние альфакальцидола на мышечную массу в сравнении с контролем. Было показано увеличение мышечной массы на фоне приема альфакальцидола у больных с исходно сниженной мышечной массой, тогда как в группе сравнения такого эффекта получено не было. Данные результаты доказывают возможности активных метаболитов витамина D в коррекции саркопении. 
    В небольшом проспективном исследовании с назначением препарата альфакальцидола (Альфа Д3-Тева®) целью являлась оценка влияния терапии на риск падений у женщин с постменопаузальным остеопорозом в условиях реальной клинической практики. В исследование были включены 46 женщин в постменопаузе с факторами риска падений, низкой МПК дистального отдела предплечья и СКФ от 65 до 30 мл/мин, никогда не получавшие препараты кальция и антирезобтивную терапию. Всем женщинам назначался альфакальцидол (Альфа Д3-Тева®) в дозе 1 мкг/сут, были даны рекомендации по модификации образа жизни, питания и оптимальной лечебной физкультуре. Период наблюдения составил 12 мес. Через 1 год из исследования выбыли 3 пациентки, у 28 женщин уровень комплаентности составил 80% и выше, у 15 женщин – ниже 80%. Было выявлено, что только в группе хорошо приверженных терапии женщин значимо улучшались параметры физической активности, а также способность сохранять равновесие в статике и при ходьбе [17]. 
    О безопасности длительного приема альфакальцидола свидетельствуют данные многочисленных рандомизированных исследований и выводы, сделанные по результатам метаанализов на больших популяциях больных. По данным аналитического исследования, проведенного в Японии, на фоне приема альфакальцидола в суточной дозе 0,5–1,0 мкг в течение более чем 6 лет частота всех побочных реакций составила 1,1%, при этом частота гиперкальциемии – 0,22% [18].
    Лекарственный препарат альфакальцидола Альфа Д3–Тева® выпускается в различных дозировках и широко применяется в России и за рубежом. Капсулы, содержащие 0,25, 0,5 и 1,0 мкг альфакальцидола, делают удобным индивидуальный подбор дозы препарата. 
    Основными показаниями для назначения препарата являются: 
– постменопаузальный, сенильный и стероидный остеопороз;
– остеодистрофия при хронической почечной недостаточности;
– гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз;
– рахит и остеомаляция, связанные с недостаточностью питания или всасывания;
– синдром Фанкони (наследственный почечный ацидоз с нефрокальцинозом, поздним рахитом и адипозогенитальной дистрофией).
    Противопоказания к приему альфакальцидола:
– гиперкальциемия;
– гиперфосфатемия (за исключением гиперфосфатемии при гипопаратиреозе);
– гипермагниемия:
– гипервитаминоз D;
– беременность и период лактации;
– возраст до 3-х лет;
– повышенная чувствительность к альфакальцидолу и другим компонентам препарата.
Препарат Альфа Д3-Тева® обладает благоприятным профилем безопасности и является эффективным средством коррекции костных и минеральных нарушений. Длительность непрерывной терапии альфакальцидолом в дозе 0,5–1 мкг/сут, назначаемой с целью повышения МПК, снижения вероятности падений и риска переломов при остеопорозе, определяется индивидуально [7–12, 14, 15, 19, 20].

    Заключение

    Лечение первичного остеопороза, а также остеопороза, генез которого носит вторичный характер (в частности, связан с приемом глюкокортикоидов), может включать назначение активных метаболитов витамина D. Альфакальцидол эффективен как в монотерапии, так и в комбинации с бисфосфонатами в отношении снижения риска переломов различных локализаций и вероятности падений. Также альфакальцидол характеризуется хорошим профилем безопасности и обладает преимуществом по сравнению с кальцитриолом в отношении риска развития гиперкальциемии на фоне его применения. 
    В Европейские клинические рекомендации активные метаболиты витамина D, в т. ч. альфакальцидол, внесены как средства монотерапии первичного и стероидного остеопороза с высоким уровнем доказательности А [20]. Клинические рекомендации Российской ассоциации по остеопорозу также рассматривают альфакальцидол как средство лечения первичного остеопороза, в т. ч. в составе комбинированной терапии с бисфосфонатами, и препарат, эффективно снижающий риск падений, особенно у лиц со СКФ менее 65 мл/мин (уровень доказательности А).
Литература
1. Лесняк О.М., Беневоленская Л.И. Остеопороз: диагностика, профилактика и лечение (клинические рекомендации). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 269 с. [Lesnyak O.M., Benevolenskaya L.I. Osteoporos: diagnostika, profilactika i lechenie. M.: GEOTAR-Media, 2012. 269 s. (in Russian)].
2. Tang B.M., Eslick G.D., Nowson C. et al. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta-analysis // Lancet. 2007. Vol. 370. № 9588. Р. 657–666.
3. Шварц Г.Я. Витамин D и D-гормон. М.: Анахарсис, 2005.150 с. [Shvartts G.Y. Vitamin D I D-gormon. M.: Anaharsis, 2005. 150 s. (in Russian)].
4. Peppone L.J., Hebl S., Purnell J.Q. et al. The efficacy of calcitriol therapy in the management of bone loss and fractures: a qualitative review // Osteoporos. Int. 2010. Vol. 21. № 7. Р. 1133–1149.
5. Avenell A., Gillespie W.J., Gillespie L.D., O'Connell D. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and postmenopausal osteoporosis // Cochrane Database Syst. Rev. 2009. Vol. 2. CD000227.
6. Nuti R., Bianchi G., Brandi M.L. et al. Superiority of alfacalcidol compared to vitamin D plus calcium in lumbar bone mineral density in postmenopausal osteoporosis // Rheumatol. Int. 2006. Vol. 26. № 5. Р. 445–453.
7. Ringe J.D., Farahmand P., Schacht E. Alfacalcidol in men with osteoporosis: a prospective, observational, 2-year trial on 214 patients // Rheumatol. Int. 2013. Vol. 33. № 3. Р. 637–643.
8. De Nijs R.N., Jacobs J.W., Algra A. et al. Prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis with active vitamin D3 analogues: a review with meta-analysis of randomized controlled trials including organ transplantation studies // Osteoporos. Int. 2004. Vol. 15. № 8. P. 589–602.
9. De Nijs R.N., Jacobs J.W., Lems W.F. et al. Alendronate or alfacalcidol in glucocorticoid-induced osteoporosis // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 355. № 7. Р. 675–684.
10. Ringe J.D., Farahmand P., Schacht E., Rozehnal A. Superiority of a combined treatment of Alendronate and Alfacalcidol compared to the combination of Alendronate and plain vitamin D or Alfacalcidol alone in established postmenopausal or male osteoporosis (AAC-Trial) // Rheumatol. Int. 2007. Vol. 27. № 5. С. 425–434.
11. Felsenberg D., Bock O., Börst H. et al. Additive impact of alfacalcidol on bone mineral density and bone strength in alendronate treated postmenopausal women with reduced bone mass // J. Musculoskelet. Neuronal. Interact. 2011. Vol. 11. № 1. С. 34–45.
12. Родионова С.С., Еловой-Вронский А.А., Бернакевич А.И. Альфакальцидол или колекальциферол в комбинации с ибандроновой кислотой при лечении посменопаузального системного остеопороза // Остеопороз и остеопатии. 2014. № 1. С. 21–24 [Rodionova S.S., Elovoj-Vronskij A.A., Bernakevich A.I. Alfacaltsidol ili kolekaltseferol v kombinattsii s ibandronovoj kislotoj pri lechenii postmenopauzalnogo sistemnogo osteoporosa // Osteoporos i osteopatii. 2014. 1. S. 21–24 (in Russian)].
13. Black D.M., Bauer D.C., Schwartz A.V. et al. Continuing bisphosphonate treatment for osteoporosis – for whom and for how long? // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366. № 22. Р. 2051–2053.
14. Ringe J.D., Schacht E. Naturliches Vitamin D oder Alfacalcidol als Folgebehandlung langjahriger Bisphosphonat-Therapie bei postmenopausaler Osteoporose // Osteology. 2012. Vol. 21. P. 83–87.
15. Richy F., Dukas L., Schacht E. Differential effects of D-hormone analogs and native vitamin D on the risk of falls: a comparative meta-analysis // Calcif. Tissue Int. 2008. Vol. 82. № 2. Р. 102–107.
16. Ito S., Harada A., Kasai T. et al. Use of alfacalcidol in osteoporotic patients with low muscle mass might increase muscle mass: an investigation using a patient database // Geriatr. Gerontol. Int. 2014. Vol. 14. № 1. Р. 122–128.
17. Струнина М.В., Телющенко М.В., Попов А.А., Изможерова Н.В. Оценка риска падений женщин с постменопаузальным остеопорозом, получающих альфакальцидол // Остеопороз и остеопатии. 2010. № 3. С. 27–30 [Strunina M.V., Telyuschenko M.V., Popov A.A., Izmozherova N.V. Otsenka riska padeniy zhenschin s postmenopauzalnym osteoporozom poluchayuschih alfakaltsidol // Osteoporos i osteopatii. 2010. 3. S. 27–30 (in Russian)].
18. Orimo H. Clinical Application of 1α(OH) D3 in Japan // Akt. Rheumatol. 1994. Suppl. 19. P. 27–30.
19. Orimo H., Nakamura T., Hosoi T. et al. Japanese 2011 guidelines for prevention and treatment of osteoporosis – executive summary // Arch. Osteoporos. 2012. Vol. 7. № 1–2. P. 3–20.
20. Lekamwasam S., Adachi J.D., Agnusdei D. A framework for the development of guidelines for the management of glucocorticoid-induced osteoporosis // Osteoporos. Int. 2012. Vol. 23. № 9. Р. 2257–2276.


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Dr. Reddis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?