Возможности комбинированной сахароснижающей терапии у пожилых лиц с сахарным диабетом 2 типа

Импакт фактор - 0,750*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 17.06.2019 стр. 38-43
Рубрика: Эндокринология

Инсулинорезистентность (ИР) — основная причина развития сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа). В основе ИР лежит нарушение биологического ответа тканей на воздействие инсулина — гормона, регулирующего метаболический обмен углеводов, жиров, белков и митогенные процессы. При СД 2 типа в связи с ИР происходит компенсаторное увеличение секреции инсулина — так называемая базальная гиперинсулинемия, запускающая каскад метаболических нарушений. Хроническая гиперинсулинемия уменьшает число рецепторов, чувствительных к инсулину, на клетках-мишенях, в результате чего ИР усиливается. При выборе медикаментозной терапии СД 2 типа, направленной на снижение ИР, у пожилых лиц необходимо руководствоваться не только эффективностью препарата, но и его безопасностью и хорошей переносимостью, при этом возраст как таковой не является противопоказанием к применению каких-либо лекарственных препаратов. В качестве нового препарата с уникальным механизмом действия для лечения СД 2 типа в составе комплексной терапии с другими пероральными сахароснижающими препаратами может рассматриваться Субетта.

Ключевые слова: сахарный диабет, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, сахароснижающие препараты, релиз-активность, Субетта.




Для цитирования: Дудинская Е.Н. Возможности комбинированной сахароснижающей терапии у пожилых лиц с сахарным диабетом 2 типа // РМЖ. 2019. №4. С. 38-43

Opportunities for combined glucose-lowering therapy in the elderly with type 2 diabetes mellitus

E.N. Dudinskaya

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

Insulin resistance (IR) is the main cause of type 2 diabetes mellitus (DM 2) development. The IR basis is a biological response violation of tissues to insulin — a hormone that regulates the metabolism of carbohydrates, fats, proteins, and mitogenic processes. In DM 2, a compensatory increase in insulin secretion (the so-called basal hyperinsulinemia) triggers a cascade of metabolic disorders in connection with IR. Chronic hyperinsulinemia reduces the number of insulin-sensitive receptors on target cells, resulting in increased IR. When choosing drug therapy for DM 2, aimed at reducing IR in the elderly, one should be guided not only by the drug effectiveness but also by its safety and good tolerability. Whereas age itself is not a contraindication to the use of any drugs. Subetta can be considered as a new drug with a unique mechanism of action for the DM 2 treatment as part of complex therapy with other oral hypoglycemic drugs.

Keywords: diabetes mellitus, insulin resistance, hyperinsulinemia, hypoglycemic drugs, release activity, Subetta.

For citation: Dudinskaya E.N. Opportunities for combined glucose-lowering therapy in the elderly with type 2 diabetes mellitus.
RMJ. 2019;4:38–43.

Статья посвящена особенностям комбинированной сахароснижающей терапии у пожилых лиц с сахарным диабетом 2 типа.

Возможности комбинированной сахароснижающей терапии у пожилых лиц с сахарным диабетом 2 типа

Актуальность

Сахарный диабет (СД) является актуальной медико-
социальной проблемой современного мира. Распространенность этого заболевания превышает ожидаемые прогнозы, и на данный момент Международная диабетическая федерация (IDF) характеризует СД как эпидемию [1].

Согласно данным IDF 2017 г. около 425 млн взрослых людей в возрасте 20–79 лет страдают диабетом во всем мире, число больных СД среди лиц старше 65 лет составляет более 120 млн [1].

В России, по данным Федерального регистра СД на 31 декабря 2016 г., зарегистрировано 4,348 млн больных СД, что составляет 2,97% всего населения страны, из них 92% (4 млн) — с СД 2 типа [2].

Высокий уровень смертности у больных СД 2 типа связан с сердечно-сосудистой патологией [3]. До 80% пациентов с СД 2 типа умирают от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), прежде всего от инфаркта миокарда и инсульта, распространенность которых у лиц с СД 2 типа в 2–4 раза превышает таковую среди лиц без СД [4].

Патогенез СД 2 типа

Известно, что в патогенезе СД 2 типа и его осложнений основное место принадлежит инсулиновой резистентности (ИР), которая также является одним из ведущих факторов патогенеза возраст-ассоциированной патологии, обусловливающей ускоренное старение организма [5]. Она тесно связана с сердечно-сосудистыми факторами риска, такими как гипертония и дислипидемия, вносящими существенный вклад в развитие ССЗ.

Но ИР сама по себе, вне зависимости от других факторов риска, увеличивает риск развития атеросклеротических изменений сосудистой стенки посредством ряда механизмов, не связанных с метаболизмом глюкозы. В первую очередь это происходит за счет активации фосфатидил­инозитол-3-киназы (PI3K) в эндотелиальных клетках, что приводит к развитию осложнений посредством снижения нормального ингибиторного влияния оксида азота на пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК) сосудистого русла, адгезию тромбоцитов, вазоконстрикцию или развитие гипертензии. Во-вторых, гиперинсулинемия и ИР могут также увеличивать риск атеросклероза вследствие развития и ухудшения дислипидемии с повышением концентрации триглицеридов, аполипопротеина В и снижением содержания антиатерогенных липопротеидов высокой плотности [6]. Гиперинсулинемия в условиях ИР способствует протромбогенному состоянию, может привести к нарушению антитромбогенных свойств эндотелия и стать причиной возраст-ассоциированных ССЗ [7].

Инсулин сам по себе в изолированном виде внутрь клеток проникать не может. Он воздействует на инсулиновые рецепторы на поверхности клеток инсулин-зависимых тканей. Их концентрация может достигать 20 000 на клетку. Инсулиновый рецептор — это крупный белок, который состоит из двух α- и двух β-субъединиц. По механизму действия рецептор инсулина является тирозиновой протеинкиназой, фосфорилирующей белки по ОН-группам тирозина.


В отсутствие инсулина инсулиновые рецепторы не проявляют тирозинкиназной активности. Присоединение инсулина к центру связывания на α-субъ­единицах активирует β-субъединицу, после чего она приобретает способность фосфорилировать другие внутриклеточные белки. Ключевой белок, фосфорилируемый тирозиновой протеинкиназой, — субстрат инсулинового рецептора-1 (СИР-1). Его активация и дез­активация обусловлены тем, фосфорилирование каких остатков происходит — тирозина или серина. Инсулин фосфорилирует тирозин в СИР-1 и тем самым активирует ферменты и белки, участвующие в регуляции клеточных процессов. В отличие от этого фосфорилирование серина в СИР-1 под действием сериновых киназ (наблюдается при воспалении) дезактивирует и тем самым блокирует сигнальный путь инсулина [8].

В клетке можно выделить два основных сигнальных пути инсулина (рис. 1).

Рис. 1. Сигнальные пути инсулина и его влияние на формирование атеротромбоза

Путь PI3K в большей степени отвечает за метаболическое действие инсулина (захват глюкозы и подавление глюконеогенеза). Он участвует в регуляции работы генов, связанных с долголетием. Путь митоген-активирующих протеинкиназ (MAPK) регулирует экспрессию генов, контролирующих рост и дифференциацию клетки. Важным отличием между этими путями является их чувствительность к трансформациям СИР-1 и возникающей в результате этого ИР. Если первый путь блокируется в условиях ИР, то второй путь не зависит от чувствительности рецептора к инсулину и продолжает функционировать в условиях ИР, стимулируя пролиферацию и миграцию ГМК и вызывая протромботическое состояние. Компенсаторная гиперинсулинемия, сопровождающая ИР, сдвигает равновесие сигнальных путей в сторону митогенного действия, что способствует ускоренному развитию атеросклероза [9].

С возрастом наблюдается усиление ИР, чем и объясняется большая заболеваемость СД 2 типа по мере старения. Это обусловлено некоторыми физиологическими особенностями углеводного обмена. У здоровых людей с возрастом происходит постепенное незначительное снижение чувствительности тканей к инсулину по мере старения организма, а после 45–50 лет происходит постепенное снижение толерантности к углеводам, гликемия натощак возрастает на 0,055 ммоль/л (1 мг%), а постпрандиальная гликемия увеличивается на 0,5 ммоль/л (10 мг%) [10]. У лиц пожилого и старческого возраста с СД 2 типа существуют дополнительные факторы, способствующие росту ИР: употребление в пищу более калорийной пищи, полуфабрикатов, проблемы с пережевыванием пищи, снижение физической активности, прием лекарственных препаратов, негативно влияющих на метаболизм. Снижение мышечной массы и ее силы, развитие саркопении, а иногда и саркопенического ожирения играют значительную роль в развитии ИР, и наоборот — ИР является одной из ведущих причин развития саркопении и синдрома старческой астении («хрупкости») [11].

Некоторые эпидемиологические исследования указывают на взаимосвязь между СД, ИР и развитием деменции и болезни Альцгеймера (БА) среди пожилых лиц. Одним из новаторских является Роттердамское исследование [12], в котором показано увеличение риска БА при наличии СД 2 типа почти в 2 раза. Предполагается, что основную роль в нарушении когнитивных функций играют глюкозотоксичность, ИР, усиление окислительного стресса, хронического воспаления и, как следствие, возникновение сосудистых изменений [13, 14]. Существующие данные свидетельствуют о том, что БА тесно связана с нарушениями как сигнального пути инсулина, так и метаболизма глюкозы в головном мозге, что побуждает некоторых исследователей называть БА «СД 3 типа» или «инсулинорезистентным состоянием мозга» [15]. Кроме того, когнитивные нарушения создают серьезные препятствия в лечении СД 2 типа, затрудняя комплаентность и достижение оптимального контроля [16].

Терапия СД 2 типа

При выборе медикаментозной терапии СД 2 типа, направленной на снижение ИР у пожилых лиц, необходимо руководствоваться не только эффективностью препарата, но и его безопасностью и хорошей переносимостью, при этом возраст как таковой не является противопоказанием к применению каких-либо лекарственных препаратов.

В настоящее время метформин остается препаратом выбора для лечения СД 2 типа у пожилых лиц ввиду его эффективности, низкого риска гипогликемии и отсутствия влияния на массу тела. Он также имеет кардиопротективное действие: эпидемиологический анализ 10 559 пожилых участников (60–80 лет) в исследовании Reduction of Atherothrombosis of Continued Health (REACH) показал общее снижение 2-летней смертности людей с атеротромбозом, получавших метформин, по сравнению с пациентами, не принимавшими препарат [17]. Имеются исследования, доказывающие, что метформин снижает риск появления синдрома старческой астении у пожилых людей с СД 2 типа и заболеваемости некоторыми видами рака, что, очевидно, связано со способностью метформина воздействовать на выраженность окислительного стресса, клеточного и репликативного старения [18].

Старт сахароснижающей терапии предпочтительнее начинать с монотерапии одним лекарственным средством (в большинстве своем метформином) с учетом риска гипо-
гликемии, переносимости препарата, выявления возможных побочных эффектов. Однако в большинстве случаев монотерапия метформином в пожилом возрасте недостаточно эффективна, и зачастую даже старт терапии СД необходимо начинать с комплексной терапии [10]. Также к комплексной двойной или даже тройной сахароснижающей терапии прибегают вследствие неудовлетворительного контроля гликемии и недостижения индивидуальных целей лечения диабета на фоне монотерапии метформином.

Однако у пожилых лиц чаще наблюдаются побочные эффекты метформина: желудочно-кишечные расстройства, дефицит витамина В12, усугубляющий анемические состояния, когнитивные нарушения и полинейропатия, а также изменение вкусовых ощущений, что может стать существенной проблемой и увеличить риск развития мальнутриции. Использование метформина также ограничивается нарушением функции почек: в руководствах Российской ассоциации эндокринологов разрешено применение метформина при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до 45 мл/мин,
а большинство европейских руководств рекомендуют
избегать приема метформина при СКФ менее 30 мл/мин и уменьшать его дозу при СКФ менее 45 мл/мин [19]. Следует помнить о том, что применение метформина ограниченно при любых гипоксических состояниях (анемия, дыхательная недостаточность), при планировании рентгенконтрастных исследований (чрескожное коронарное вмешательство, рентгенконтрастная инструментальная диагностика и т. п.).

В отношении другой группы инсулиносенситайзеров — тиазолидиндионов имеются данные о серьезных побочных эффектах, ограничивающих их применение в пожилом и старческом возрасте. Основные нежелательные эффекты — это задержка жидкости и влияние на массу тела, повышение риска застойной сердечной недостаточности. Длительное применение тиазолидиндионов приводило к увеличению риска переломов у пожилых женщин. Именно поэтому у пожилых лиц их использование очень ограниченно и возможно лишь при низком риске сердечной недостаточности и отсутствии остеопороза или риска падений [20].

Известно, что комбинированные схемы гипогликемической терапии наиболее эффективны за счет влияния на разные звенья патогенеза. Но, несмотря на десятки наименований лекарственных средств в арсенале современного эндокринолога, до сих пор существует дефицит препаратов, способных увеличивать инсулиночувствительность.

В качестве современного фармакотерапевтического подхода к лечению СД 2 типа, влияющего на ИР, может быть рассмотрено включение препарата Субетта на ранних этапах лечения СД 2 типа в составе комплексной терапии.

Субетта — оригинальный отечественный лекарственный препарат для терапии больных СД в составе комплексной терапии при наличии резистентности к инсулину. В основе производства препарата лежит технология высоких разведений антител, которые способны оказывать релиз-активное специ­фическое воздействие на молекулы-мишени в организме, модифицируя их физико-химические свойства и изменяя характер протекания биологических процессов [21].

Субетта — комплексный препарат, действующим веществом которого являются афинно очищенные антитела к β-субъединице рецептора инсулина (анти-βIR) и антитела к эндотелиальной NO-синтазе (анти-eNOS) в релиз-активной форме. Субетта рассматривается как препарат, оказывающий прямое воздействие на начальные звенья сигнального пути ИР за счет модификации своей мишени [22].

На модели спонтанного СД 2 типа с использованием крыс Goto-Kakizaki было доказано антидиабетическое действие препарата Субетта, проявляющееся в уменьшении концентрации глюкозы плазмы, повышении чувствительности периферических тканей к глюкозе по сравнению с таковыми в контрольной группе [23]. При этом гипогликемический эффект Субетты в основном обусловлен эффектом одного из ее активных компонентов, а именно за счет
анти-βIR в релиз-активной форме.

При совместном применении компонентов в составе препарата Субетта наблюдается синергическое влияние на чувствительность соматических клеток к инсулину — за счет неспецифической NO-зависимой активации внутриклеточной трансдукции сигнала от рецептора инсулина [22].

С учетом того, что утилизация глюкозы в организме осуществляется в основном за счет работы глюкозного транспортера GLUT-4 в мышечной ткани, было проведено исследование in vitro для получения данных о механизме действия препарата Субетта [24]. Для оценки изменения чувствительности миоцитов человека к инсулину были использованы in vitro дифференцированные мышечные клетки человека на 5-е сут после дифференцировки. Показано, что добавление препарата Субетта к раствору инсулина (10 нМ) повышало инсулин-индуцированный захват глюкозы миоцитами на 43%, в то время как добавление плацебо не оказывало влияния. Обращает на себя внимание тот факт, что захват глюкозы миоцитами под действием препарата Субетта и инсулина в концентрации 10 нМ был сопоставим с захватом глюкозы под действием инсулина в концентрации 300 нМ.

Влияние Субетты на сигнальный внутриклеточный путь рецептора инсулина изучали поэтапно. На первом этапе in vitro оценивали способность препарата влиять на секрецию адипонектина — гормона, играющего важную роль в развитии СД 2 типа. Установлено, что инкубация зрелых адипоцитов человека вместе с препаратом Субетта приводит к статистически значимому увеличению концентрации адипонектина в культуральной среде по сравнению с таковым в контрольной группе и препаратом росиглитазон [25]. Отсутствие инсулина в культуральной среде позволило предположить, что одним из механизмов действия Субетты является прямое влияние на β-субъединицу рецептора инсулина зрелых адипоцитов, вызывающее активацию его сигнальных путей.

Это предположение нашло подтверждение в другом исследовании in vitro, в рамках которого было показано, что в культуральной среде, не содержащей инсулин, Субетта увеличивает соотношение количества фосфорилированных форм β-субъединиц рецепторов инсулина к количеству общих форм [26].

Исходя из вышеизложенных данных, можно предположить, что Субетта путем прямого влияния на β-субъединицу рецептора инсулина активирует его самостоятельно и усиливает чувствительность рецептора к действию инсулина. Результатом активации рецептора под действием Субетты является транслокация переносчика глюкозы GLUT-4 из цитозоля в клеточную мембрану, а следовательно, увеличение утилизации глюкозы клетками ткани.

Оптимистичные результаты доклинических исследований создали предпосылки для проведения клинических испытаний с целью оценки эффективности и безопасности применения препарата Субетта.

Эффективность и безопасность применения препарата Субетта в составе комплексной терапии СД 1 типа была изучена в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, соответствующем стандартам доказательной медицины.

При анализе данных были учтены результаты всех 144 пациентов с недостаточным гликемическим контролем на фоне инсулинотерапии в базис-болюсном режиме, получавших дополнительную терапию Cубеттой или плацебо (по 72 пациента в обеих группах). В течение 36 нед. фиксировались показатели углеводного обмена, дозы базального инсулина, а также число эпизодов гипогликемии. Результаты исследования показали, что добавление Субетты к инсулинотерапии улучшает контроль гликемии без повышения общей частоты эпизодов гипогликемии и без увеличения доз инсулина, способствует достижению целевых значений гликемии у пациентов [27].

В российской неинтервенционной ретроспективной наблюдательной программе по изучению применения препарата Субетта в комплексном лечении пациентов с СД 1 и 2 типов в условиях реальной клинической практики было продемонстрировано значимое снижение уровня гликированного гемоглобина как в группе пациентов с СД 1 типа, так и в группе пациентов с СД 2 типа по сравнению с исходными значениями; на 1,07% снизился уровень гликированного гемоглобина к 12-й нед. у пациентов с СД 1 типа и на 1,13% у пациентов с СД 2 типа. Наряду с высоким профилем эффективности в наблюдательной программе была продемонстрирована безопасность препарата Субетта. За исследуемый период не было отмечено нежелательных явлений, определенно или достоверно связанных с препаратом, не зарегистрировано случаев взаимодействия с лекарственными препаратами и не выявлено эпизодов гипогликемий [28].

Эффективность режима лечения с применением метформина и компонента препарата Субетта — анти-βIR (антитела к С-концевому фрагменту β-субъединицы рецептора инсулина) была показана в открытом рандомизированном клиническом исследовании в параллельных группах с участием 63 пациентов с СД 2 типа и индексом массы тела более 25. Эффективность проводимой терапии оценивали на основании определения концентрации глюкозы натощак, уровня постпрандиальной глюкозы, уровня глюкозы перед сном и уровня гликированного гемоглобина до и через 6 мес. после лечения.

Добавление компонента препарата Субетта к метформину привело к достоверному снижению всех показателей углеводного обмена. Через 6 мес. терапии показано значительное снижение на 20,47% уровня гликемии натощак, на 16,41% — уровня глюкозы крови перед сном, на 15,83% — уровня постпрандиальной глюкозы крови, на 0,78% — уровня гликированного гемоглобина (рис. 2).

Рис. 2. Влияние комбинированной терапии компонентом препарата Субетта и метформином на параметры углеводного обмена

Таким образом, комбинация метформина и компонента препарата Субетта продемонстрировала эффективное влияние на углеводный обмен у пациентов с СД 2 типа. Вероятно, за счет механизма действия обоих препаратов, связанного с увеличением инсулиночувствительности, возникает синергия гипогликемических эффектов препаратов [29].

С учетом того факта, что современная фармакотерапия должна быть не только высокоэффективной, но и ориентированной на поддержание оптимального уровня качества жизни, было проведено исследование с участием 105 человек с СД 2 типа, целью которого явилась оценка качества жизни пациентов до и после 12 нед. терапии СД 2 типа с включением компонента препарата Субетта.

Результаты исследования свидетельствуют о том, что включение компонента препарата Субетта в комплексное лечение больных СД 2 позволило достигнуть значительного (на 39,48%) улучшения качества жизни пациентов, что является весомым аргументом в пользу добавления компонента препарата Субетта к пероральным сахароснижающим препаратам для наиболее эффективной фармакотерапии СД 2 типа [30].

Согласно данным проведенного метаанализа около 60% пациентов с СД 2 типа имеют неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) [31]. Наличие ИР как общего патогенетического механизма развития этих двух заболеваний создало предпосылки для проведения сравнительного исследования эффективности 2 схем терапии СД 2 типа у пациентов с НАЖБП с целью оценки влияния препарата на инсулиночувствительность. В исследовании приняли участие 60 пациентов, распределенных в 2 группы в зависимости от вариантов лечения: 1-я группа (n=31) получала метформин и Субетту, 2-я группа (n=29) — только метформин в течение 12 нед.

Обе схемы терапии показали сопоставимую эффективность по влиянию на углеводный обмен. Однако важно отметить положительное влияние комбинации на инсулиночувствительность периферических тканей у пациентов в данном исследовании. Отмечалось достоверное снижение индекса HOMA-IR на 18,8%. Кроме того, добавление Субетты в стандартную терапию привело к более выраженному влиянию на жировую инфильтрацию печени [32].

Заключение

Несмотря на проводимую гипогликемическую терапию, многие пациенты с СД 2 типа не достигают компенсации углеводного обмена на монотерапии метформином. Поэтому выбор препарата второй или третьей линии для комбинированной терапии с метформином является актуальной задачей врача-эндокринолога. Результаты клинических исследований свидетельствуют о потенциальных терапевтических возможностях препарата Субетта в коррекции ИР у пациентов с СД 2 типа, особенно пожилого и старческого возраста, с учетом коморбидности заболеваний. Воздействуя на разные звенья развития ИР, препараты могут обеспечить синергическое гипогликемическое действие. Учитывая то, что ИР играет важную роль в патогенезе СД 2 типа, целесообразно рассмотреть комбинацию препаратов, повышающих инсулиночувствительность тканей: метформина и Субетты для эффективного контроля гликемии у пациентов с СД 2 типа.

Литература
1. IDF Diabetes Atlas 8th Edition 2017 [Electronic resource]. URL: http://www.diabetesatlas.org/. Access date 28.03.2019.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета. [Электронный ресурс]. URL: http://diaregistry.ru/assets/files/pdf/Epidemiologiya-saharnogo-diabeta-v-Rossijskoj-Federacii-kliniko-statisticheskij-analiz-po-dannim-Federalnogo-registra-saharnogo-diabeta.pdf. Дата обращения 28.03.2019. [Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova О.K. Epidemiology of diabetes in the Russian Federation: clinical and statistical analysis according to the Federal Register of Diabetes. [Electronic resource]. URL: http://diaregistry.ru/assets/files/pdf/Epidemiologiya-saharnogo-diabeta-v-Rossijskoj-Federacii-kliniko-statisticheskij-analiz-po-dannim-Federalnogo-registra-saharnogo-diabeta.pdf. Access date 28.03.2019 (in Russ.)].
3. ACCORD Study Group. Long-term effect of intensive glucose lowering on cardiovascular outcomes. New England journal of medicine. 2011;364(9):818–828. DOI: 10.1056/NEJMoa1006524.
4. Yakubovich N., Gerstein H. Serious Cardiovascular Outcomes in Diabetes: The Role of Hypoglycemia. Circulation. 2011;123:342–348.
5. Бойцов С.А., Стражеско И.Д., Акашева Д.У. и др. Инсулинорезистентность: благо или зло? Механизмы развития и связь с возраст-ассоциированными изменениями сосудов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013;12(4):91–97 [Boytsov S.A., Strazhesko I.D., Akasheva D.U. et al. Insulin resistance: good or evil? mechanisms of development and association with age-related vascular changes. Cardiovascular therapy and prevention. 2013;12(4):91–97 (in Russ.)].
6. Al-Attas O., Al-Daghri N., Bamakhramah A. et al. Telomere length in relation to insulin resistance, inflammation and obesity among Arab youth. Acta Paediatr. 2010;99:896–899.
7. Strazhesko I., Tkacheva O., Boytsov S. et al. Association of Insulin Resistance, Arterial Stiffness and Telomere Length in Adults Free of Cardiovascular Diseases. PLoS One. 2015;10(8): e0136676. DOI: 10.1371/journal.pone.0136676.
8. Lechleitner M. Obesity and the metabolic syndrome in the elderly — a mini-review. Gerontology. 2008;54:253–259. DOI: 10.1159/000161734.
9. Lehn-Stefan A., Hieronimus A., Rietig R. et al. Visceral Adiposity Index as an Independent Marker of Subclinical Atherosclerosis in Individuals Prone to Diabetes Mellitus. J Atheroscler Thromb. 2019 Feb 19. DOI: 10.5551/jat.47274. [Epub ahead of print].
10. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет в пожилом возрасте: диагностика, клиника, лечение: практическое руководство для врачей. М.: Дипак; 2011. [Dedov I.I., Shestakova M.V. Diabetes in the elderly: diagnosis, clinic, treatment: a practical guide for doctors. M.: Dipak; 2011 (in Russ.)].
11. Cleasby M.E., Jamieson P.M., Atherton P.J. Insulin resistance and sarcopenia: mechanistic links between common co-morbidities. J Endocrinol. 2016;229(2): R67-R81. DOI: 10.1530/JOE-15-0533.
12. Schrijvers E.M., Witteman J.C., Sijbrands E.J. et al. Insulin metabolism and the risk of Alzheimer disease: the Rotterdam Study. Neurology. 2010;75(22):1982–1987. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3181ffe4f6.
13. Luchsinger J.A., Tang M.X., Shea S., Mayeux R. Hyperinsulinemia and risk of Alzheimer disease Neurology. 2004;63(7):1187–1192.
14. Plastino M., Fava A., Pirritano D. et al. Effects of insulinic therapy on cognitive impairment in patients with Alzheimer disease and diabetes mellitus type-2. J Neurol Sci. 2010;288(1–2):112–116. DOI: 10.1016/j.jns.2009.09.022.
15. Panza F., Frisardi V., Capurso C. et al. Metabolic syndrome and cognitive impairment: current epidemiology and possible underlying mechanisms. J Alzheimers Dis. 2010;21(3):691–724. DOI: 10.3233/JAD-2010-091669.
16. Yaffe K., Falvey C., Hamilton N. et al. Diabetes, glucose control, and 9-year cognitive decline among older adults without dementia. Arch Neurol. 2012;69(9):1170–1175. DOI: 10.1001/archneurol.2012.1117.
17. Roussel R., Travert F., Pasquet B. et al. Metformin use and mortality among patients with diabetes and atherothrom-bosis. Arch. Intern. Med. 2010;170(21):1892–1899.
18. Sumantri S., Setiati S., Purnamasari D., Dewiasty E. Relationship between metformin and frailty syndrome in elderly people with type 2 diabetes. Acta Med Indones. 2014;46(3):183–188.
19. Mathur S., Zammitt N.N., Frier B.M. Optimal glycaemic control in elderly people with type 2 diabetes: what does the evidence say? Drug Saf. 2015;38(1):17–32.
20. American Diabetes Association. Older Adults: Standards of Medical Care in Diabetes — 2018. Diabetes Care. 2018;41(Suppl 1):119–125. DOI: 10.2337/dc18-S011.
21. Epstein O. The Spatial Homeostasis Hypothesis. Symmetry. 2018;10:103. DOI: 10.3390/sym10040103.
22. Инструкция по медицинскому применению препарата Субетта ЛСР — 007376/10. [Электронный ресурс]. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=83f9a6c1–1115–41a2-b329–440652c7954eandt. Дата обращения 29.03.2019. [Instructions for medical use of the drug Subetta LSR-007376/10. [Electronic resource]. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=83f9a6c1–1115–41a2-b329–440652c7954eandt. Access date 29.03.2019 (in Russ.)].
23. Bailbé D., Philippe E., Gorbunov E. et al. The Novel Oral Drug Subetta Exerts an Antidiabetic Effect in the Diabetic Goto-Kakizaki Rat: Comparison with Rosiglitazone. Journal of Diabetes Research. 2013;13(1):1–9.
24. Горбунов Е.А., Nicoll J., Мысливец А.А. и др. Субетта повышает чувствительность мышечных клеток человека к инсулину. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015;159(4):454–456. [Gorbunov E.A., Nicoll J., Myshivets A.A. et al. Subetta increases the sensitivity of human muscle cells to insulin. Bulletin of experimental biology and medicine. 2015;159(4):454–456 (in Russ.)].
25. Nicoll J., Gorbunov E.A., Tarasov S.A., Epstein O.I. Subetta Treatment Increases Adiponectin Secretion by Mature Human Adipocytes In Vitro. International Journal of Endocrinology. 2013;2013:1–4.
26. Gorbunov E.А., Nicoll J., Kachaeva E.V. et al. Subetta increases phosphorylation of insulin receptor β-subunit alone and in the presence of insulin. Nutrition and Diabetes. 2015;5(7): e169. DOI: 10.1038/nutd.2015.20.
27. Mkrtumyan A., Romantsova T., Vorobiev S. et al. Efficacy and safety of Subetta add-on therapy in type 1 diabetes mellitus: The results of a multicenter, double blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Diabetes Research and clinical practice. 2018;142:1–9.
28. Воробьев С.В., Петровская Е.Ю. Новый препарат в комплексной терапии сахарного диабета. Пострегистрационный опыт применения у пациентов с СД 1 и 2 типа. Медицинский совет. 2018;16:28–34 [Vorobev S.V., Petrovskaya E. Yu. A new drug in the complex therapy of diabetes. Post-registration experience of use in patients with type 1 and 2 diabetes. Medical advice. 2018;16:28–34 (in Russ.)].
29. Рогова Н.В., Куликова И.В., Стаценко В.И. и др. Сравнительная эффективность антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина у больных сахарным диабетом типа 2. Вестник ВолгГМУ. 2011;1(37):26–28 [Rogova N.V., Kulikova I.V., Statsenko V.I. et al. Comparative efficacy of antibodies to the C-terminal fragment of the insulin receptor beta-subunit in patients with type 2 diabetes mellitus. VolgGMU Bulletin. 2011;1(37):26–28 (in Russ.)].
30. Рогова Н.В., Куликова И.В., Стаценко В.И., Островская В.И. Влияние антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина на показатели качества жизни больных сахарным диабетом типа 2. Вестник ВолгГМУ. 2011;2(38):45–48. [Rogova N.V., Kulikova I.V., Statsenko V.I., Ostrovskaya V.I. Effect of antibodies to the C-terminal fragment of the insulin receptor beta-subunit on the quality of life indicators of type 2 diabetes patients. Bulletin of VolgGMU. 2011;2(38):45–48 (in Russ.)].
31. Dai W., Ye L., Liu A. et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis. Medicine. 2017;96(39): e8179.
32. Омилаенко Н.В., Воробьев С.В., Сафроненко А.В., Соболева С.Я. Влияние терапии, основанной на применении сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту бета-субъединицы рецептора инсулина и антител к эндотелиальной NO-синтазе, на функциональное состояние печени у больных сахарным диабетом 2-го типа и неалкогольной жировой болезнью печени. Практическая медицина. 2015;7(92):110–114 [Omilaenko N.V., Vorobyev S.V., Safronenko A.V., Soboleva S. Ya. The effect of therapy based on the use of ultra-low doses of antibodies to the C-terminal fragment of the beta-subunit of insulin receptor and antibodies to endothelial NO-synthase on the functional state of the liver in patients with type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease. Practical medicine. 2015;7(92):110—114 (in Russ.)].

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?