Такая высокая частота сердечно–сосудистых заболеваний при сахарном диабете 2 типа объясняется не только наличием таких факторов высокого риска, к которым относится дислипидемия и гипертензия (J.M. Hayden и соавт., 2000). К другим не менее, а вероятно, и более важным факторам риска развития сосудистых осложнений диабета относятся гипергликемия, гиперинсулинемия и инсулиновая резистентность.
Вопрос о первичности и вторичности патогенеза ангиопатий по отношению к сахарному диабету до настоящего времени остается от- крытым, и тот факт, что не у всех больных сахарным диабетом разви- ваются ангиопатии, свидетельствует об их генетической предраспо- ложенности. Однако наличие микроангиопатий при сахарном диабете и их отсутствие при других заболеваниях, связанных с патологией сосудов, неоспоримо свидетельствует о первичном влиянии на их развитие нарушений углеводного, жирового и белкового обмена, чем и характеризуется сахарный диабет. По–видимому, по крайней мере 2 основных фактора участвуют в патогенезе ангиопатий при сахарном диабете: генетическая предрасположенность (вероятнее всего, имеется полигенный тип передачи) и внешний фактор, в роли которого выступает гипергликемия и связанный с ней каскад метаболических, гормональных и реологических нарушений, включая конечные продукты гликозилирования. Увеличение последних является следствием активирования полиолового пути метаболизма глюкозы и повышения аутоокисления глюкозы, что приводит к повышению окислительного стресса, увеличению уровня свободных радикалов с последующим повышением перекисного окисления липидов и снижением активности ферментов антиоксидантной защиты.
Инициация изменений, приводящих к развитию ангиопатий, начинается с дисфункции эндотелия. Эндотелий, являющейся внутренним слоем всех сосудов, выполняет многочисленные функции, а не только барьерную, как считалось до последнего времени. Посредством различных пептидов и других биологически активных соединений эндотелий участвует в поддержании нормальной микроциркуляции на периферии, обеспечивая скорость продвижения крови по капиллярам и предупреждая возможность развития кровотечения в случае травматизации сосудистой стенки.
Одним из ключевых биологически активных соединений, генери- рующихся в клетках эндотелия, является оксид азота (NO). Оксид азота вовлечен в процессы вазодилатации сосудов, в поддержании тонуса сосудистой стенки посредством релаксации гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Образование оксида азота происходит вследствие конверсии аминокислоты L–аргинина в L–цитрулин, которая контролируется ферментом NO–синтазой (NO–синтетазой). Иден- тифицировано 3 изоформы NO–синтазы (эндотелиальная, нейрональ- ная и индуцированная), гены которых экспрессируются в различных тканях. Так, эндотелиальная NO–синтаза образуется в эндотелиальных клетках и осуществляет релаксацию гладкомышечных клеток, а также принимает участие в агрегации тромбоцитов и ингибирует рост гладкомышечных клеток. Ген нейрональной NO–синтазы экспрессиру- ется в нервных клетках. Образующийся в этом случае оксид азота осуществляет сигнальные функции и участвует в модуляции болевого раздражения, обеспечении памяти, а также в синхронизации сосу- дистого тонуса с состоянием активности нервной системы. Эндотели- альная и нейрональная NO–синтаза являются конституциональными ферментами.
Индуцированная (индуцибельная) NO–синтаза экспрессируется в лейкоцитах и обладает цитотоксическими и цитостатическими свой- ствами. Индукторами экспрессии гена NO–синтазы являются цитокины, эндотоксины и липополисахариды, содержащиеся в различных бактериях. Следствием повышения активности индуцированной NO–синтазы является усиление кровотока в очагах воспаления. Доказано участие индуцированной NO–синтазы в усилении инсулина и ускорении апоптоза b–клеток островка поджелудочной железы, что приводит к аутоиммунной деструкции инсулинпродуцирующих клеток и развитии сахарного диабета 1 типа.
При сахарном диабете (вследствие дисфункции эндотелия) обра- зование оксида азота снижается, что облегчает функционирование ме- ханизмов, приводящих к ускоренному образованию всех тех структурных изменений в сосудистой стенке, которые характерны для ангиопатий, в том числе и для атеросклероза. Окислительный стресс и активирование процессов перекисного окисления липидов, в том числе и липо- протеидов низкой плотности, сопровождается ингибированием синтеза эндотелиального оксида азота. Ликвидация окислительного стресса у больных сахарным диабетом и применение антиоксидантов будет со- провождаться повышением уровня NO в сыворотке крови, снижением степени выраженности клинических симптомов, обусловленных дис- функцией эндотелия.
Другими механизмами, вовлеченными в нарушение функции эндотелия, являются: сниженный фибринолиз (вследствие повышения образования ингибитора активатора плазминогена 1); повышенная пролиферация сосудов и изменение сократимости (как результат повышения активности протеинкиназы С); увеличенный рост гладкомышечных клеток и их фенотипические изменения (вследствие повышения уровня ангиотензина 2 и факторов роста эндотелия); гликозилирование белков и других молекул (в частности, ДНК), приводящее к последующему иммуноопосредованному изменению.
Нарушение функции сосудов сопровождается изменением транспорта кислорода и степени напряжения кислорода в тканях, и в этих условиях активируются процессы анаэробного гликолиза, приводящие к деструкции клеточных мембран, цитолизу и тканевому ацидозу, а в итоге – к гипоксическому и ишемическому повреждению тканей и органов.
Согласно современным представлениям о механизме развития ангиопатий его можно представить в виде схемы, представленной на рисунке 1.
Постоянно идет поиск новых и эффективных возможностей воздействия на указанные патологические механизмы. В последние годы значительный прорыв был достигнут благодаря раскрытию роли ги- пергликемии в развитии окислительного стресса и пониманию после- довательности звеньев свободнорадикального окисления. Роль фер- ментов антиоксидантной защиты с введением в практику методов их количественной оценки также подверглась переоценке.
Современной тенденцией является включение в комплексную терапию сахарного диабета не только гипогликемизирующих средств, но и препаратов, оказывающих влияние на уменьшение окислительного стресса и инсулинорезистентности, улучшение реологических свойств крови, снижение гипоксии.
Широко применяемый уже более 35 лет и хорошо зарекомендовавший себя в различных областях медицины препарат Актовегин (фармацевтической компании Никомед) завоевал прочные позиции в эндокринологии.
Актовегин представляет собой высокоочищенный депротеинизиро- ванный гемодиализат, получаемый методом ультрафильтрации из крови телят. Фармакологический эффект Актовегина изучался в целом ряде исследований, и было убедительно показано, что под действием Ак- товегина улучшаются поступление и метаболизм глюкозы в клетках, нормализуются окислительные процессы, что, в свою очередь, приводит к нормализации клеточного метаболизма и стабилизации клеточных мембран, особенно при патологических состояниях. Под действием Актовегина активизируется переносчик глюкозы GLUT 1, располагающийся на клеточной мембране, без активации инсулиновых рецепторов, что особенно актуально в условиях имеющейся у большин- ства больных сахарным диабетом 2 типа инсулинорезистентности. Бо- лее того, увеличение потребления глюкозы тканями ведет к снижению инсулинемии, что замедляет атерогенез.
Под действием Актовегина происходит активация окислитель- но–восстановительных процессов, улучшается аэробное дыхание в клетках, ускоряется распад продуктов анаэробного гликолиза.
На фоне лечения препаратом отмечается восстановление крово- обращения в зоне ишемии, что приобретает жизненно важное значение при таких состояниях, как инсульт, инфаркт миокарда, ишемическая форма диабетической стопы. Данный эффект связан с усилением васкуляризации и развитием коллатерального кровообращения в зоне ишемии путем стимуляции ангиогенеза, активации местного фибрино- лиза, снижения вязкости крови. Улучшение микроциркуляции под дей- ствием Актовегина связано также с улучшением аэробного обмена в сосудистых клетках, высвобождением простациклина и оксида азота, что приводит к вазодилатации и снижению показателей общего пери- ферического сопротивления.
Особенно интересны исследования, направленные на изучение Актовегина как мощного антиоксиданта. Было показано, что Актовегин обладает значимой супероксиддисмутазной активностью, что ук- ладывается в основную концепцию фармакодинамики препарата. Следует заметить, что улучшение окислительно–восстановительных процессов, и, в частности, увеличение образования макроэргов, под влиянием актовегина, носит дозозависимый характер.
Неоспоримыми премуществами Актовегина являются:
• его универсальный механизм антигипоксического действия
• большое количество форм выпуска
• практически полное отсутствие противопоказаний и побочных
эффектов при применении при различных нозологиях у разных групп
пациентов.
Накоплен большой клинический опыт применения Актовегина, в
ходе многочисленных исследований была доказана хорошая перено- симость и безопасность препарата. Широкое применение он нашел в неврологической практике, акушерстве, педиатрии, кардиологии, эн- докринологии.
Интересны результаты, полученные на фоне применения Актовегина у больных с острым нарушением мозгового кровообращения (А.И. Федин, С.А. Румянцева; А.А. Скоромец, В.В. Ковальчук; Е.Г. Дубенко и др.). Отмечались снижение летальности, активация состояния сознания и скорости регресса очаговых неврологических симптомов. Авторами от- мечено, что более ранее начало лечения Актовегином (до 6 часов от на- чала заболевания) позволяет в 2 раза снизить летальность при сравне- нии с отсроченным началом терапии (более суток от момент ОНМК).
Препарат применялся по 1000 мг в сутки внутривенно капельно.
В 1997 г. в Германии было проведено исследование, включающее 70 пациентов сахарным диабетом 2 типа в возрасте от 62 до 81 года, имеющих анамнез диабетической полинейропатии не менее 2 лет. Тера- пия Актовегином проводилась по 400 мг (2 драже) 3 раза в день во вре- мя пребывания в стационаре. Отмечены следующие эффекты:
• увеличение скорости проведения возбуждения по нервному
волокну;
• оживление сухожильных рефлексов;
• улучшение болевой, вибрационной, тактильной чувствительности;
• снижение болевого синдрома;
• увеличение прогулочного расстояния;
• улучшение общего самочувствия.
Позитивный опыт применения Актовегина при диабетической ней- ропатии подтвержден многочисленными работами, в том числе и иссле- дованием В.А. Яворской, А.В. Гребенюк и др., по результатам которого также отмечается значительное уменьшение болевого синдрома, улуч- шение чувствительности в проксимальных отделах конечностей, ожив- ление сухожильных рефлексов, отмечена тенденция к нормализации по- казателей электромиографии.
В неврологической практике рекомендованы следующие дозировки и методы применения Актовегина:
• при хронической ишемии мозга: по 200 мг (1 драже) 3 раза в
день в течение 30 дней или 200–800 мг внутримышечно или внутривенно 10–14 дней;
• при остром инсульте: 400–800–2000 мг в сутки в течение 10
дней;
• при постгипоксической энцефалопатии: 800–2000 мг в сутки
внутривенно капельно в течение 5 дней;
• при диабетической полинейропатии: 800 мг в сутки внутривенно капельно в течение 10 дней или 400 мг (2 драже) 3 раза в день
в течение 30 дней.
Поражения стоп у больных сахарным диабетом нередко сопрово- ждаются возникновением язвенных дефектов, заживление этих участ- ков связано с большими трудностями вследствие смешанного характе- ра повреждений (нейропатический и ишемический). Синдром «диа- бетической стопы» – сложный комплекс анатомо–функциональных изменений, приводящий к развитию язвенно–некротического и инфек- ционного процесса, а в дальнейшем – к гангрене. Включение Актовеги- на в комплексную терапию больных с синдромом диабетической стопы приводило к ускорению сроков регенерации и достижению восстанов- ления функционального состояния тканей. На кафедре общей хирургии РГМУ проведены исследования по включению Актовегина в комп- лексную терапию синдрома «диабетической стопы». Были выявлены: снижение среднесуточного уровня гликемии с первых суток применения Актовегина и, как следствие – снижение суточной потребности в инсулине; отмечена быстрая ликвидация болевого синдрома (на 2–3 сутки); усиление процессов грануляции и эпитализации ран, заживление последних в среднем на 7–8 сутки. Актовегин применялся внутривенно капельно по 1000 мг в сутки в течение 10 дней (В.Н. Оболенский, Г.А. Кальсин, Л.А. Лаберко).
На разных стадиях раневого процесса целесообразно применение различных лекарственных форм Актовегина:
• 1 фаза:отторжение погибших тканей; подавление инфекции;
эвакуация содержимого раны – гипертонический раствор NaCl, проте- олитические ферменты, химиопрепараты, антисептики, дренирование раствором NaCl
• 2 фаза: подавление инфекции; рост грануляций – мази с антисептиком, 20% гель Актовегин
• 3 фаза: организация рубца; эпитализация – 5% крем Актовегин, 5% мазь Актовегин.
Существуют рекомендации по применению Актовегина при обли- терирующем поражении сосудов нижних конечностей, с которым приходится сталкиваться чрезвычайно часто, особенно в группе боль- ных сахарным диабетом. Данный характер поражения магистральных артерий нижних конечностей делает перспективу достижения регресса язвенного поражения стоп труднодостижимой задачей. При II–III стадии артериальной недостаточности (по Фонтену) применяют по 1000 мг Актовегина в сутки внутривенно капельно в течение 10–14 дней с последующим переходом на пероральный прием 200–400 мг 3 раза в день в течение 30–60 дней. Повторные курсы проводят 3–4 раза в год. Наружные формы Актовегина применяют при наличии язвенного дефекта по вышеуказанной схеме.
В недавно проведенном исследовании по влиянию инфузии хлорида калия с Актовегином (0,15–0,3 мг Актовегина на килограмм массы тела в
час: суточная доза 160–320 мг в сочетании с 1% раствором хлорида калия) на кардиогемодинамику и энзимемию в остром периоде инфаркта миокарда (Г.А. Бояринов, О.В. Военнов и др.) убедительно показано, что введение Актовегина приводит к благоприятным изменениям показате- лей гемодинамикив виде уменьшения объема и улучшения сократимости левого желудочка, увеличения АД сердечного выброса при одновременном снижении ЦВД, ЧСС, что позволяет уменьшить нагрузку на миокард и улучшить перфузию органов и тканей. Отмечаемое при этом снижение активности ферментов цитолиза свидетельствовало об уменьшении зоны ишемии миокарда.
Таким образом, перечисленные эффекты Актовегина с успехом используются при лечении метаболических и сосудистых нарушений, нарушений периферического кровообращения и, значит, спектр при- менения препарата должен расширяться. Вместе с тем представляется целесообразным продолжение клинических исследований с ис пользованием Актовегина с целью оценки фармакологической актив- ности и изучения неизвестных к настоящему времени механизмов действия.