Для цитирования. Древаль А.В., Редькин Ю.А. Возрастной гипогонадизм: основные принципы диагностики и лечения // РМЖ. 2016. No 1. С. 29–31.
Основные половые гормоны у мужчин – тестостерон (Тс), дигидротестостерон и эстрадиол. Тс является стероидным гормоном, секретируется клетками Лейдига яичек и выполняет следующие функции: участвует во внутриутробной дифференциации пола, развитии мускулатуры, поддержании костной массы, функционировании костного мозга, секреции эритропоэтина, поддержании либидо.В крови Тс циркулирует в виде нескольких фракций: 50% от общего Тс – Тс, связанный с альбумином, 44% – Тс, связанный с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), 4% – Тс, связанный с другими белками, 2% – свободный Тс. Причем биологически активным является свободный Тс, фракция которого пополняется за счет Тс, связанного с альбумином [1, 2].
В периферических тканях (репродуктивном тракте, семенных пузырьках, предстательной железе, коже, нервной системе) Тс конвертируется в дигидротестостерон с помощью фермента 5a-редуктазы. Дигидротестостерон, как и Тс, участвует во внутриутробной дифференциации пола, обеспечивает появление характерного вторичного мужского полового оволосения в пубертатном периоде и поддержании вирилизации после периода полового созревания, отвечает за развитие и функционирование предстательной железы, продукцию кожного жира. В жировой ткани (особенно абдоминальной) Тс ароматизируется в эстрадиол, поэтому у мужчин с ожирением из-за повышенной активности ароматаз повышается уровень эстрадиола, что в свою очередь ведет к снижению уровня Тс. У здоровых мужчин эстрадиол участвует в поддержании костной массы, развитии предстательной железы, способствует закрытию зон роста в пубертатном периоде [1].
На уровень Тс в плазме крови влияет множество факторов [3]: время суток, время года, возраст, масса тела, наличие сахарного диабета, курение. Более того, современные методы определения Тс (из-за влияния связывающих протеинов и кросс-реагирования с другими стероидами) недостаточно стандартизированы. На сегодня возможно определение общего Тс, свободного Тс и уровня ГСПГ с последующим расчетом уровня свободного Тс. Образец сыворотки для определения общего Тс должен быть получен между 7:00 и 11:00. Не существует общепринятых нижних пределов нормальных значений общего Тс. Однако установлено, что уровень общего Тс>12нмоль/л (350 нг/дл) не требует заместительной гормональной терапии (ЗГТ); при уровне общего Тс<8нмоль/л (230 нг/мл), как правило, требуется терапия Тс. Если уровень общего Тс составляет 8–12нмоль/л, необходимо повторное измерение общего Тс и ГСПГ с расчетом свободного Тс или определение свободного Тс методом равновесного диализа. Другие методы определения содержания свободного Тс не стандартизованы и не должны использоваться. Расчетные показатели свободного Тс хорошо коррелируют с уровнем свободного Тс, определенного методом равновесного диализа. Уровень свободного Тс <225 нмоль/л (65 нг/дл) может быть показанием для лечения препаратами Тс. Для дифференциальной диагностики между первичным и вторичным гипогонадизмом определяется уровень лютеинизирующего гормона, а при уровне общего Тс <5,2 нмоль/л (150нг/дл) – уровень пролактина [2].
Поскольку гонады осуществляют две (хотя и тесно связанные, но различные) функции — производство гормонов и половых клеток, в определение гипогонадизма их часто включают одновременно. К примеру, распространено такое определение: «недостаточность тестикул в производстве Тс, сперматозоидов или обоих». Однако в «чистой» эндокринологии тестикулярная недостаточность — это, конечно, только недостаточное образование мужских половых гормонов. Также следует заметить, что недоразвитие определенных половых признаков у мужчин может быть результатом недостаточного синтеза не только Тс, но и периферического фермента 5α-редуктазы. В результате некоторое недоразвитие мужских половых признаков (в частности, микропенис) возможно и при фактическом отсутствии гипогонадизма. Таким образом, с эндокринологической точки зрения термин «гипоандрогения» (гипоадрогенизм или гипоандрогенизация) является более корректным, чем «гипогонадизм», определением синдрома, который проявляется тем или иным нарушением развития мужских половых признаков. Вместе с тем термин «гипогонадизм» на сегодня является общепринятым в эндокринологии для описания нарушения развития вторичных половых признаков у мужчин.
У мужчин с 40-летнего возраста уровень Тс в сыворотке крови снижается на 1—2% в год. Было показано, что у 7% мужчин в возрасте 40—60 лет, 21% мужчин в возрасте 60—80 лет и 35% мужчин >80 лет уровень общего Тс в сыворотке крови снижен, т. е. составляет <12нмоль/л. Поскольку с возрастом уровень ГСПГ повышается, это маскирует реальный процент снижения по мере старения уровня свободного Тс. Снижение содержания Тс с возрастом — результат сочетанного ухудшения функции гипоталамо-гипофизарной системы и тестикул. Однако до сих пор вопрос о физиологическом снижении функции гонад у мужчин остается открытым. Так как у достаточно большого процента мужчин и в возрасте >80 лет уровень Тс не снижен, то уменьшение с возрастом его концентрации можно отнести на счет не физиологии, а частых патологических возрастных процессов (например, поражение сосудов или сахарный диабет), которые нарушают функцию гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы. При таком подходе выявленный гипогонадизм у пожилого человека рассматривается как патологический процесс, носит название «возрастной гипогонадизм», и, соответственно, больному назначается заместительная терапия.
Основными симптомами дефицита Тс у мужчин являются: снижение либидо, эректильная дисфункция, уменьшение мышечной массы и силы, увеличение жировых отложений, снижение минеральной плотности костной ткани и остеопороз, снижение жизненных сил и подавленное настроение. Ни один из этих симптомов не специфичен для гипогонадизма, но их наличие позволяет заподозрить дефицит Тс. Поэтому ни один из симптомов, указанных в таблице 1, не может считаться признаком гипогонадизма до тех пор, пока он не будет верифицирован лабораторно (выявлен низкий уровень сывороточного Тс) [4].
В таблице 1 описан спектр симптомов у взрослого больного с гипоандрогенией. Однако следует иметь в виду, что их сочетание у конкретного больного зависит от возраста, в котором развилась гипоандрогения, и длительности некомпенсированной андрогеновой недостаточности [4].
Сочетание вышеописанных симптомов в зависимости от возраста, в котором возник гипогонадизм, представлено в таблице 2 [4].
При возрастном андрогенодефиците пропорции скелета и тембр голоса нормальные, но развивается сексуальная дисфункция (понижение либидо, импотенция и бесплодие), а также возникают остеопороз, анемия, уменьшается мышечная масса, появляются мышечная слабость, ожирение, депрессия и быстрая утомляемость. При умеренном или недавно развившемся дефиците андрогенов зависимый от мужских половых гормонов рост волос на теле не уменьшается. Это связано с тем, что для формирования оволосения тела по мужскому типу необходим нормальный уровень гормонов, а поддерживается андрогенозависимое оволосение при относительно низкой их концентрации. Длительно не компенсируемый гипогонадизм сопровождается снижением интенсивности роста волос на лице. Кроме того, в углах глаз и рта появляются тонкие морщины, что формирует типичное гипогонадальное лицо. Характерно для гипогонадизма развитие гинекомастии вследствие нарушения баланса Тс и 17β-эстрадиола (снижено отношение Тс/17β-эстрадиол). При недостаточной гонадотропной стимуляции тестикулы маленькие, плотноэластической консистенции. В случае постпубертатной атрофии тестикулы уменьшены в размере и мягкие на ощупь.
Основным методом лечения гипогонадизма является ЗГТ препаратами Тс.
Основные цели ЗГТ при возрастном гипогонадизме:
–восстановление сексуальной функции, либидо, самочувствия;
–достижение и поддержание вирилизации;
–повышение плотности костей и профилактика остеопороза;
–снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ);
–восстановление фертильности (при необходимости).
Однако существует ряд проблем, которые необходимо учитывать при назначении ЗГТ: наличие побочных эффектов (эритроцитоз; фурункулез, жирная кожа; выявление субклинического рака предстательной железы (РПЖ); развитие РПЖ с метастазами; снижение сперматогенеза; гинекомастия; усиление синдрома ночного апноэ; увеличение риска развития ССЗ); необходимость использования дополнительных физических нагрузок; отсутствие четких целевых значений уровня Тс [5–7].
В связи с этим при назначении препаратов Тс необходимо придерживаться следующих принципов:
–контроль терапии осуществляется через 3–6 мес. после начала лечения, затем (при изменении доз препаратов) – каждые 3–6 мес. или (при стабильной дозе препарата) 1 раз в год;
–целевой уровень Тс – средненормальные значения;
–контроль уровня гематокрита осуществляется при назначении лечения, через 3–6 мес., затем 1 раз в год;
–у мужчин старше 40 лет осуществляется определение уровня простат-специфического антигена (ПСА) исходно, через 3–6 мес., затем ежегодно;
–при необходимости осуществляются контроль синдрома ночного апноэ, диагностика и мониторинг ССЗ [2, 8].
Противопоказания для лечения препаратами Тс:
▪ абсолютные:
– РПЖ;
– рак молочной железы;
▪ относительные:
– доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
– полицитемия;
– ночное апноэ;
– неконтролируемая сердечная недостаточность;
– ПСА >4 нг/мл;
– гематокрит >50%.
Для лечения гипогонадизма используются различные виды препаратов Тс [4, 9–11].
1.Наиболее распространенными лекарственными средствами, применяемыми для компенсации недостаточности андрогенов, служат эфиры тестостерона энантат или тестостерона ципионат, которые вводятся по 150–200 мг в/м 1 раз в 2 нед. или 75–100 мг в/м 1 раз в 7–10 дней. Контроль эффективности такой терапии осуществляется в середине срока между 2 инъекциями.
2.Тестостерона ундеканоат для в/м инъекций. Препарат вводится в виде масляного раствора глубоко в/м 1 раз в 12 нед. Контроль эффективности терапии осуществляется не ранее чем через 30 нед. от начала, непосредственно перед очередной инъекцией препарата.
3.Имплантаты тестостерона 100–600 мг каждые 3–6 мес.
4.Трансдермальный гель с тестостероном (1%), 5–10 г ежедневно.
5.Трансдермальные пластыри: 1–2 пластыря (5–10мг) ежедневно наклеиваются на кожу. Контроль эффективности терапии осуществляется не ранее чем через 3–12 ч после наклеивания пластыря.
6.Таблетки тестостерона ундеканоата и местеролон (аналог дигидротестостерона) в настоящее время не назначаются из-за большой кратности применения (не менее 3 р./сут), невозможности достижения физиологической концентрации уровня Тс в крови, повышенного риска гепатотоксичности.
7.Трансбуккальный тестостерон 30 мг 2 р./сут.
Главными проблемами при назначении ЗГТ препаратами Тс являются: трудность достижения физиологической концентрации андрогенов в крови современными средствами; гиперплазия простаты и активация латентных очагов РПЖ; гепатотоксичность. Поэтому при лечении возрастного гипогонадизма следует отдавать предпочтение препаратам короткого действия, а не депо-препаратам длительного действия. Так как в процессе лечения могут возникнуть противопоказания (РПЖ), то должна быть и возможность быстрой отмены препарата, что нереально при использовании пролонгированных инъекционных форм.
