Введение
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является предметом пристального внимания врачей разных специальностей и, согласно результатам эпидемиологических исследований, на сегодняшний день считается одним из наиболее распространенных диффузных заболеваний печени [1–3]. В России распространенность этой патологии составляет около 72% от всех диффузных заболеваний печени [4], а по данным исследований DIREG 1 и DIREG 2, проведенных с 2007 по 2014 г., увеличилась у амбулаторных пациентов с 26% до 37% [5].Пациенты с сахарным диабетом (СД) 2-го типа имеют более высокий риск развития тяжелого заболевания печени по сравнению с пациентами без диабета [6]. В этом случае речь идет о первичной НАЖБП, ассоциированной с ожирением и нарушениями углеводного и липидного обмена. При изучении частоты и структуры поражений печени у больных с абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом показано, что признаки НАБЖП в стадии стеатоза у больных с абдоминальным ожирением выявляются в 89% случаев, причем у больных с наличием раннего нарушения углеводного обмена и СД 2-го типа – в 100% случаев [7].
НАЖБП признана основным компонентом метаболического синдрома и главным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а по некоторым данным – и определяет их исход. Сочетание СД 2-го типа и НАЖБП у пациента увеличивает риск развития ССЗ на 53%, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы – в 2–2,5 раза [8, 9]. Среди пациентов с СД 2-го типа частота кардио- и цереброваскулярных заболеваний, поражения периферических сосудов, а также нефро- и ретинопатии значительно выше при сочетании его с НАЖБП [6]. Так, М.А. Ливзан с соавт. (2015) выявили достоверно значимые положительные корреляционные связи в развитии АГ и СД 2-го типа с наличием изменений в печени по типу стеатоза [10]. НАЖБП может быть и вторичной – в результате внешних воздействий, применения ряда лекарственных препаратов, биологически активных добавок, синдрома мальабсорбции и др.
Понятие НАЖБП охватывает ряд изменений печени, к которым относят: жировую дистрофию печени – стеатоз, жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов (неалкогольный или метаболический стеатогепатит (НАСГ)) и фиброзом (с возможностью прогрессии с исходом в цирроз) [11]. Важным критерием отличия НАЖБП от алкогольного поражения печени является отсутствие в анамнезе у пациента злоупотребления алкоголем (потребление менее 40 г этанола в 1 нед.).
Патогенез НАЖБП
Патогенез НАЖБП представлен теорией двухэтапного поражения [11]. На первом этапе, на фоне висцерального ожирения и инсулинорезистентности (ИР) увеличивается липолиз, растет концентрация свободных жирных кислот (СЖК) в сыворотке крови вследствие увеличения синтеза и угнетения их окисления в митохондриях с накоплением триглицеридов и снижением экскреции жиров гепатоцитами. Таким образом, возникают условия для формирования жировой дистрофии печени – стеатоза. Вместе с тем жировой гепатоз, вне зависимости от причин, вызвавших его, может способствовать гиперинсулинемии вследствие снижения клиренса инсулина [12]. На втором этапе развития заболевания происходит дальнейшее накопление СЖК, оказывающее прямое липотоксическое действие на β-клетки поджелудочной железы и гепатоциты, стимулируя гликогенолиз в печени и являясь предиктором нарастания ИР и гиперинсулинемии. Длительная гипертриглицеридемия в условиях ИР нарушает эндотелийзависимую вазодилатацию, вызывает оксидативный стресс, в результате чего образуются продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ), активные формы кислорода и цитокины, что является важнейшим фактором риска раннего атеросклероза. Альдегиды – продукты ПОЛ являются мощными стимуляторами звездчатых клеток, при активации которых увеличиваются синтез коллагена (фиброгенез) и хемотаксис нейтрофилов. В результате при снижении защитных свойств мембраны гепатоцитов от липотоксичности происходят прямое или опосредованное окислительным стрессом повреждение митохондрий, разобщение процессов тканевого дыхания, апоптоз и некроз гепатоцитов, активируется фиброгенез.В патогенезе НАЖБП определенную роль играет и нарушение функции жировой ткани. Адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют непосредственно в воротную вену большое количество СЖК, которые становятся не только субстратом для формирования атерогенных липопротеинов, но и препятствуют связыванию инсулина с гепатоцитами, приводя к гиперинсулинемии и нарастанию ИР. Нарушается также и секреция адипокинов и цитокинов, что способствует стеатозу, воспалению и фиброзу, а при отсутствии адекватного лечения – циррозу печени [12–15].
Адипонектин предотвращает явления апоптоза и некроза в гепатоцитах за счет снижения выработки фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и индукции PPAR-α-активности. В работе К.Ф. Кехиопуло были выявлены низкий уровень адипонектина у 90,4% и повышение уровня лептина у 96,2% обследованных с СД 2-го типа и НАЖБП. Обнаружены также значимая отрицательная ассоциация уровня адипонектина с массой тела (r=-0,43, p<0,001), индексом массы тела (ИМТ) (r=-0,38, p<0,005), окружностью талии (ОТ) (r=-0,51, p < 0,001), ИР (r=-0,37, p<0,05) и положительная корреляция адипонектина с уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) (r=0,42, p<0,001) и лептина с ИМТ (r=0,48, p<0,001) и степенью ожирения (r=0,37, p<0,0001). Автор делает вывод, что гипоадипонектинемия, являясь предиктором ишемической болезни сердца (ИБС), вносит свой вклад в развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных с СД 2-го типа и НАЖБП [16]. В работе Л.В. Чесноковой и соавт. (2014) установлено, что наличие и степень выраженности дисфункции эндотелия у пациентов с НАЖБП ассоциируются с выраженностью метаболических нарушений и содержанием адипокинов, при этом более высокое содержание адипонектина коррелирует с увеличением прироста способности к вазодилатации у пациентов с метаболическим синдромом. В группе без дислипидемии и артериальной гипертензии снижение эндотелийзависимой вазодилатации отмечается только при относительно низком содержании адипонектина [17].
М.А. Ливзан с соавт. (2015) также сообщают о взаимосвязи НАЖБП и феномена гиперлептинемии и лептинорезистентности у больных с ожирением и избытком массы тела [10]. Аналогичные данные приводит и Е.В. Огнева (2012) –достоверная гиперлептинемия была выявлена при обследовании 50 больных с НАЖБП в сочетании с СД 2-го типа и ожирением [18].
В работе Л.В. Журавлевой с соавт. (2015) выявлена достоверная гиперрезистинемия и установлена взаимосвязь уровня резистина с показателями функционального состояния печени у больных с НАЖБП и СД 2-го типа, наиболее выраженная при наличии ожирения [19]. У пациентов с НАЖБП обнаружен низкий уровень грелина, который индуцирует экспрессию основных ферментов, инициирующих липогенез. Существует мнение, что у пациентов с дефицитом питания уровень грелина может расцениваться как предвестник жирового гепатоза [20].
ФНО-α напрямую угнетает передачу в клетку инсулинового сигнала, активирует липогенез, приводя к росту содержания СЖК как в крови, так и внутриклеточно, способствуя ИР. Сывороточный уровень ФНО-α неодинаков у пациентов со стеатозом печени и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) и, как правило, выше у больных с НАСГ. В.А. Ахмедовым с соавт. (2012) установлено значительное увеличение синтеза ФНО-α у больных НАЖБП уже на ранних стадиях, когда еще нет значительных клинических проявлений и изменений в биохимическом анализе крови. Также было отмечено увеличение синтеза γ-глутамилтранспептидазы, ассоциированное с повышением активности ФНО-α и коррелирующее с увеличением сывороточной концентрации матриксной металлопротеиназы-9. Это, по мнению авторов, указывает на прогрессирование иммунологических нарушений в ткани печени и переход стеатоза в стеатогепатит [15, 21].
Интерлейкину-6 (ИЛ-6) отводится роль гепатоцит-активирующего фактора. И ФНО-α, и ИЛ-6 могут индуцировать синтез белков острой фазы воспаления, таких как фибриноген, С-реактивный белок (СРБ), сиаловые кислоты и ряд других, способствуя тромбогенной трансформации сосудистой стенки и повышая риск ССЗ [20].
Определенную роль в прогрессировании НАСГ играет ангиотензин II (АТII). Установлено, что он, способствуя синтезу коллагена и провоспалительных цитокинов, активирует процессы фиброгенеза в печени, усугубляет ИР и окислительный стресс. Количество рецепторов к ангиотензину первого типа взаимосвязано с тяжестью портальной гипертензии. В условиях ИР и гипертриглицеридемии повышается экспрессия гена ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1). PAI-1 предопределяет расположенность к сердечно-сосудистой патологии. Повышение содержания PAI-1 в крови наблюдается при СД, ожирении и НАЖБП, а также при артериальной гипертензии [20].
Л.В. Чеснокова с соавт. (2013) при обследовании 129 больных с абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом в возрасте от 18 до 59 лет обнаружили, что прогрессирование метаболических нарушений у больных с абдоминальным ожирением сопровождается ростом концентрации маркеров системного воспаления: СРБ, ФНО-α, ИЛ 6 и PAI-1. Авторами отмечено, что при ассоциации метаболического синдрома с СД 2-го типа эти показатели в 20 раз превышают таковые у практически здоровых лиц, а наличие и степень выраженности фиброза печени напрямую связаны с уровнем маркеров воспаления и концентрацией PAI-1. Кроме того, авторы предполагают, что основным источником воспалительных цитокинов на первых этапах является сама жировая ткань, а далее печень становится самостоятельным дополнительным источником цитокинов, что подтверждает выявленная ими взаимосвязь уровня маркеров системного воспаления с прогрессированием поражения печени, особенно роста концентрации ИЛ-6 и PAI-1. В то же время выраженность ИР значимо коррелирует с сопутствующими метаболическими нарушениями и длительностью наличия избыточной массы тела [7].
Повышение в крови содержания СЖК даже у здоровых людей способствует увеличению продукции молекул межклеточной адгезии и сосудистого эндотелия, эндотелина-1, Е-селектина, PAI-1, которые являются индикаторами развития прокоагулянтного состояния, нарушенной сосудистой реактивности и системного воспаления. При НАЖБП повышается риск тромбообразования, причиной чего является так называемая эндотелиально-лейкоцитарно-тромбоцитарная дисфункция [22].
Все это позволяет считать НАЖБП ранним маркером эндотелиальной дисфункции, независимо от ИР и традиционных факторов риска. НАЖБП способствует прогрессированию атеросклероза, что подтверждается зависимостью между толщиной слоя интима – медиа сонной артерии, артерий брахиоцефального ствола, венечных артерий и степенью гистологических изменений печени. По данным исследований, НАЖБП характеризуется особенностью клеточных реакций, индуцирующих системную эндотелиальную дисфункцию, а также своеобразным типом клеточных реакций при формировании фиброза [23]. Фиброз при НАЖБП характеризуется капилляризацией синусоидов, что служит пусковым механизмом каскада системной эндотелиальной дисфункции [11].
У пациентов с НАЖБП выявлены снижение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии и увеличение толщины комплекса интима – медиа сонной артерии (ТКИМ). Доказано, что величина ТКИМ более 1,1 мм сопряжена с высоким кардиоваскулярным риском. У пациентов с НАЖБП ее значение составляет в среднем 1,14 мм, и даже при отсутствии ожирения, гипертензии и СД они имеют эхокардиографические признаки ранней дисфункции левого желудочка [20].
Одним из маркеров, указывающих на связь между развитием метаболических расстройств и формированием или прогрессированием НАЖБП, является инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1). Он образуется преимущественно печенью в ответ на уровень соматотропного гормона и проявляет инсулиноподобную активность. ИФР-1 является ингибитором апоптоза гепатоцитов и рассматривается как маркер стеатоза и стеатогепатита [24].
В своем исследовании Л.В. Журавлева с соавт. (2013) выявили обратную взаимосвязь между ИФР-1 и показателями аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), АСТ/АЛТ, общего и конъюгированного билирубина, щелочной фосфатазы (ЩФ). По их мнению, снижение уровня ИФР-1 наблюдается при наличии синдромов цитолиза и холестаза у больных с НАЖБП, СД 2-го типа и ожирением. Авторы предлагают определять уровень ИФР-1 у больных при сочетании НАЖБП и СД 2-го типа для оценки нарушений репаративной функции печени, пациентов с показателями ИФР-1 < 143,9 ± 4,92 нг/мл относить к группе риска прогрессирования нарушений функционального состояния печени [25].
Определенная роль в патогенезе НАЖБП отводится снижению синтеза и нарушению транспорта желчных кислот (ЖК). При нарушении энтерогепатической циркуляции ЖК в кишечнике образуется их существенный дефицит. В тонкой кишке недостаток ЖК обусловливает нарушение всасывания и переваривания пищи, в толстой – приводит к потере «стерилизующих» и нутритивных свойств желчи, способствуя дисбиозу [26].
Нарушение качественного и количественного состава кишечной микрофлоры также способствует избыточному поступлению в гепатоцит СЖК, микробной контаминации тонкой (подвздошной) кишки и синтезу провоспалительных цитокинов вследствие поступления через систему воротной вены с кровью повышенного количества эндотоксина грамотрицательной микрофлоры. Это способствует формированию и прогрессированию стеатогепатита, в т. ч. и у пациентов, не страдающих ожирением [27, 28]. Огромную роль в формировании и прогрессировании НАЖБП играют генетические факторы. Таким модификатором риска стеатоза и цирроза выступает полиморфизм генов адипонутрина (PNPLA3), рецепторов PPAR, а также белков, участвующих в обмене липидов, инсулина, реакциях оксидативного стресса (например, циклооксигеназы СОХ2) [29–32]. В настоящее время имеются данные о том, что такой вариант гена увеличивает вероятность развития НАЖБП более чем в 3 раза [33].
Клиническая картина НАЖБП
Клиника НАЖБП неспецифична, могут быть проявления астенического синдрома, явления диспепсии, тупые боли и/или тяжесть в правом подреберье, гепато- и/или спленомегалия. Показатели биохимического анализа крови у пациентов на стадии стеатоза печени обычно не превышают границ нормы, на стадии стеатогепатита выявляют повышение активности аминотрансфераз до уровня 4–5 норм с преобладанием АЛТ, повышение активности ЩФ и гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), гипергликемию. Повышение уровня билирубина на этой стадии выявляется редко. При НАЖБП выявляется атерогенная дислипидемия, развивающаяся независимо от стадии и степени выраженности заболевания, которая способствует прогрессированию поражения печени и развитию кардиоваскулярной патологии [34].Появление жалоб на кожный зуд, анорексию, диспептический синдром в совокупности с развитием желтухи и симптомокомплекса портальной гипертензии с явлениями отечно-асцитического синдрома свидетельствует о прогрессировании фиброза с развитием цирроза печени [20]. На этом этапе наблюдаются преобладание АСТ над АЛТ, нарушение белково-синтетической функции печени, повышение уровня билирубина, а при присоединении гиперспленизма – тромбоцитопения.
Часто, особенно на ранних этапах НАЖБП, выраженность жалоб и лабораторно-инструментальных изменений не отражает степень активности процесса – отсутствие изменений показателей функционального состояния печени не исключает наличия воспалительно-деструктивного процесса и фиброза [34].
По данным литературы, при осмотре пациента с НАСГ бессимптомная гепатомегалия может выявляться в 75% случаев [9]. Постоянная бессимптомная гепатомегалия или повышение активности аминотрансфераз часто выявляются у больных с нарушениями углеводного обмена – при СД 2-го типа или нарушении толерантности к глюкозе (30–50%), а также у лиц с желчнокаменной болезнью (10–15%) и принимающих гиполипидемические препараты (5–13%) [20].
Диагностика НАЖПБ
Поводом для обследования на наличие НАЖБП могут быть выявление у больного бессимптомного повышения уровней аминотрансфераз, наличие постоянной гепатомегалии после исключения всех других причин, приводящих к увеличению печени.При подозрении на наличие у пациента НАЖБП прежде всего необходимо исключить конкурирующие этиологические факторы и сопутствующие хронические заболевания печени: алкогольную болезнь печени, хронический вирусный гепатит, болезнь Вильсона – Коновалова, гемохроматоз, аутоиммунные заболевания печени, вторичные факторы развития НАЖБП.
Основным условием диагностики НАЖБП является обнаружение избыточного содержания жира в печени по данным инструментальных и/или морфологических исследований. С этой целью верификации жировой инфильтрации печени и портальной гипертензии проводится ряд инструментальных исследований: УЗИ, КТ, МРТ.
Основными ультразвуковыми признаками стеатоза печени являются дистальное затухание эхо-сигнала, диффузная гиперэхогенность печени («яркая белая печень»), увеличение эхогенности печени по сравнению с почками, нечеткость и обеднение сосудистого рисунка. Поскольку результаты лабораторной диагностики не всегда отражают наличие или отсутствие стеатоза печени, его обнаружения только по данным УЗИ достаточно для подтверждения диагноза НАЖБП [34].
В работе Ж.А. Алдашевой указано, что косвенным ультразвуковым признаком фиброза, требующим морфологического подтверждения, можно считать и нарушение визуализации ветвей воротной вены. Так, при I и II степенях жировой инфильтрации печени отмечалась сглаженность сосудистого рисунка, обусловленная в первую очередь ухудшением визуализации мелких ветвей печеночных вен, а ветви воротной вены, обладая более высокой эхогенностью, визуализировались лучше. Автор отметила, что по мере развития дистрофических, воспалительных и фибротических изменений паренхимы они визуализируются с трудом. Также в работе было отмечено, что характеристика контура нижнего края печени определяет степень тяжести процесса. Так, при стеатозе в большинстве случаев (78,3%) нижний край печени не изменялся, при стеатогепатите этот показатель составил уже 47,7%. При циррозе у всех больных определялась закругленность контура нижнего края печени, причем в 38,8% случаев она была значительной [35].
В настоящее время «золотым стандартом» диагностики НАЖБП считается пункционная биопсия печени, позволяющая диагностировать НАЖБП, оценить степень воспаления и стадию фиброза, прогнозировать течение заболевания. В соответствии с утвержденными рекомендациями Научного общества гастроэнтерологов России необходимо рассматривать вопрос о проведении пункционной биопсии у пациентов в следующих случаях:
• возраст старше 45 лет и хронический цитолиз неустановленной этиологии;
• сочетание хронического цитолиза неустановленной этиологии по крайней мере с двумя проявлениями метаболического синдрома, независимо от возраста;
• невозможность другими методами исключить наличие конкурирующих этиологических факторов и сопутствующих хронических заболеваний печени;
• высокая вероятность наличия стеатогепатита и прогрессирующего фиброза печени;
• подозрение на НАЖБП в сочетании с устойчивым выраженным увеличением содержания железа и сывороточного ферритина на фоне гомозиготной или гетерозиготной мутации С282У в гене НFE.
Биопсия печени не показана лицам с НАЖБП со стеатозом, выявленным при инструментальном обследовании, в случае отсутствия признаков или симптомов печеночного заболевания и при нормальных биохимических показателях, а также пациентам с установленной НАЖБП в рутинном обследовании для динамического наблюдения [34]. Есть мнение, что наличие метаболического синдрома может свидетельствовать о высоком риске стетогепатита и фиброза у пациента, поэтому метаболический синдром может быть критерием отбора пациентов для проведения пункционной биопсии [9]. Однако эта инвазивная процедура сопровождается определенными рисками и ограничениями. В этой связи актуальными становятся неинвазивные методики установления степени выраженности некро-воспалительных изменений и стадии фиброза печени. У пациентов с НАЖБП применяют следующие диагностические тесты: «ФиброМакс», FibroTest, шкалу оценки фиброза (NAFLD fibrosisscore), тест Original European Liver Fibrosis (OELF), транзиентную эластографию (фибросканирование, фиброэластометрия). СД 2-го типа отягощает НАЖБП, значительно повышая вероятность развития у пациента фиброза печени [36]. Существует взаимосвязь между показателями ИР и признаками поражения печени: уровнем инсулина сыворотки крови и наличием лабораторного синдрома цитолиза, уровнем С-пептида и степенью стеатоза и размерами печени по данным ультрасонографического исследования, а также увеличением показателя HOMA-IR и выраженностью фиброза печени [12].
Лечение НАЖБП
Лечение НАЖБП у пациентов с СД 2-го типа, несомненно, требует коррекции углеводного обмена, дислипидемии и избыточной массы тела. У пациентов с НАЖБП выявлены специфические паттерны пищевого поведения, которые на фоне «западного» городского образа жизни и питания неуклонно ведут к набору веса и требуют направленной коррекции в любом возрасте [37, 38]. В работе И.П. Дунаевой у больных СД 2-го типа с НАЖБП применение на фоне стандартного лечения нутриентной коррекции привело к значимому повышению адипонектина, нормализации артериального давления, уменьшению массы миокарда левого желудочка [39]. Помимо модификации образа жизни, включающей рациональное питание и регулярные дозированные физические нагрузки, пациентам показана терапия, направленная на факторы, способствующие развитию и прогрессированию НАЖБП, а также коррекцию имеющихся метаболических нарушений.В лечении НАЖБП патогенетически оправданно назначение лекарственных средств метаболического действия с антиоксидантной активностью, в частности препаратов эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ). Эффект ЭФЛ реализуется за счет способности основного действующего вещества фосфатидилхолина восстанавливать поврежденные участки мембран гепатоцитов, а также конкурентно замещать эндогенные фосфолипиды с меньшим количеством полиненасыщенных жирных кислот, что качественно увеличивает пластичность и улучшает функционирование мембран гепатоцитов.
ЭФЛ способствуют стабилизации мембраны и улучшают антитоксическую функцию печени, уменьшают высокоатерогенную дислипидемию, активируют синтез белка, стабилизируют желчь [40].
К настоящему времени показана эффективность терапии ЭФЛ в отношении улучшения лабораторной и ультразвуковой картины печени, уменьшения ИР, системного и тканевого воспаления, активности фиброгенеза в печени [41]. Прием ЭФЛ у пациентов с НАЖБП, в т. ч. в сочетании с СД 2-го типа, сопровождается снижением активности трансаминаз, улучшением эхоструктуры печени (по данным УЗИ) и снижением индекса фиброза (по данным эластографии) вне зависимости от степени НАЖБП и наличия фонового заболевания (p≤0,001) [42].
В России было проведено рандомизированное проспективное слепое клиническое исследование, в которое были включены 215 пациентов с НАСГ и СД 2-го типа с неосложненным течением, в качестве терапии диабета применялись диета и прием метформина. В ходе исследования было отмечено достоверное снижение активности трансаминаз и значительное улучшение эхоструктуры печени после 6 мес. терапии ЭФЛ. При длительном наблюдении в течение 7 лет было выявлено замедление процессов фиброгенеза на основании оценки гистологической картины печени и показателей неинвазивного теста «ФиброМакс» [41].
