До недавнего времени о первичном гиперпаратиреозе (ПГПТ) говорили как об одном из редких эндокринных заболеваний, которое сопровождается нарушением фосфорно-кальциевого обмена с развитием мочекаменной болезни (МКБ), поражением костной системы с патологическими (низкотравматическими) переломами.

Изменения в представлении об истинной распространенности этого заболевания произошли после широкого внедрения в стандартное биохимическое исследование крови определения общего и ионизированного кальция. Это позволило говорить о ПГПТ как о более распространенном эндокринном заболевании. По данным эпидемиологических исследований, распространенность ПГПТ колеблется от 3,2 случаев на 100 тыс. жителей в Швейцарии до 7,8 случаев на 100 тыс. жителей в США. Распространенность ПГПТ среди молодых мужчин и женщин практически одинакова, при этом с возрастом у женщин подверженность этому заболеванию становится в 3 раза выше по сравнению с мужчинами. По данным Эндокринологического диспансера (ЭД) Департамента здравоохранения г. Москвы, ПГПТ распространен во всех группах населения, однако отмечается его преобладание в старшей возрастной группе. Наиболее часто ПГПТ диагностируется у женщин в возрасте старше 55 лет. Среди 302 пациентов, обратившихся в ЭД с впервые выявленным ПГПТ, было 290 женщин и 12 мужчин.

Диагностика первичного гиперпаратиреоза

Развитие ПГПТ в 80–85% случаев обусловлено аденомой одной из четырех околощитовидных желез (ОЩЖ), в 10–15% случаев наблюдается гиперплазия одной или нескольких ОЩЖ или множественные аденомы [5]. Топическую диагностику аденомы ОЩЖ проводят с помощью ультразвукового исследования (УЗИ). Информативность этого метода достигает 95%, однако при массе железы менее 0,5 г снижается до 30%. Как правило, аденомы ОЩЖ визуализируются при проведении сцинтиграфии с использованием технетрила. Чувствительность этого метода при аденоме ОЩЖ достигает 100%, а при гиперплазии ОЩЖ — 75%. Эктопированная аденома ОЩЖ может наблюдаться в 20% случаев и не всегда выявляется на сцинтиграфии. В этом случае дополнительно проводят мультиспиральную компьютерную томографию органов головы и шеи для выявления аденомы в переднем средостении, перикарде, позадипищеводном пространстве.

Лабораторные методы диагностики ПГПТ основываются на определении паратгормона (ПТГ), свободного и ионизированного кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, креатинина, витамина D в крови, кальция и фосфора в суточной моче [3].

Патогенез и клинические проявления костно-висцеральных осложнений первичного гиперпаратиреоза

Основными органами-мишенями, которые поражаются при ПГПТ вследствие избыточной секреции ПТГ и гиперкальциемии, являются костно-мышечная, мочевыделительная системы, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Выявлена прямая взаимосвязь между уровнями ПТГ и кальция и повышением заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистой патологии.

Поражение костно-мышечного аппарата при ПГПТ проявляется снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и формированием вторичного остеопороза. Развитие остеопороза непосредственно связано с влиянием ПТГ на костную ткань. ПТГ участвует в процессах дифференцировки и пролиферации остеокластов. Под действием лизосомных ферментов и водородных ионов, вырабатываемых зрелыми остеокластами, происходит растворение и деградация костного матрикса. В условиях ПГПТ процессы резорбции костной ткани преобладают над процессами формирования новой костной ткани и являются причиной развития низкотравматичных переломов [1, 19].

Опосредованное действие ПТГ на костную ткань связано с его действием на почечные канальцы. ПТГ, снижая реабсорбцию фосфатов в почечных канальцах, усиливает фосфатурию, что приводит к снижению уровня фосфата в плазме крови и мобилизации кальция из костей [20].

Остеопоротические изменения в костях позвоночника варьируют от незначительной деформации костей вплоть до компрессионных переломов. Наибольшие изменения обнаруживаются в костях, имеющих кортикальное строение. Как правило, больные предъявляют жалобы на мышечную слабость, боли в костях, частые переломы, уменьшение роста за время заболевания. Риск развития переломов при ПГПТ в 2 раза выше в костях, имеющих как кортикальное, так и трабекулярное строение [25].

Для выявления костных осложнений ПГПТ проводится двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия дистального отдела лучевой кости, поясничного отдела позвоночника, проксимальных отделов бедренных костей. Необходимость включения в исследование дистального отдела лучевой кости обусловлена наиболее значимым снижением МПКТ в этой области при ПГПТ.

При тяжелом манифестном течении ПГПТ рентгенологическое исследование позволяет выявить тяжелые костные нарушения: кистозно-фиброзную остеодистрофию, субпериостальную резорбцию костной ткани. Основной причиной развития висцеральных нарушений на фоне ПГПТ является гиперкальциемия. Повышенная экскреция кальция с мочой приводит к снижению чувствительности почечных канальцев к антидиуретическому гормону, что проявляется в снижении почечной реабсорбции воды и концентрационной способности почек. Длительно протекающая гиперкальциемия приводит к развитию нефрокальциноза и, как следствие этого, к снижению скорости клубочковой фильтрации и развитию ХПН [19]. Снижение СКФ менее 60 мл/мин является показанием к оперативному лечению ПГПТ. Рецидивирующая МКБ у пациентов с ПГПТ встречается более чем в 60% случаев. Выявление нефролитиаза также является абсолютным показанием к оперативному удалению аденомы ОЩЖ. Несмотря на радикально проведенное лечение, риск развития нефролитиаза сохраняется на протяжении последующих 10 лет.

Всем пациентам с ПГПТ проводят УЗИ почек, определяют скорость клубочковой фильтрации (СКФ) для выявления висцеральных нарушений.

Структурные изменения коронарных сосудов при отсутствии симптомов поражения сердечно-сосудистой системы имеются у пациентов с мягкой формой ПГПТ. Артериальная гипертензия (АГ) выявляется при ПГПТ в 15–50% случаев. При более тяжелом течении ПГПТ поражение сердечно-сосудистой системы сопровождается кальцификацией коронарных артерий и клапанов сердца, гипертрофией левого желудочка. Наряду с гиперкальциемией в механизме развития АГ участвует также повышение содержания внутриклеточного кальция, увеличение активности ренина плазмы, гипомагниемия и снижение скорости клубочковой фильтрации с развитием ХПН [13,16]. Несколько популяционных исследований подтвердили прямую зависимость между повышенной заболеваемостью и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний и уровнем ПТГ и кальция в крови [14].

Заболевания ЖКТ также напрямую связаны с гиперкальциемией, которая приводит к повышению секреции гастрина и соляной кислоты. У 50% больных с ПГПТ отмечается развитие пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Течение язвенной болезни у пациентов с ПГПТ сопровождается тошнотой, рвотой, анорексией, болью в эпигастральной области [4]. Для выявления висцеральных желудочно-кишечных осложнений ПГПТ проводят эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС).

Ведение и лечение пациентов с разными формами первичного гиперпаратиреоза

В зависимости от уровня кальция, наличия костных, висцеральных или костно-висцеральных осложнений выделяют манифестную и мягкую формы ПГПТ. Мягкая форма ПГПТ, в свою очередь, подразделяется на малосимптомную и асимптомную формы.

Мягкая форма ПГПТ может быть диагностирована:

• при нормокальциемии или уровне кальция в сыворотке крови, превышающем верхнюю границу нормы не более чем на 0,25 ммоль/л;
• при отсутствии висцеральных проявлений ПГПТ;
• по результатам денситометрии МПКТ снижена по Т-критерию не более чем на 2,5 SD;
• в анамнезе отсутствуют указания на низкотравматичные переломы [3].

В последнее время частота выявления пациентов с мягкой формой ПГПТ возросла до 80% [26].

У 40% пациентов с нормокальциемической формой ПГПТ в течение 3-летнего периода наблюдения выявлялась выраженная гиперкальциурия с развитием нефролитиаза, отмечалось снижение МПКТ с развитием низкотравматичных переломов. В то же время у большей части пациентов, наблюдавшихся в течение 8 лет, не отмечалось развития костных и висцеральных осложнений ПГПТ [15, 22]. Таким образом, решение об оперативном лечении пациента должно приниматься для каждого конкретного случая. При прогрессировании МКБ, снижении СКФ менее 60 мл/мин, развитии остеопороза или низкотравматичных переломов, а также при отрицательной динамике лабораторных показателей (повышение уровня кальция и ПТГ в сыворотке крови) рекомендовано оперативное лечение [3].

Ведение пациентов с мягкой, малосимптомной формой ПГПТ с остеопенией без переломов в анамнезе, как правило, консервативное. Всем пациентам рекомендуется диета с ограничением употребления кальция до 800–1000 мг/сут и увеличением потребления жидкости до 1,5–2,0 л [23]. Если в процессе динамического наблюдения отмечается снижение МПКТ с развитием остеопороза, пациентам назначают препараты из группы бисфосфонатов. Бисфосфонаты (БФ) представляют собой аналоги неорганических пирофосфатов. Фосфатные группы БФ имеют две основные функции: связь с клеточным минералом и клеточно-опосредованную антирезорбтивную активность [11]. Основная клетка-мишень для воздействия БФ — остеокласт. При попадании в остеокласт путем эндоцитоза БФ воздействуют на мевалонатный путь — блокируют фермент фарнезилпирофосфат-синтазу, что приводит к торможению модификации сигнальных белков, необходимых для нормальной функции остеокласта, и снижению его резорбтивной активности [10, 12]. Тактика активного наблюдения за пациентами должна обязательно включать в себя контроль таких показателей, как ПТГ, общий и ионизированный кальций, креатинин, суточная экскреция кальция с мочой (1 раз в 3 мес., далее — 1 раз в 6 мес.). Каждые 12 мес. обязательно проводят УЗИ почек, денситометрию [6, 7, 21].

В последнее время появилась возможность лечения вторичного остеопороза у пациентов с ПГПТ с применением моноклональных человеческих антител к RANKL (деносумаб). В отличие от других антирезорбтивных препаратов (бисфосфонатов) деносумаб уменьшает образование остеокластов, не нарушая при этом функцию зрелых клеток. Деносумаб (60 мг х 1 раз в 6 мес.) продемонстрировал лучший результат в плане повышения минеральной плотности кортикальной и трабекулярной костной ткани по сравнению с алендронатом (70 мг х 1 раз в неделю). Назначение деносумаба после терапии бисфосфонатами (алендронатом) приводит к дальнейшему повышению МПКТ [27].

Манифестная форма ПГПТ диагностируется, если:

• уровень общего кальция в крови более чем на 0,25 ммоль/л выше верхней границы нормы;
• имеются костные, висцеральные или костно-висцеральные осложнения ПГПТ.

При уровне кальция выше 3,0 ммоль/л у пациентов возможно развитие психоза [8]. Уровень кальция в диапазоне 3,5–4,0 ммоль/л может стать причиной развития гиперкальциемического криза, при котором летальность достигает 50–60%.

При выявлении манифестной формы ПГПТ с уточненной локализацией аденомы ОЩЖ рекомендовано оперативное лечение. При отрицательных результатах УЗИ и сцинтиграфии ОЩЖ, МСКТ органов средостения и шеи у пациентов с высоким уровнем кальция и ПТГ и при наличии костных и висцеральных осложнений возможно оперативное вмешательство с ревизией всех зон возможного расположения ОЩЖ. Для подтверждения успешного удаления аденомы ОЩЖ рекомендуется интраоперационное определение уровня ПТГ [4].

Удаление аденомы ОЩЖ является самым радикальным методом лечения ПГПТ. Послеоперационным осложнением ПГПТ является стойкая или транзиторная гипокальциемия. В связи с этим пациенты длительное время нуждаются в приеме активных метаболитов витамина D (альфакальцидол, кальцитриол) и препаратов кальция. В послеоперационном периоде средняя доза альфакальцидола может составлять 1,75 мкг/сут, средняя доза кальция — до 2000 мг/сут. При стойкой нормокальциемии дозы препаратов постепенно снижают до поддерживающих — 1,0–1,5 мкг активных метаболитов витамина D и 1000 мг кальция в сутки [4]. Хирургическое лечение и прием в послеоперационном периоде активных метаболитов витамина D и препаратов кальция приводят к достоверному повышению МПКТ в течение 12 мес. Женщинам в менопаузе с явлениями тяжелого остеопороза после приема препаратов кальция и альфакальцидола в течение года необходимо назначение препаратов из группы бисфосфонатов.

Консервативное ведение пациентов с манифестной формой ПГПТ проводится:

• при рецидивирующем течении гиперпаратиреоза;
• после нерадикально проведенной операции;
• при наличии противопоказаний к хирургическому лечению (тяжелые сопутствующие заболевания);
• при атипично расположенной аденоме ОЩЖ;
• при невозможности визуализировать аденому на сцинтиграфии ОЩЖ, МСКТ органов средостения и шеи.

Пациенты находятся под динамическим наблюдением, визуализирующие исследования аденомы проводятся 1 раз в 12 мес.

При манифестной форме ПГПТ наблюдается высокий уровень кальция в крови. В связи с этим пациентам назначается аллостерический модулятор кальцийчувствительного рецептора (CaSR) — цинакальцет [17, 24]. Начальная доза препарата составляет 30 мг/сут с последующим титрованием каждые 2–4 нед. до достижения целевого уровня кальция. Максимальная доза препарата — 90 мг х 4 р./сут. Препарат принимается перорально во время приема пищи или сразу после него. Доза препарата титруется под контролем уровней общего и ионизированного кальция, экскреции кальция и фосфора с мочой [9, 18].

На фоне 3-летнего применения цинакальцета (30–90 мг/сут) у 65 пациентов с манифестной формой ПГПТ отмечено не только снижение уровеня кальция в крови в течение первых 2-х мес., но и удержание полученного результата в течение всего периода наблюдения. Средний уровень общего кальция в крови до лечения составлял 2,91 ммоль/л, через 3 года на фоне лечения — 2,33 ммоль/л (р<0,001; норма — 2,15–2,57 ммоль/л). Также отмечалось уменьшение уровня ионизированного кальция с 1,50 ммоль/л до 1,22 ммоль/л (р<0,001; норма — 1,02–1,30 ммоль/л).

Пациентам с манифестной формой ПГПТ с тяжелыми костными осложнениями для предотвращения дальнейшей потери костной массы и снижения риска переломов назначается антирезорбтивная терапия препаратами из группы бисфосфонатов.

Первичный гиперпаратиреоз в составе синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН-синдром)

Необходимо учитывать, что гиперпаратиреоз, обусловленный аденомой или гиперплазией ОЩЖ, в 1–2% случаев может быть частью синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН-синдром).

Синдром МЭН 1-го типа имеет аутосомно-доминантный тип наследования и связан с мутацией в гене супрессора опухолевого роста в длинном плече 11-й хромосомы. В 90% случаев ПГПТ является первым проявлением заболевания, которое длительное время протекает бессимптомно. Как правило, при синдроме МЭН 1-го типа выявляется эктопированное расположение аденомы ОЩЖ или гиперплазия всех желез. При синдроме МЭН 1-го типа ПГПТ сочетается со множественными образованиями других эндокринных желез: в 70% — с опухолями передней доли гипофиза (пролактинома, соматостатинома, кортикотропинома), в 40% случаев — с островково-клеточными опухолями (инсулинома, глюкагонома, гастринома) [2].

Синдром МЭН 2-го типа — это аутосомно-доминантный, связанный с мутацией гена, RET-синдром. Заболевание характеризуется гиперплазией ОЩЖ, развитием медуллярного рака щитовидной железы и феохромоцитомы. В 50% случаев передается по наследству.

Заключение

Таким образом, ПГПТ является тяжелым инвалидизирующим заболеванием. Выявление ПГПТ на ранних этапах и оперативное удаление аденомы ОЩЖ позволяют предупредить развитие костно-висцеральных осложнений. Вместе с этим, существует группа пациентов, которые не могут быть прооперированы по ряду обстоятельств. Консервативное ведение этих пациентов включает терапию цинакальцетом. При наличии костных осложнений длительно назначаются препараты из группы бисфосфонатов. Пристальное внимание нужно уделять молодым пациентам с впервые выявленным ПГПТ, т. к. он может быть частью синдрома МЭН 1-го или 2-го типов. Алгоритмы дифференциальной диагностики и ведения пациентов с ПГПТ представлены на схемах 1 и 2.