Одним из наиболее частых, но наименее изученных осложнений является диабетическая периферическая полинейропатия (ДПН) — дистальное симметричное поражение нервных волокон, преимущественно в нижних конечностях, характеризующееся развитием атрофии, дегенерации и демиелинизации аксонов [1, 2, 22].

Долгое время считалось, что у детей и подростков ДПН является редкостью, и лишь в последние годы возрос интерес к ее изучению. Это обусловлено недостатком информации, касающейся этиологии и патофизиологии ДПН в детском возрасте. Кроме того, отсутствуют диагностические критерии этого осложнения у детей, что подтверждается расхождением данных о распространенности (от 5 до 90%) ДПН [8, 13–15].

Так, согласно исследованиям M. Wysocka-Mincewicz и соавт. (2005), около ¼ детей старше 10 лет, больных СД 1-го типа, имеют клинические или субклинические проявления ДПН [42]. Преобладание субклинических форм этого осложнения у детей с СД приводит к позднему установлению диагноза, несвоевременному проведению терапевтических мероприятий. Решение этих проблем представляет несомненный научный и практический интерес.

Приоритетными направлениями детской эндокринологии являются изучение факторов, участвующих в патогенетических механизмах формирования ДПН, поиск ранних критериев диагностики и прогноза течения данного осложнения и, как следствие, разработка оптимальных патогенетических методов лечения.

Патогенез ДПН мультифакториален и до настоящего времени изучен недостаточно. Установлено, что в основе формирования ДПН лежат прогрессирующая демиелинизация периферических нервов и эндоневральная микроангиопатия. В настоящее время рассматриваются две основные теории, объясняющие механизм развития ДПН: метаболическая теория, связанная с повреждающим действием хронической гипергликемии на нервную ткань, и сосудистая теория, в основе которой лежит ишемия периферических нервов [5, 23, 41]. Экспериментальные работы и исследования, проводимые у взрослых, свидетельствуют о тесной взаимосвязи метаболических нарушений и состояния эндоневрального кровотока.

В исследованиях Г. А. Галкиной (2008) показано, что хроническая гипергликемия как следствие абсолютного дефицита инсулина инициирует активацию высокоэнергозатратного сорбитолового пути обмена глюкозы у детей и подростков, больных СД 1-го типа [6]. Конечные продукты обмена глюкозы по сорбитоловому пути — фруктоза и сорбитол — плохо пенетрируют через клеточную мембрану и накапливаются в леммоцитах периферических нервов, приводя к внутриклеточной гиперосмолярности, эндоневральному отеку, набуханию миелина, нарушению контактных соединений аксонов и дегенерации нервного волокна [13].

Избыточное накопление сорбитола приводит к истощению содержания в эндотелиальных клетках NADPH, являющегося облигатным кофактором эндотелиальной NO-синтазы, что в итоге приводит к снижению уровня оксида азота [4, 25, 26, 28, 37].

Параллельно с этим под влиянием гипергликемии повышается уровень диацилглицерола, который, в свою очередь, активирует образование в эндотелиальных клетках протеинкиназы С [36], что приводит к развитию окислительного стресса, нарушению экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота, способствует увеличению выработки сосудосуживающего фактора эндотелина-1 и сосудистого эндотелиального фактора роста [2]. Аналогичные изменения происходят, согласно данным М. В. Комковой и соавт. (2005), у детей и подростков с СД 1-го типа [12].

Гиперпродукция VEGF, выявленная в сыворотке крови обследованных пациентов, вызывает пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток сосудов [39], усиливает сосудистую проницаемость и коллагеназную активность [11], что способствует развитию ДПН. Большое значение в восстановлении поврежденных периферических нервов отводится мозговому и цилиарному нейротрофическим факторам, источником которых могут являться сами шванновские клетки. По мнению Z. Jian-Yi и соавт. (2000), поврежденные аксоны вызывают стимуляцию шванновских клеток и при их сохранности отмечается повышенная экспрессия BDNF и CNTF в двигательных и сенсорных нейронах [30]. BDNF и CNTF антероградно транспортируются непосредственно к зоне повреждения, способствуя регенерации и ремиелинизации аксонов [27, 31]. Повышенная экспрессия мозгового (> 9000 пкг/мл) и цилиарного (>30пкг/мл) нейротрофических факторов, согласно впервые полученным авторами статьи данным, может являться прогностическим критерием субклинической стадии ДПН у детей и подростков с СД [9].

Снижение уровня и биологической активности цилиарного нейротрофического фактора может быть связано с повышенной гликолизацией белков вследствие активации альдозоредуктазы, что было доказано A. Mizisin и соавт. (2004) в эксперименте на крысах со стрептозотоцининдуцированным СД и нашло подтверждение в наших исследованиях, выявивших сильную обратную корреляционную взаимосвязь между уровнем CNTF и альдозоредуктазы [33]. Утрата функции и/или отсутствие сохраненных шванновских клеток приводит к снижению содержания эндогенного CNTF и BDNF и к демиелинизации поврежденных аксонов [3, 7, 21, 34]. В наших исследованиях [6] также выявлены низкие значения CNTF при тяжелом течении ДПН у детей и подростков с СД 1-го типа, что легло в основу предложенного «Способа прогнозирования тяжелого течения диабетической полинейропатии» (при концентрации CNTF 5,8 пкг/мл и ниже прогнозируется тяжелое течение ДПН).

Таким образом, можно заключить, что участие эндотелиальных (вазоактивных и ростовых) и нейротрофических факторов в механизмах формирования ДПН у детей и подростков не вызывает сомнения. Использование новых способов ранней доклинической диагностики и прогнозирования тяжелого течения ДПН у детей с СД 1-го типа, основанных на определении в сыворотке крови эндотелиальных факторов и нейротрофинов, будет способствовать своевременному назначению дифференцированной патогенетически обоснованной терапии.

Целесообразно подчеркнуть, что до настоящего времени не разработаны схемы лечения детей и подростков с ДПН; это связано с отсутствием четких критериев диагностики, прогноза течения данного осложнения СД. Разработка патогенетически обоснованной, безопасной терапии ДПН у детей и подростков, являющаяся одной из задач нашего исследования, — приоритетное направление в детской диабетологии.

В последние годы у детей и подростков в качестве патогенетической терапии ДПН все чаще используется альфа-липоевая (тиоктовая) кислота, обладающая выраженным антиоксидантным действием [14]. Альфа-липоевая кислота (АЛК), обладая способностью к нейтрализации свободных радикалов, в значительной мере может снизить негативное влияние оксидативного стресса на клетки эндотелия, а также воспрепятствовать развитию необратимых структурных изменений сосудистой стенки капилляра. Следует отметить, что проведению данного исследования предшествовал ряд рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний, посвященных оценке эффективности препарата АЛК в зависимости от схемы дозирования, режима (внутривенного или перорального) и продолжительности приема (ALADIN, ALADIN II, ALADIN III,ORPIL, DEKAN). Все перечисленные исследования [20, 24, 29, 32, 35, 38, 40, 43, 44] проводились у взрослых пациентов, преимущественно при СД 2-го типа. В результате исследования, проведенного в Эндокринологическом центре г. Москвы [17], оценивавшего влияние различных режимов перорального приема АЛК в терапии болевой формы ДПН, установлено положительное влияние препарата на течение ДПН у пожилых людей. Исследователи сделали вывод о необходимости при выборе дозы индивидуального подхода к больным с ДПН. Используемая у взрослых эффективная схема внутривенного введения препарата с последующим его назначением внутрь в качестве поддерживающей терапии в детском возрасте не рекомендуется в связи с психологической травматизацией ребенка при инвазивных методах лечения.

Были получены доказательства, подтверждающие, что АЛК вызывает значительное и клинически значимое уменьшение симптомов ДПН при внутривенном введении препарата с последующим курсом перорального применения в течение 3–5 нед. [20, 24, 35].

Исследования эффективности и безопасности применения препаратов тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты у детей малочисленны. Высокую эффективность и безопасность таблетированной АЛК при применении у детей и подростков в течение 8 нед. в дозе 600 мг/ сут доказали Г. И. Сивоус (2003) и К. И. Строков (2006) [14, 18]. В Эндокринологическом научном центре г. Москвы был проведен анализ эффективности трехнедельной терапии АЛК в дозе 1800 мг/сут у 10 подростков с ДПН, находившихся на амбулаторном лечении [10,19]. Проведенное исследование показало хорошую переносимость достаточно высокой дозы препарата и отсутствие реакции на лечение со стороны печеночных ферментов, что позволило рекомендовать этот препарат для лечения подростков с ДПН. Однако, в целом, эффективный алгоритм назначения препаратов тиоктовой кислоты у детей и подростков не разработан.

Изучение эффективности невысокой дозы тиоктовой кислоты — 600 мг/сут, по нашему мнению, представляет особый интерес в связи с тем, что у подростков клинические симптомы ДПН не выражены столь ярко, как у пожилых людей, у них нет выраженной болевой симптоматики, изнуряющей больного, и часто ДПН носит бессимптомный характер, соответствующий субклинической стадии ДПН.

С целью изучения эффективности применения таблетированной формы АЛК нами было проведено проспективное рандомизированное исследование 35 подростков с ДПН с открытым назначением препарата в дозе 1 таблетка (600 мг) в сутки в течение 4 нед. и «слепой» оценкой результатов лечения.

Клиническая эффективность терапии изучалась у подростков с субклинической (17 человек (48,6% из 35)) и клинической (18 человек (51,4% из 35)) стадиями ДПН, получавших 600 мг/сут таблетированной формы АЛК. Период наблюдения за больными составил 6 мес., с проведением до и после лечения анализа изменений гликемического профиля; с исходной и последующей оценкой через 1 и 6 мес. невропатических симптомов по общей шкале неврологических симптомов TSS, анализом состояния сухожильных рефлексов и нарушений чувствительности по шкале нейропатического дисфункционального счета (НДС).

Выбор АЛК в качестве патогенетического средства лечения ДПН у подростков с СД 1-го типа обусловлен целым рядом его свойств. Тиоктовая кислота участвует в митохондриальном обмене веществ клетки, выполняет функцию коэнзима в комплексе превращения веществ, обладающих выраженным антитоксическим действием, защищая клетку от воздействия реактивных радикалов, активность которых повышена при ДПН. В условиях оксидативного стресса угнетается синтез оксида азота (NO) — основного регулятора расслабления сосудистой стенки, и активируется ядерный фактор (NF-kB), инициирующий выделение субстанций, которые ухудшают кровоток, в т. ч. эндотелина-1. В настоящее время роль оксидативного стресса в развитии ДПН считается одной из ведущих. Логичным поэтому является выбор в качестве патогенетического средства лечения ДПН препаратов, обладающих антиоксидантным действием, первое место среди которых сегодня занимает АЛК.

Оценка эффективности применения тиоктовой кислоты осуществлялась путем сравнения изменений у пациентов, получающих АЛК (группа 1), и у больных с ДПН, находившихся только на интенсивной инсулинотерапии (группа сравнения). Пациенты анализируемых групп были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела, возрасту манифестации и длительности СД 1-го типа. Продолжительность ДПН, суточная доза получаемого инсулина также статистически не отличались у пациентов, получавших и не получавших АЛК. Обе группы были уравновешены по количеству и характеру осложнений и сопутствующих заболеваний.

Клиническую эффективность применения АЛК оценивали, сравнивая у пациентов значения по общей шкале неврологических симптомов TSS и шкале НДС перед началом и после лечения.

При сравнении количественной оценки субъективных проявлений ДПН по шкале TSS исходно не было выявлено различий между группой подростков, получавших тиоктовую кислоту (5,66 (3,33; 7,66) баллов), и группой сравнения (5,33 (3,36;7,0) баллов). Чаще всего подростки предъявляли жалобы на редкие или частые боли либо парестезии в стопах или голенях легкой или средней интенсивности; реже отмечались онемение и жжение в стопах.

На фоне терапии препаратом тиоктовой кислоты у пациентов 1-й группы выраженность симптомов нейропатии значительно уменьшилась, вплоть до полного регресса субъективных жалоб. Средний балл по шкале TSS у пациентов 1-й группы снизился на фоне лечения на 72% (-4 балла, p=0,001). В группе сравнения через 1 мес. наблюдения выраженность неврологических симптомов практически не изменилась.

Анализ состояния сухожильных рефлексов и нарушений различных видов чувствительности по шкале НДС показал, что исходный индекс НДС у пациентов 1-й группы и группы сравнения составил 8 (3;12) баллов.

У большинства пациентов обеих групп сенсорные нарушения преобладали над двигательными расстройствами и характеризовались снижением преимущественно болевой (51,0% и 48,8% соответственно) и температурной (36,1% и 35,4% соответственно) чувствительности на нижних конечностях, что свидетельствовало о вовлечении в патологический процесс тонких волокон периферических нервов. Нарушения вибрационной чувствительности, являющиеся проявлением поражения толстых миелинизированных волокон периферических нервов, встречались реже (22,6% и 20,2%) и регистрировались на уровне большого пальца стопы. При исследовании сухожильных рефлексов у подростков обеих групп чаще отмечалось снижение ахилловых (59,8% и 57,3%) и коленных рефлексов (37% и 39%).

На фоне терапии АЛК у пациентов 1-й группы наблюдалось статистически значимое уменьшение показателя индекса НДС (-35,3%, p= 0,001) за счет улучшения болевой, температурной и вибрационной чувствительности, нормализации ахилловых и коленных сухожильных рефлексов. Это свидетельствовало о положительной динамике нейропатических симптомов у подростков с ДПН на фоне лечения таблетированной формой тиоктовой кислоты. У подростков из группы сравнения существенного снижения индекса НДС через 1 мес. наблюдения выявлено не было.

Выявленные исходные изменения показателей крови в обеих группах характеризовались высоким уровнем гликемии (пре-, постпрандиальной и среднесуточной) и HbA1c (табл. 1), соответствующие декомпенсированной стадии СД 1-го типа с высоким риском развития осложнений. В результате лечения АЛК у подростков 1-й группы отмечалось статистически значимое снижение уровня гликемии в течение суток, при неизменном уровне гликированного гемоглобина. Это могло быть связано как с коррекцией на фоне интенсивной инсулинотерапии, так и со способностью тиоктовой кислоты улучшать утилизацию углеводов, ингибируя глюконеогенез и кетогенез.

У пациентов группы сравнения через 1 мес. наблюдения также отмечалось статистически значимое снижение уровня постпрандиальной и среднесуточной гликемии. В то же время концентрация глюкозы натощак, хотя и была несколько ниже, но статистически не отличалась от исходной, так же как и показатель HbA1c.

Вероятнее всего, улучшению гликемического профиля у пациентов обеих групп способствовало и пребывание больных в стационаре, что обеспечивало постоянный контроль гликемии, соблюдение диеты, постоянные физические нагрузки и, таким образом, хороший контроль СД 1-го типа.

Анализ исходных электромиографических параметров, проведенный по методике определения скорости распространения возбуждения (СРВ) по двигательным (n. peroneus) и чувствительным (n. suralis) нервным волокнам нижних конечностей у пациентов, получавших (1-я группа) и не получавших лечение (группа сравнения) тиоктовой кислотой, не выявил статистически значимых отличий между группами. Терапия АЛК в течение 1 мес. приводила к стабилизации измененных электромиографических параметров. На фоне лечения тиоктовой кислотой при стимуляции двигательного нерва n. peroneus отмечалось увеличение амплитуды М-ответа на 68,9%, увеличение СРВ — на 3,2% и статистически значимое снижение РЛ на 30,3% (p=0,05).

Вышеуказанное, а также отсутствие существенных побочных эффектов и хорошая переносимость непродолжительного приема таблетированной формы тиоктовой (АЛК) кислоты свидетельствуют об эффективности ее применения у подростков с ДПН.

Следует отметить, что у всех пациентов с субклинической стадией ДПН отмечался положительный терапевтический эффект от приема АЛК, который сохранялся в течение 6 мес. от начала терапии. Что касается подростков с клинической стадией (n=18), то через 6 мес. у 16 из них сохранялся положительный эффект от лечения. И только у 2 (5,7%) пациентов была отмечена неблагоприятная динамика, характеризующаяся нарастанием нейропатических симптомов, оцененных по шкалам TSS и НДС, и ухудшением ЭМГ-параметров (снижение амплитуды М-ответа, повышение резидуальной латентности). Это было связано с низкой комплаентностью пациентов к лечению (неудовлетворительной мотивацией на постоянное проведение самоконтроля).

В группе сравнения через 6 мес. наблюдения неблагоприятная динамика зарегистрирована у 6 из 20 (30%) человек: у 2 пациентов с исходной субклинической стадией ДПН сформировалась клиническая стадия; у 4 больных с клинической стадией отсутствовала положительная динамика, что требовало их госпитализации для проведения лечения. Т. е. за время наблюдения потребность в госпитализации у пациентов с ДПН, получавших АЛК, была в 5,3 раза ниже, чем у подростков с ДПН из группы сравнения (p=0,001), что отчетливо отражало фармакоэкономическую эффективность применения АЛК.

Учитывая опасность и дорогостоящее лечение синдрома диабетической стопы — грозного финала ДПН, отсутствие существенных побочных эффектов и хорошую переносимость непродолжительного приема небольших доз АЛК, становится очевидной целесообразность применения АЛК для лечения как субклинической, так и клинической стадии ДПН у подростков с целью нормализации процессов, инициирующих запуск патологического каскада механизмов формирования ДПН.