В этой связи антиагрегационная терапия – патогенетически обоснованная и важная составляющая лечения многих широко распространенных заболеваний (разные формы ишемической болезни сердца (ИБС), атеросклероз, нарушение мозгового кровообращения, сахарный диабет (СД)) и профилактики повторных осложнений [2, 3]. Однако несмотря на то, что в настоящее время имеются четкие рекомендации по использованию антитромботических препаратов, частота их назначения остается ниже желаемой [3].
Назначение антиагрегантов при отсутствии противопоказаний является обязательным звеном терапии пациентов с разными клиническими проявлениями атеротромбоза. Антиагреганты препятствуют агрегации тромбоцитов и эритроцитов, уменьшают их способность к склеиванию и прилипанию к эндотелию сосудов. Антиагреганты облегчают деформирование эритроцитов при прохождении через капилляры, улучшают текучесть крови [4].
В настоящее время существует множество лекарственных средств (ЛС), влияющих на механизмы активации кровяных пластинок [4]. Среди антиагрегантов с доказанной клинической эффективностью несомненным лидером является ацетилсалициловая кислота (АСК). Это первый антиагрегантный препарат, который и сегодня остается наиболее известным и широко применяемым в клинической практике. К достоинствам АСК наряду с доказанным положительным влиянием на частоту неблагоприятных исходов заболевания и предельной простотой использования можно отнести повсеместную доступность и низкую стоимость.
Механизм антитромбоцитарного действия АСК связан с ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ) -1 тромбоцитов и угнетением синтеза простагландинов (ПГ) [2, 9, 10]. По современным представлениям, ацетилирование ЦОГ-1 вызывает блокирование доступа арахидоновой кислоты к активному центру этого фермента. Вследствие необратимого ингибирования ЦОГ-1 под действием АСК происходит уменьшение образования из арахидоновой кислоты циклических эндоперекисей ПГG2 и ПГH2, которые служат предшественниками тромбоксана А2 (ТХА2), одного из основных индукторов агрегации и мощного вазоконстриктора, высвобождающегося из тромбоцитов при их активации. Блокада синтеза ТХА2 под действием АСК сохраняется на протяжении всего периода жизни тромбоцита (в течение 7–10 дней). Для получения антиагрегационного эффекта оптимальным является использование малых доз АСК, т. к. при этом при достаточной блокаде синтеза ТХА2 в наименьшей степени угнетается синтез ПГI2 – важнейшего антиагреганта и вазодилататора. Снижение синтеза ПГI2 в эндотелии сосуда может наблюдаться при дозах АСК >300 мг/сут. Для профилактических целей АСК применяется в дозах 50–150 мг/сут. Кроме того, при использовании малых доз АСК в меньшей степени ингибируется образование ПГЕ2 – цитопротектора слизистой оболочки ЖКТ, что может ослаблять его локальный ульцерогенный эффект [2].
Среди дополнительных механизмов действия АСК следует отметить такие гемостатические эффекты, не связанные с подавлением синтеза ТХА2, как усиление фибринолиза и снижение свертывания крови. АСК, подавляя образование тромбина, может ингибировать формирование фибрина. Также АСК, блокируя путем ацетилирования остатки лизина в молекуле фибриногена, нарушает процесс превращения последнего в фибрин, что препятствует образованию тромба. При действии АСК нити фибрина утолщаются, а точнее, «разрыхляются», что облегчает доступ к ним активаторов плазминогена, вызывающих их растворение.
АСК не влияет на клинические проявления стенокардии и прогрессирование атеросклероза. Подавление функции тромбоцитов сопровождается угнетением тромбообразования, что проявляется уменьшением частоты тромботических осложнений атеросклероза. Важная особенность действия АСК – ее способность стабилизировать «взрывоопасную» атероматозную бляшку. АСК подавляет как экспрессию генов, вовлеченных в активацию воспалительных процессов, так и активацию провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-α и интерлейкина (ИЛ) -1β, ИЛ-8), а также нормализует уровень С–реактивного белка [2, 11]. Это имеет большое значение, т. к. воспалительные процессы повышают риск разрыва атеросклеротических бляшек и тромбообразования.
Стабильность атеросклеротической бляшки может увеличиваться и вследствие антиоксидантного действия АСК, защищающего эндотелий сосудов от продуктов перекисного окисления – свободных ОН-радикалов [2, 12]. АСК стимулирует продукцию ферритина, который связывает свободные радикалы железа в крови и тем самым защищает эндотелий от свободных радикалов, возникающих под влиянием свободных ионов железа. В терапевтических концентрациях АСК повышает продукцию ферритина в 5 раз.
В эксперименте установлено ингибирующее влияние АСК на пролиферацию гладкомышечных клеток сосуда, что может тормозить процесс атерогенеза. АСК может регулировать (повышать) в клетках эндотелия экспрессию и активность оксида азота (NO) – синтазы, через которую реализуются его и эндотелий-протективное, и антиоксидантное действия. АСК стимулирует и/или подавляет активность разных митоген-активированных протеинкиназ [2].
У АСК, одного из самых изученных ЛС, открываются все новые свойства. Ранее было известно, что высокие дозы АСК (>500 мг/сут) снижают заболеваемость колоректальным раком [13]. В результате метаанализа 4 клинических испытаний, включавших 14 033 пациентов, принимающих АСК, показано, что прием препарата в дозах менее 75 мг/сут также приводил к снижению заболеваемости и смертности от колоректального рака, особенно с локализацией в проксимальных отделах [13, 14].
АСК и фармакологические аспекты
АСК быстро всасывается в желудке и тонком кишечнике, период ее полувыведения составляет не более 15–20 мин. Концентрация АСК в плазме крови достигает пика через 30–40 мин, а подавление функции тромбоцитов наблюдается через 1 ч после приема. При этом антитромботическое действие АСК наблюдается в интервале от 24 до 48 ч после приема, что позволяет назначать ее 1 р./сут. У кишечнорастворимых форм АСК (Тромбо АСС, Lannacher Heilmittel, Австрия) всасывание замедлено, и пиковая концентрация в плазме отмечается через 3–4 ч. В связи с такими особенностями фармакокинетики кишечнорастворимую форму АСК рационально использовать для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений (ССО). При применении кишечнорастворимых форм АСК риск повреждений слизистой оболочки желудка и желудочно-кишечных кровотечений такой же, как при назначении плацебо. Переход с обычной формы АСК на кишечнорастворимые формы (Тромбо АСС) уменьшает количество дней нетрудоспособности на 78%, а число госпитализаций в течение года – на 64%. Как правило, желаемый уровень агрегации тромбоцитов может быть обеспечен при применении 50–100 мг АСК. При острых ситуациях следует принять нагрузочную дозу быстрорастворимой АСК или разжевать таблетку (в этом случае максимальное антиагрегационное действие наступает через 30 мин) [2, 15].
Применение АСК для вторичной профилактики
АСК – классический препарат выбора для профилактики атеротромбоза различной локализации на протяжении уже более 20 лет. Доказательная база применения АСК для вторичной профилактики в настоящее время – одна из наиболее больших [2]. Антитромботическое действие АСК при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ), в частности стенокардии, инфаркте миокарда (ИМ), ишемическом инсульте (ИИ), атеротромбозе сонных артерий и аорты, артерий нижних конечностей, было продемонстрировано в многочисленных клинических испытаниях [14, 16–20].
Атеросклероз – системное заболевание, обычно поражающее несколько сосудистых бассейнов. Поэтому у больного, перенесшего некардиоэмболический инсульт, помимо опасности рецидива высока вероятность возникновения ИМ, усугубления ишемии нижних конечностей и смерти от сосудистого нарушения [5–8]. Соответственно, хотя повторный инсульт угрожает таким больным в наибольшей степени, перенесенный некардиоэмболический инсульт можно рассматривать и как маркер повышенного риска любых сосудистых осложнений атеросклероза. При этом клинические проявления атеросклероза иной локализации свидетельствуют также и об опасности возникновения некардиоэмболического инсульта. Поэтому неудивительно, что при использовании АСК у больных с клинически выраженным атеросклеротическим заболеванием наблюдается снижение частоты тромботических осложнений в различных сосудистых бассейнах, включая инсульт.
АСК – идеальный антитромботический препарат для широкого круга пациентов. АСК снижает частоту ИМ и/или смерти у больных стабильной стенокардией, нестабильной стенокардией, ИМ с подъемом и без подъема сегмента ST, после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) и аорто-коронарного шунтирования, у больных с цереброваскулярной болезнью, а также у лиц с множественными факторами риска (ФР) ССЗ [2, 21].
В 2002 г. был опубликован метаанализ Antithrombotic Trialists' (АТТ) Collaboration, обобщивший результаты 287 рандомизированных исследований с участием 135 тыс. пациентов, перенесших какую-либо сердечно-сосудистую катастрофу. Было доказано, что среди всех антитромбоцитарных препаратов наибольшую доказательную базу имеет АСК. Ее применение в дозе 75–150 мг приводит к снижению риска развития повторных сердечно-сосудистых событий (ССС) в целом на 25%; нефатального ИМ – на 30%, нефатального инсульта – на 25%, сердечно-сосудистой смертности – на 17%. При приеме АСК абсолютное снижение риска серьезных ССО составило 33±7% на 1 тыс. леченных в течение 26 мес. после перенесенного ИМ; 39±5% на 1 тыс. больных острым ИМ, леченных в течение 1 мес.; 27±8% на 1 тыс. леченных в течение 34 мес. после перенесенного инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА); 10±3% на 1 тыс. больных с острым инсультом, леченных 0,8 мес., и 23±5% на 1 тыс. пациентов с высоким риском тромбоза, леченных 29 мес. [2, 4, 14, 22–24].
В 2009 г. опубликованы результаты этапа работы АТТ, посвященной изучению эффективности и безопасности АСК как при вторичной, так и при первичной профилактике [22, 25]. Были использованы данные 16 исследований по вторичной профилактике (17 тыс. больных категории высокого риска, 43 тыс. человеко-лет, 3306 серьезных сосудистых событий). Прием АСК приводил к абсолютному снижению риска сосудистых осложнений (6,7% на фоне АСК и 8,2% без АСК за 1 год наблюдения; p<0,0001), включая все инсульты (2,08 и 2,54% в год соответственно; p=0,002) и коронарные события (4,3 и 5,3% в год соответственно; p<0,0001) примерно на 20%. При этом не отмечено достоверного увеличения частоты геморрагического инсульта. Назначение АСК (160 мг) в острой фазе ИМ увеличивало выживаемость этих больных уже через 1 мес. лечения, предупреждая развитие 38 случаев фатального или нефатального острого ССС на каждую тысячу наблюдений [2, 26]. Дальнейшее наблюдение за пациентами продемонстрировало сохранение достигнутого в первый месяц увеличения выживаемости и в последующие годы [2, 26]. Результаты длительного наблюдения за больными с ИМ, осложненным сердечной недостаточностью, показали, что прием АСК и статинов ассоциирован с заметным увеличением выживаемости этих больных [27].
В соответствии с рекомендациями ESC [20, 28] лечение больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без стойкого подъема сегмента ST и ИМ с подъемом сегмента ST следует начинать с нагрузочной дозы обычной АСК (150–300 мг), таблетки следует разжевать [20, 25, 28, 29]. Суточная поддерживающая доза 75–100 мг по эффективности сопоставима с более высокими дозами, но реже вызывает желудочно-кишечные расстройства. АСК надежно ингибирует ЦОГ-1, поэтому мониторирование его эффектов при хорошей приверженности не требуется [20].
Очень важным аспектом терапии представляется возможность применения АСК при артериальной гипертонии (АГ). В соответствии с рекомендациями ESH/ESC 2013 г. [30] по лечению АГ больным с контролируемой АГ, ранее перенесшим ССС, также следует назначать антитромбоцитарные препараты, в частности малые дозы АСК. Следует подчеркнуть, что необходимыми условиями успешного лечения являются адекватная коррекция АД с помощью современных антигипертензивных препаратов и тщательная оценка риска желудочно-кишечных и носовых кровотечений [22].
Для пациентов, перенесших операции на коронарных артериях, также рекомендовано применение АСК [31–33]. Назначение АСК больным после коронарной ангиопластики сопровождалось 53% снижением риска ССО (p<0,0001) [2, 24]. Авторы этого метаанализа [24] отдельно оценили результаты лечения больных с облитерирующими заболеваниями периферических сосудов (n=9214 из 42 рандомизированных исследований). Снижение риска серьезных ССО на фоне приема АСК у них составило 23% (р=0,004). В соответствии с рекомендациями Российского кардиологического общества по антитромботической терапии 2009 г. [34], неограниченно долгий прием АСК в суточной дозе 75–100 мг показан всем пациентам, перенесшим ЧКВ и коронарное шунтирование.
У определенных групп пациентов и при некоторых клинических состояниях доказана эффективность комбинации АСК с другими антиагрегантами [2, 21, 34]: с клопидогрелом для профилактики тромбоза стента у пациентов, подвергнутых ЧКВ, а также у больных нестабильной стенокардией и ИМ (ОКС); с варфарином – для профилактики тромбоэмболии и смерти от сосудистых событий у больных с механическими протезами клапанов сердца; у больных, перенесших ИМ и имеющих дополнительные ФР тромбоэмболических осложнений; с дипиридамолом – у больных с ИИ атеротромботической природы; малые дозы АСК с гепарином – у беременных женщин с антифосфолипидным синдромом.
Применение АСК для первичной профилактики
Если в эффективности АСК при вторичной профилактике атеротромбоза в настоящее время сомнений нет, то в отношении необходимости приема АСК пациентами с различной степенью риска атеротромбоза, но без клинических проявлений до сих пор идет дискуссия.
Изучение эффективности применения АСК для первичной профилактики (метаанализ 4 крупных исследований) показало, что лечение АСК безопасно и эффективно у лиц с риском развития ССО 1,5% и более в год [2, 35]. Использование АСК в кишечнорастворимой оболочке в дозировке 100 мг практически здоровыми женщинами (39 867 человек) в возрасте старше 45 лет (Women`s Health Study, десятилетнее наблюдение) привело к снижению риска развития всех видов инсульта на 17%, ИИ – на 24%, нефатального инсульта – на 19% и ТИА – на 22% [2, 36]. Большую эффективность АСК продемонстрировала у женщин старше 65 лет. Однако у них достоверно увеличился (на 16%) риск больших желудочно-кишечных кровотечений, минимизировать которые помогает использование кишечнорастворимых форм АСК (Тромбо АСС). В Women`s Health Study у женщин не были получены доказательства эффективности применения АСК для профилактики ИМ (фатального и нефатального) и смерти от ССЗ и любых причин.
Результаты метаанализа проведенных 6 исследований (около 95 тыс. пациентов) говорят о том, что снижение относительного риска всех сердечно-сосудистых эпизодов составило 12% (на 0,07% в год), ИМ – 24% (на 0,05% в год), общей и сердечно-сосудистой смертности – около 6%. Снижение частоты инсульта практически не наблюдалось и составило 0,02% в год [14, 37].
Итак, в абсолютном выражении профилактический эффект АСК был невелик. Однако необходимо отметить, что в представленных исследованиях наблюдали больных с низким риском неблагоприятных исходов, у которых целесообразность использования АСК для первичной профилактики может подвергаться сомнению. Кроме того, низкая частота неблагоприятных исходов не позволяет надежно оценить влияние вмешательства на отдельные события, входящие в состав комбинированной конечной точки, и с уверенностью судить о различном воздействии АСК на отдельные ССО у мужчин и женщин. В целом, следует учитывать, что данные о возможных различиях эффектов АСК в первичной профилактике ССО в зависимости от пола касаются больных с низким риском, без клинически выраженного атеросклероза.
В соответствии с рекомендациями ESH/ESC 2013 г. [30] по лечению АГ антитромбоцитарные препараты, в частности малые дозы АСК, следует назначать больным с контролируемой АГ с нарушением функции почек или высоким сердечно-сосудистым риском. Беременным женщинам с высоким риском преэклампсии (АГ во время предыдущей беременности, хроническая болезнь почек, аутоиммунные заболевания типа системной красной волчанки или антифосфолипидного синдрома, СД 1-го или 2-го типа, хроническая АГ) или с более чем одним фактором умеренного риска преэклампсии (первая беременность, возраст старше 40 лет, интервал между беременностями более 10 лет, ИМТ >35 кг/м2 на первом визите, семейный анамнез преэклампсии и многочисленные беременности) рекомендуется прием АСК по 75 мг/сут начиная с 12 нед. беременности и до родов, при условии низкого риска желудочно-кишечных кровотечений [30, 38].
Рекомендации международных обществ по первичной профилактике атеротромбоза несколько отличаются. В частности, American Heart Association [14, 39] рекомендуют применение АСК для первичной профилактики ССЗ и инсультов при риске заболевания, превышающем потенциальный вред терапии (например, лицам старше 40 лет при 10-летнем риске развития ИБС), 10%; U.S. Preventive Services Task Force – мужчинам в возрасте 45–79 лет и женщинам в возрасте 55–79 лет при 10-летнем риске развития ИБС 3–12% [14, 40]; American Diabetes Association – больным СД старше 40 лет при наличии одного ФР [14]. По мнению М.Г. Бубновой [2], для первичной профилактики применение АСК может быть оправданно у многих больных с ежегодным риском ССО около 1–3% в год. Такой риск чаще определяется у лиц с несколькими ФР [2].
Рекомендации по клиническому применению АСК
Препарат ясно продемонстрировал свою клиническую эффективность при атеротромбозе. Он подавляет функцию тромбоцитов в различных дозах – от 30 до 15 000 мг. Накопленные к настоящему времени сведения говорят о том, что применение высоких доз АСК (500–1500 мг) не имеет преимуществ в терапевтической эффективности перед средними (160–325 мг) и низкими (50–150 мг) дозами. Большие дозы АСК чаще вызывают развитие осложнений со стороны ЖКТ. Так, риск желудочно-кишечных поражений при увеличении дозы АСК с 75 до 325 мг/сут увеличивается в 2–4 раза [14, 41, 42], а у пожилых – в 5 раз [14, 43]. Гастропатии (боль и дискомфорт в области желудка, усугубление симптоматики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, пептические язвы) развиваются почти у 30% пациентов, язвы желудка (бессимптомные или симптомные, в т. ч. осложненные кровотечением или перфорацией) – у 3% больных. Риск развития тяжелого внутримозгового кровоизлияния при длительной терапии АСК составляет менее 0,5%. В дополнение к геморрагическим осложнениям возможны развитие реакции гиперчувствительности, компенсаторный респираторный алкалоз, нарушение функций печени и почек, обострение подагры и многие другие побочные эффекты. Однако это встречается лишь в незначительном проценте случаев [14, 44].
Поиск минимальной эффективной дозы АСК – не только способ свести к минимуму нежелательные явления данного ЛС, но и условие достижения оптимального профилактического антиагрегационного эффекта. Результаты метаанализа АТТ, оценивающие эффективность разных доз (в диапазоне 30–1500 мг/сут) АСК при вторичной профилактике ССО, показали, что оптимальная доза препарата для длительной профилактики ССО находится в пределах 75–150 мг/сут [2, 23, 24]. При применении АСК в дозе менее 75 мг/сут ее терапевтическая эффективность снижается. Таким образом, в соответствии с рекомендациями международных организаций, наиболее сбалансированной по соотношению эффективности и безопасности для длительного ежедневного приема является доза АСК 75–150 мг/сут [14, 24]. Имеющиеся данные подтверждают профилактическую эффективность АСК в дозе 75–100 мг/сут для длительной терапии у пациентов из группы высокого риска (ежегодный риск ССО ≥3%). В тех случаях, когда необходимо немедленно добиться антитромботического эффекта (например, при развитии ОКС или острого ИИ), АСК назначается в ударной дозе 160–325 мг с целью быстрого и полного подавления ТХА2-зависимой агрегации тромбоцитов.
Кишечнорастворимые формы АСК
Побочные явления, наблюдающиеся при применении АСК, заставили искать пути избавления от них. Были созданы формы АСК, имеющие защитную кишечнорастворимую оболочку. Биодоступность кишечнорастворимых форм АСК ниже, чем у растворимой АСК. Это вызвано тем, что обычная АСК всасывается в основном в желудке, при низком значении рН, что предотвращает деацетилирование кислоты. Препарат сохранится в неионизированном виде и поэтому лучше абсорбируется. При освобождении АСК в верхних отделах тонкого кишечника (кишечнорастворимые формы), где кислотно-щелочное равновесие нейтральное, его инактивация происходит быстрее [14].
Широко применяемым в России препаратом с такими свойствами является Тромбо АСС [5, 45]. Кишечнорастворимая форма АСК Тромбо АСС (производитель Lannacher Heilmittel, Австрия) представляет собой таблетки, покрытые пленочной оболочкой, растворимой в кишечнике. Тромбо АСС выпускается в дозах, соответствующих международным стандартам 50 и 100 мг, и может назначаться (с осторожностью) пациентам с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки.
Рекомендациями совместного заседания американских кардиологического и гастроэнтерологического обществ для снижения риска развития осложнений, возникающих со стороны ЖКТ при приеме АСК для длительной терапии с целью профилактики ССО, не рекомендуется назначать дозы АСК свыше 80 мг/сут. Предпочтительными ЛС для лечения и профилактики АСК-ассоциированных желудочно-кишечных осложнений являются ингибиторы протонной помпы [7, 14, 46].
В последнее время все более широко обсуждается проблема резистентности терапии к АСК – неспособности препарата у ряда пациентов в должной мере подавлять агрегационную функцию тромбоцитов и снижать синтез ТХА2 [45, 47–50]. Частота развития этого состояния варьирует от 10 до 45%. Основные факторы развития резистентности к АСК: несоблюдение пациентами режима антиагрегантной терапии, клинико-демографические характеристики (возраст, ОКС, СД, почечная недостаточность и др.), генетический полиморфизм тромбоцитарных гликопротеинов, метаболических ферментов, таких как цитохром P450 [14]. Так, показано, что из 29% пациентов после ИМ, имеющих резистентность к АСК, 57% принимали АСК нерегулярно [2]. В исследовании А.И. Мартынова и соавт. [51] не было выявлено ни одного человека с истинной генетически обусловленной резистентностью к препарату. Псевдорезистентность, по мнению ряда авторов, может быть обусловлена замедленным всасыванием ЛС с кишечнорастворимой оболочкой, а также взаимодействием тромбоцитов с другими ингибиторами активной зоны фермента ЦОГ-1 (ибупрофен, напроксен) [51, 52].
Важной задачей сегодня является более широкое назначение АСК пациентам, которым он абсолютно показан, – с ССЗ высокого риска, поскольку именно эти пациенты часто не получают АСК [2]. У части пациентов, прежде всего из группы высокого риска, назначаемые дозы не всегда адекватны, что вряд ли может привести к какому-либо улучшению состояния больного и увеличению эффективности профилактики. При правильном применении (в рекомендуемых дозах) с использованием безопасных кишечнорастворимых форм (Тромбо АСС) АСК является эффективным и доступным антитромбоцитарным препаратом, универсальным ЛС для профилактики и лечения ССЗ.