Несмотря на большое количество фундаментальных и клинических работ, посвященных данной тематике, в настоящее время остается много нерешенных вопросов, связанных как с патогенетическими, так и морфофункциональными особенностями течения острой и ХИМ.
Артериальная гипертензия (АГ), атеросклероз (липогиалиноз) мелких пенетрирующих артерий и артериол являются основным этиологическим фактором развития церебральной микроангиопатии, лежащей в основе формирования ХИМ [6, 9]. При отсутствии АГ и липогиалиноза поражение мелких артерий может быть связано с течением сенильного артериосклероза, наследственных ангиопатий, воспалительных васкулопатий. Эти факторы тесно сопряжены с воспалением и дисфункцией эндотелия, дестабилизацией атеросклеротической бляшки и могут быть использованы в качестве дополнительных маркеров при оценке риска инсульта.
Другим наиболее важным фактором риска формирования эндотелиальной дисфункции является генетическая предрасположенность [2, 5, 15, 16]. В последние годы внимание исследователей привлекает изучение функций сосудистого эндотелия как одного из наиболее важных звеньев в патогенезе развития сосудистых заболеваний. Во второй половине XX в. эндотелий стали рассматривать в качестве метаболически активного органа, оказывающего влияние на регуляцию тонуса сосудов и течение различных процессов, происходящих внутри сосудистого русла. Церебральный эндотелий является одним из центральных звеньев в регуляции церебрального кровотока и участвует в формировании и функционировании гематоэнцефалического барьера. К тому же, в физиологических условиях он является тканевым компонентом системы регуляции агрегатного состояния крови (РАСК), обеспечивая тканевой компонент антикоагулянтного статуса крови. Слой эндотелиоцитов на внутренней поверхности сосудов и сердца является активным эндокринным органом. Поскольку клетки эндотелия выделяют большое количество различных веществ в кровь и окружающие ткани, их комплекс можно рассматривать как самую большую эндокринную систему, диффузно рассеянную по всем тканям и органам. Общая масса эндотелия у человека составляет около 2000 г.
Факторы сердечно-сосудистого риска, прежде всего АГ, наличие метаболического синдрома нарушают тонкий баланс между важнейшими функциями эндотелия, что в конечном итоге реализуется в активации эндотелия как воспалительного ответа на стрессорные факторы [19], это подтверждается результатами ряда исследований [21]. Одним из последствий активации эндотелия является повышение сосудистой проницаемости, в результате чего через слой эндотелиоцитов в сосудистую стенку проникают плазменные белки [26]. В эндотелии синтезируются простациклин, оксид азота, предсердный натрийуретический фактор, активатор плазминогена, ингибитор активатора плазминогена, эндотелиальный фактор роста и целый ряд других веществ, имеющих большое значение как для обеспечения сосудодвигательных реакций, так и для регуляции активности свободнорадикального окисления, внутрисосудистого тромбообразования, активности локальных воспалительных и аутоиммунных реакций. Активные вещества, выделяющиеся из эндотелиоцитов, воздействуют как на клеточное и плазменное звено гемостаза, так и на гладкомышечные клетки и фибробласты, запуская ферментные каскады, синтезирующие биогенные амины (адреналин, норадреналин, серотонин и др.), нуклеотиды, эйкозаноиды, кинины и превращение ангиотензина I (AI) в ангиотензин II (AII).
В настоящее время определены некоторые эндотелиальные факторы дилатации: фактор гиперполяризации эндотелия, простациклин I2 (PGI2), монооксид азота (NO), натрийуретический пептид С типа, адреномедуллин. К факторам констрикции относятся: тромбоксан А2, простагландин F2a, эндопероксиды и др. [13, 17, 18, 23]. Среди биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота – NO. Оксид азота присутствует во всех эндотелиальных клетках независимо от размера и функции сосудов. Но из большого числа биологически активных веществ, секретируемых эндотелием, именно оксид азота регулирует активность других медиаторов. При этом действует NO в большинстве случаев не непосредственно, а приводя в движение каскад реакций внутри клеток косвенно, через многие ступени. NO является важнейшим биологическим проводником, способным вызывать на клеточном уровне большое количество как негативных, так и позитивных изменений. NO в ряду других свободнорадикальных соединений участвует в процессах нейрорегуляции, являясь дополнительным фактором риска развития окислительного стресса [12, 22, 25, 27, 28].
Достижением фундаментальных нейробиологических наук является открытие единых механизмов повреждения нейрона при различных патологических состояниях – эксайтотоксичности (от англ. excite – возбуждать) и оксидативного стресса [2, 7].
Особая опасность развития оксидативного стресса в ЦНС определяется значительной интенсивностью окислительного метаболизма мозга, составляющего 2% от общей массы человека, но утилизирующего до 50% всего потребляемого кислорода. Интенсивность потребления кислорода нейронами в десятки раз превышает потребности других клеток и тканей (350–450 мкл О2/г /1 мин/ по сравнению с 70–90 мкл – для сердца, 1,6–2,4 мкл – для скелетных мышц, 9–24 мкл – для фагоцитирующих лейкоцитов).
Дополнительными факторами развития оксидативного стресса в ткани мозга являются высокое содержание в ней липидов (около 50% сухого вещества), ненасыщенные связи которых представляют собой субстрат для перекисного окисления липидов (ПОЛ); аскорбата (в 100 раз больше, чем в периферической крови), участвующего в качестве прооксиданта в неферментативных процессах ПОЛ. Активность ферментативных антиоксидантных систем (каталазы, глутатион-пероксидазы) в мозге значительно ниже, чем в других тканях, что еще больше повышает риск развития оксидативного стресса.
Нарушение функции эндотелия рано или поздно приводит к нарушению проходимости сосудов различного калибра и ишемии соответствующего органа или ткани. Патоморфологическим проявлением поражения мелких сосудов головного мозга является накопление гиалина и утолщение мелких перфорирующих конечных артериол, расположенных в белом веществе, иногда определяются микроатеромы в мелких сосудах.
При развитии микроангиопатии в первую очередь страдают глубинные отделы белого вещества головного мозга, находящиеся в зоне смежного кровоснабжения каротидного и вертебрально-базилярного бассейнов. Длительно текущая АГ, вызывающая микроангиопатию пенетрирующих артерий, ведет к поражению вышеуказанных отделов головного мозга. Базальные ганглии и глубинные отделы белого вещества больших полушарий головного мозга являются самой частой локализацией лакунарных инфарктов и лейкоареоза, являющихся морфологической основой формирования нарушений когнитивных функций [5].
Базальные ганглии, через которые связываются между собой ассоциативные зоны передних и задних отделов коры головного мозга, являются важными для когнитивной деятельности мозга. Поражение белого вещества также вызывает когнитивную дисфункцию, т. к. при этом происходит разобщение лобных долей головного мозга с его задними корковыми и подкорковыми структурами. Клинико-психологический анализ свидетельствует, что дисфункция лобных долей головного мозга играет ключевую роль в формировании когнитивных расстройств при цереброваскулярной недостаточности [11, 25]. Если процесс нарушения кровообращения развивается остро, возникает фокальное повреждение в области кровоснабжения перфорирующей артериолы – лакунарный инфаркт, если процесс дисциркуляции более растянут во времени, то возникает диффузное ишемическое повреждение нервной ткани – лейкоареоз [14, 20].
Как мы уже упоминали, когнитивные нарушения представляют собой одно из важнейших проявлений цереброваскулярной недостаточности, которая возникает уже на ранних стадиях сосудистого поражения головного мозга.
В настоящее время пристальное внимание привлекает промежуточная стадия развития когнитивных нарушений, когда они еще не достигают степени деменции, но уже выходят за пределы возрастной нормы. В настоящее время это состояние интерпретируется как продромальная стадия деменции – «mild cognitive impairment» (мягкое, легкое). При умеренных когнитивных расстройствах (УКР) интеллектуальные изменения выражаются как в снижении памяти, так и в ограничении других когнитивных способностей, но не приводящем к утрате бытовой независимости.
Встречаемость УКР в 2–4 раза чаще, чем деменции (15–25%). При этом уровень смертности больных с УКР значительно превышает уровень смертности группы пациентов без УКР. В течение 6 лет 1/3 пациентов с наличием УКР погибают из-за развития соматических осложнений, чаще – от сердечно-сосудистых заболеваний. Однако необходимо помнить, что у 20–40% пациентов с УКР возможно улучшение когнитивных функций.
Критериями постановки диагноза УКР, по Европейской ассоциации болезни Альцгеймера, являются: жалобы на снижение памяти самого больного или его окружения; указания знающих пациента людей на снижение его когнитивных функций или функциональных возможностей в течение последнего года; умеренный когнитивный дефицит при нейропсихологическом обследовании (память, речь, зрительно-пространственные, регуляторные или другие функции); наличие сохранного уровня интеллекта; отсутствие влияния когнитивного дефекта на повседневную активность (некоторые затруднения в выполнении наиболее сложных действий) и отсутствие клинических признаков деменции.
Клиническими признаками УКР являются: ослабление внимания и/или рассеянность; быстрая утомляемость; раздражительность; снижение памяти на текущие события; невозможность запомнить новые имена; невозможность пересказать только что прочитанное; нарушения ориентировки в малознакомой местности; трудности подбора слов при разговоре; затруднения при счетных операциях; ослабление существующего у пациента чувства времени; ограничение круга интересов.
Одним из способов повлиять на течение ХИМ, а также предотвратить развитие инсульта является устранение или уменьшение влияния факторов риска развития ЦВЗ, которые могут способствовать прерыванию патологического биохимического каскада, лежащего в основе формирования морфофункциональных изменений мозга.
Основными группами средств, улучшающих когнитивные функции, являются средства, действующие на нейромедиаторные системы мозга (дофаминергические/норадренергические, холинергические, глутаматергические), а также лекарственные препараты с нейрометаболическим, нейротрофическим и вазоактивным действием.
В настоящее время большое внимание уделяется изучению влияния нейропротекторов при лечении больных с острыми и хроническими формами цереброваскулярной патологии. Протективная защита мозга при хронической недостаточности мозгового кровообращения может быть одним из наиболее эффективных методов лечения пациентов с данной патологией. Назначение нейропротекторов способствует предотвращению развития нарушений церебрального метаболизма у больных с повышенным риском ишемии мозга, т. е. тогда, когда резервы церебральной гемодинамики и метаболизма ограничены [8, 10]. Их назначение может предотвратить тяжелое и необратимое повреждение нейронов.
К лекарственным средствам, улучшающим мозговой кровоток, относятся производные спорыньи (ницерголин, вазобрал), производные барвинка (винкамин, винпоцетин), пентоксифиллин, производные никотиновой кислоты, препараты гинкго билоба, комбинированные препараты – инстенон, циннаризин. В качестве метаболических и нейромедиаторных средств используют пирацетам и его производные, церебролизин, цитиколин, холина альфосцерат, g-аминомасляную кислоту, а также препараты с выраженным антиоксидантным эффектом, имеющие мультифакторный характер воздействия на мозговую ткань, – солкосерил, актовегин, препараты α-липоевой кислоты (тиоктовая кислота и т. д.), карнитина хлорид и препараты янтарной кислоты (Мексиприм) [1, 3, 4, 10].
Мексиприм (этилметилгидроксипиридина сукцинат), относящийся к группе гетероароматических антиоксидантов и гипоксантов прямого действия, обладает широким спектром фармакологической активности, реализуясь на двух уровнях, – нейрональном и сосудистом. Препарат имеет широкий спектр фармакологической активности: повышает устойчивость организма к стрессу, проявляет анксиолитическое действие, не сопровождающееся миорелаксантным эффектом; обладает ноотропными свойствами, предупреждает и уменьшает нарушения обучения и памяти, возникающие при старении и воздействии различных патогенных факторов; оказывает противосудорожное действие; проявляет антиоксидантные и антигипоксические свойства; повышает концентрацию внимания и работоспособность; ослабляет токсическое действие алкоголя.
Такой широкий спектр клинических эффектов Мексиприма связан с его способностью улучшать метаболизм тканей мозга, микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшать агрегацию тромбоцитов. Мексиприм стабилизирует мембранные структуры клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов). Оказывает гиполипидемическое действие, уменьшает содержание общего ХС и ЛПНП. Снижает ферментативную токсемию и эндогенную интоксикацию при остром панкреатите.
Механизм действия обусловлен его антиоксидантным и мембранопротекторным действием. Он ингибирует перекисное окисление липидов, повышает активность супероксидоксидазы, соотношение липид–белок, уменьшает вязкость мембраны, увеличивает ее текучесть. Модулирует активность мембраносвязанных ферментов (кальцийнезависимой ФДЭ, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового), что усиливает их способность связываться с лигандами, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорту нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи. Мексиприм повышает содержание в головном мозге дофамина. Вызывает усиление компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижение степени угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания АТФ и креатинфосфата, активацию энергосинтезирующих функций митохондрий, стабилизацию клеточных мембран.
При пероральном приеме Мексиприма время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет 0,46–0,5 ч. Мексиприм быстро переходит из кровяного русла в органы и ткани и быстро элиминируется из организма. При в/м введении препарат определяется в плазме крови на протяжении 4 ч после введения. Время достижения максимальной концентрации, так же как и при пероральном приеме, составляет 0,45–0,5 ч. Мексиприм в организме человека интенсивно метаболизируется с образованием его глюкуронконъюгированного продукта.
При острых нарушениях мозгового кровообращения Мексиприм назначают в составе комплексной терапии в первые 2–4 дня в/в струйно или капельно взрослым по 200–300 мг 1 р./сут, затем в/м по 100 мг 3 р./сут. Продолжительность лечения составляет 10–14 сут.
При ХИМ в фазе декомпенсации Мексиприм назначают в/в струйно или капельно в дозе 100 мг 2–3 р./сут на протяжении 14 дней. Затем переходят на в/м введение препарата по 100 мг/сут на протяжении следующих 2 нед.
Для курсовой профилактики ХИМ препарат вводят взрослым в/м в дозе 100 мг 2 р./сут на протяжении 10–14 дней.
При легких когнитивных расстройствах у больных пожилого возраста и при тревожных состояниях препарат вводят в/м в суточной дозе 100–300 мг на протяжении 14–30 дней.
Крайне важным аспектом действия Мексиприма является его совместимость с психотропными препаратами; Мексиприм усиливает действие бензодиазепиновых анксиолитиков, противосудорожных средств, в частности карбамазепина, противопаркинсонических средств (леводопы). Мексиприм повышает антиангинальную активность нитропрепаратов. Данный препарат не оказывает влияния на проводящую систему сердца, что особенно важно для пожилых пациентов, не вызывает тахикардию, головокружение, дневную сонливость, а также совместим с препаратами других фармакологических групп.
Побочные действия (тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта, сонливость, нарушение координации, аллергические реакции, головная боль, колебания уровня АД) при приеме Мексиприма встречаются крайне редко, что было неоднократно подтверждено в проведенных клинических исследованиях [1, 4].
Таким образом, совершенствование помощи больным с цереброваскулярной недостаточностью является одним из приоритетных направлений современной медицины. Препараты, обладающие антиоксидантным действием, в частности Мексиприм, могут быть рекомендованы в качестве эффективного лечения легких и умеренных когнитивных расстройств в составе комплексной терапии за счет их влияния на основные патобиохимические звенья развития ХИМ.
