Создание в середине ХХ в. ряда высокоэффективных противотуберкулезных препаратов позволило достичь таких успехов в лечении туберкулеза, которые всерьез допускали возможность полного искоренения этой инфекции. Существовавший арсенал противотуберкулезных препаратов считался вполне достаточным, и за последние 30 лет не было создано ни одного нового противотуберкулезного препарата. В течение последнего десятилетия ХХ в. во всем мире вновь наблюдается распространение туберкулеза, причем в некоторых регионах оно принимает характер эпидемии. Наряду с социально-экономическими факторами, частым развитием иммунодефицитных состояний важная роль в распространении и неблагоприятном течении туберкулеза принадлежит лекарственной резистентности микобактерий, в том числе поливалентной. Поиск новых лекарственных препаратов, обладающих противотуберкулезной активностью, вновь приобрел актуальность.
   С 1985 г. в мировой клинической практике для лечения многих заболеваний бактериальной этиологии с успехом применяют синтетические антибактериальные препараты - производные фторхинолонов. Механизм действия фторхинолонов заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Под действием фторхинолонов происходит деспирализация ДНК микробной клетки и ее гибель. При этом фторхинолоны не влияют на ДНК клеток макроорганизма. По механизму действия фторхинолоны принципиально отличаются от антибактериальных препаратов других классов, что и объясняет отсутствие перекрестной устойчивости к ним. В то же время при наличии устойчивости к одному из фторхинолонов наблюдается перекрестная устойчивость к другим препаратам этого класса.
   В настоящее время в России зарегистрированы и разрешены к применению препараты из группы 6-фторхинолонов - офлоксацин, ципрофлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин, а также 6,8-дифторхинолон ломефлоксацин. Ко второй группе относится также новый препарат спарфлоксацин.
   Первые сообщения о наличии умеренного бактерицидного действия на микобактерии туберкулеза in vitro и успешного клинического применения у больных туберкулезом офлоксацина появились в середине 80-х годов [1,2]. Действие офлоксацина и ципрофлоксацина в отношении M. tuberculosis на сегодня хорошо изучено. Офлоксацин проявляет активность в концентрации 0,4-1,0 мкг/мл. При этом минимальная подавляющая концентрация (МПК) существенно ниже его тканевых и внутриклеточных концентраций, которые достигаются при введении лечебных доз препарата. Офлоксацин и ципрофлоксацин сопоставимы по активности воздействия на большинство штаммов M. tuberculosis. Норфлоксацин и пефлоксацин не активны в отношении M. tuberculosis. Приводят различные результаты сравнения активности офлоксацина и основных противотуберкулезных препаратов. Е.Н.Падейская [3] указывает, что офлоксацин менее активен в отношении M. tuberculosis и M. bovis, чем изониазид и рифампицин, и сопоставим по активности с этамбутолом. А.Г.Хоменко и соавт. [4] приводят данные о том, что МПК офлоксацина для лабораторных штаммов и полирезистентных клинических изолятов M. tuberculosis превосходила МПК рифампицина, особенно для полирезистентных штаммов.
   Относительно новым препаратом из группы 6,8-дифторхинолонов, применяемым во фтизиатрии, является ломефлоксацин. Исследования его противотуберкулезной активности in vitro позволили установить, что МПК для M. tuberculosis составляет 2 мкг/мл [5].
   Офлоксацин, ципрофлоксацин и ломефлоксацин быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта, обладают высокой биодоступностью (95-98%). Максимальная концентрация в плазме крови после приема 400 мг офлоксацина составляет 3,5 мкг/мл и достигается через 30-60 мин, после приема 400 мг ломефлоксацина - 3,2 мкг/мл через 60-90 мин. Период полувыведения из организма офлоксацина - около 5 ч, ломефлоксацина - 7-8 ч, что позволяет рассматривать последний как препарат пролонгированного действия. Офлоксацин, ципрофлоксацин и ломефлоксацин хорошо проникают в клетки макроорганизма, создавая внутриклеточные концентрации, значительно превышающие внеклеточные. Так, концентрация ломефлоксацина в альвеолярных макрофагах в 18 - 20 раз превышает плазменную, при этом функциональная активность клеток не снижается в диапазоне концентраций препарата от 2 до 100 мкг/мл [5]. Одновременное назначение фторхинолонов и основных противотуберкулезных препаратов (изониазида, рифампицина, пиразинамида) не снижает их активности в отношении M. tuberculosis. В экспериментальном исследовании получены данные о значительном возрастании бактерицидного действия на M. tuberculosis комбинаций ломефлоксацина с изониазидом, рифампицином и пиразинамидом [6,7].
   Наряду с M. tuberculosis фторхинолоны активны в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, что обосновывает их применение у больных со смешанными инфекционными поражениями бронхолегочной системы. Фторхинолоновые препараты выводятся из организма преимущественно почками, что необходимо учитывать при лечении больных с почечной недостаточностью.
   

   Офлоксацин рекомендуют назначать в суточной дозе 600-800 мг (7,5-15 мг/кг), ципрофлоксацин - 1 000-1 500 мг, ломефлоксацин - 800 мг (13,5 мг/кг). Суточную дозу обычно делят на 2 приема (после еды) с интервалом 12 ч [5, 8]. Длительность приема фторхинолонов определяется показаниями к их назначению. В случаях развития эпизодов "неспецифической" бактериальной инфекции бронхолегочной системы у больных туберкулезом достаточно 2-3-недельного курса лечения. Клиническое улучшение обычно достигается за 10-15 дней. В течение аналогичного срока происходит исчезновение из мокроты "неспецифической" микрофлоры у больных, получающих фторхинолоны более длительно по поводу прогрессирующего туберкулеза [4,6,8].
   Больным с прогрессирующим туберкулезом, вызванным полирезистентным возбудителем, фторхинолоны рекомендуется назначать более длительно: от 1-3 [4,9] до 21 мес [8]. Обычно фторхинолоны используют в комплексной терапии наряду с изониазидом, пиразинамидом, этамбутолом, стрептомицином и даже рифампицином (при сохранении чувствительности микобактерий к последнему) [2,5,7,9,10].
   Имеются сообщения также об успешной монотерапии офлоксацином больных, выделявших микобактерии, резистентные ко всем противотуберкулезным препаратам [4], и ломефлоксацином у больных с лекарственным гепатитом, вызванным противотуберкулезными препаратами [10]. В первом наблюдении после месяца лечения офлоксацином у всех 10 больных было отмечено отчетливое клиническое улучшение и нормализация гемограммы, у 8 - уменьшение специфических инфильтративных изменений в легких и у 5 - значительное уменьшение интенсивности бактериовыделения. Во втором наблюдении после монотерапии ломефлоксацином в течение месяца исходно повышенный уровень аминотрансфераз, обусловленный лекарственным гепатитом, нормализовался у всех пациентов. При этом имело место клиническое улучшение, а у 8 из 10 больных нормализовалась гемограмма. Необходимо отметить, что в обоих наблюдениях не происходило полного абациллирования мокроты.
   Использование фторхинолонов в комплексе с другими противотуберкулезными препаратами более эффективно, чем монотерапия. Добавление офлоксацина к комбинации изониазида, рифампицина и пиразинамида на 2 мес позволило в 2 раза чаще добиваться прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада в легких у больных с прогрессирующим туберкулезом, чем у пациентов группы сравнения, продолжавших получать 3 названных препарата без офлоксацина [4]. Лечение больных остро прогрессирующим туберкулезом легких комбинацией изониазида, пиразинамида и этамбутола с дополнительным назначением ломефлоксацина в течение 12 нед приводило к прекращению бактериовыделения в 92% случаев, в группе сравнения, получавшей только указанную комбинацию противотуберкулезных препаратов, абациллирование наступило у 63,6% больных [8].
   Авторы всех приведенных наблюдений отметили хорошую переносимость лечения фторхинолонами.
   Производители не рекомендуют назначать фторхинолоны лицам с повышенной чувствительностью к любым препаратам класса хинолонов (в том числе нефторированным), беременным, кормящим матерям, детям и подросткам до 14 лет (в связи с риском развития артропатий у развивающихся особей), лицам с эпилепсией и другими заболеваниями ЦНС при повышенном риске развития судорожных припадков. Больным с почечной недостаточностью при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин рекомендуемые суточные дозы фторхинолонов должны быть уменьшены примерно вдвое. Во время приема фторхинолонов следует избегать инсоляции и ультрафиолетового облучения в связи с возможностью фотосенсибилизации. При длительном приеме фторхинолонов существует вероятность развития дисбактериоза и кандидоза.
   Таким образом, производные фторхинолонов (офлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин) могут быть использованы у больных с остро прогрессирующим туберкулезом органов дыхания при наличии устойчивости возбудителя к основным противотуберкулезным препаратам и/или их непереносимости, а также в случаях сопутствующей "неспецифической" бактериальной инфекции бронхолегочной системы.

ЛИТЕРАТУРА

   1. Tsakamura M., Nakamura E., Yoshii S. et al. Therapeutic effect of new antibacterial substanсe ofloxacin on pulmonary tuberculosis Amer. Rev. Respir. Dis. 1985; 131: 348-51.
   2. Tsakamura M., Yoshii S., Yasuda Y. et al. Antituberculosis chemotherapy including ofloxacin in patients with pulmonary tuberculosis not treated previously Kekkaku. 1986; 61: 15-17.
   3. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны М., 1995.
   4. Хоменко А.Г., Чуканов В.И., Мишин В.Ю. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией. Новые лекарственные препараты.- 1995; вып. 11: 13-20.
   5. Ломефлоксацин (максаквин) в клинике туберкулеза. Пособие для врачей-фтизиопульмонологов. М., 1998.
   6. Можокина Г.Н., Куничан А.Д., Левченко Т.Н., Смирнова Н.С. Особенности механизма действия ломефлоксацина на микобактерии туберкулеза. Антибиотики и химиотерапия.- 1998;10: 13-16.
   7. Соколова Г.Б., Куничан А.Д., Корякин В.А., Лазарева Я.В. Антибиотики и химиотерапия. 1998;10: 10-12.
   8. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. Всемирная организация здравоохранения, 1998.
   9. Корякин В.А., Зелингер Л.Р., Галенко Н.Н. Таривид в комплексной терапии больных туберкулезом легких. Пробл. туб. 1991; 9: 38-40.
   10. Гришин В.К., Полунина Т.Е. Ломефлоксацин в практике фтизиатра. Антибиотики и химиотерапия. 1998; 10: 17-18