• жалобы пациента на общую слабость, повышенную утомляемость (в части случаев – вплоть до неспособности обслуживать себя), ноющую боль в правом подреберье (связанную с увеличением печени, развитием подкапсульных некрозов или с сопутствующей дискинезией желчевыводящих путей), кровоточивость десен;
• при объективном исследовании могут определяться желтуха, увеличение печени и селезенки, петехиальный тип кровоточивости;
• при лабораторном исследовании определяются повышенная активность сывороточных трансаминаз, признаки холестаза разной степени выраженности, признаки нарушения обмена билирубина;
• при морфологическом исследовании печени обнаруживаются признаки воспаления и фиброза разной степени выраженности.
Следует отметить, что достаточно часто пациенты, страдающие гепатитом, не предъявляют каких–либо жалоб, а при объективном исследовании патологические стигмы отсутствуют. В таких случаях гепатит удается выявить лишь на основании данных лабораторного исследования.
Гепатиты существенно варьируют по тяжести течения и особенностям клинической картины. Например, при тяжелом алкогольном гепатите можно наблюдать развернутую картину печеночной недостаточности, с последующим восстановлением функций печени. При первичном билиарном циррозе печени ведущими проявлениями служат клинические и лабораторные симптомы холестаза, тогда как при хроническом вирусном гепатите нередко единственным проявлением служит астения.
«Гепатоз» – комплекс признаков, отражающих заболевание печени невоспалительного происхождения, как правило, служащего последствием нарушений обмена. Симптомы гепатоза также могут встречаться в различных сочетаниях:
• наиболее характерны жалобы пациента на ноющую боль в правом подреберье, связанную с увеличением печени;
• при объективном исследовании единственной находкой, как правило, является увеличение печени;
• при лабораторном исследовании определяется повышенная активность сывороточных трансаминаз. Ранее этот признак считали проявлением разрушения гепатоцитов (цитолиза), однако в действительности повышенная активность трансаминаз в крови также может быть отражением дистрофии клеток. Может также определяться умеренное повышение гамма–глу­та­милтранспептидазы, щелочной фосфатазы, нарушение обмена билирубина;
• при морфологическом исследовании печени обнаруживаются признаки дистрофии гепатоцитов, при этом явная воспалительная инфильтрация отсутствует. В части случаев определяется фиброз печени.
Классификация гепатитов строится главным образом на основе этиологического принципа:
• вирусный гепатит
• алкогольный гепатит
• аутоиммунный гепатит
• лекарственный гепатит.
Среди гепатозов различают:
• жировой гепатоз (стеатоз печени)
• гемохроматоз печени
• болезнь Вильсона (syn гепато–церебральную де­ге­нерацию)
• болезни накопления (гликогенозы, липидозы)
• поражение печени при врожденной недостаточности альфа–1–антитрипсина.
Следует отметить отсутствие четкой границы между гепатозом и гепатитом; дистрофические изменения могут приводить к гибели гепатоцитов, активации перекисного окисления липидов и развитию вторичного воспаления и/или фиброза. Поэтому в исходе как гепатита, так и гепатоза может наблюдаться развитие цирроза печени и печеночной недостаточности.
Если у пациента выявляется синдром гепатита или гепатоза, необходимо установить этиологию заболевания. Только при установлении этиологии становится возможным сформулировать нозологический диагноз и определить тактику лечения болезни.
Алгоритм обследования при синдроме гепатита или гепатоза должен включать:
• оценку данных анамнеза, которые могут оказаться весьма полезными в установлении этиологии болезни:
• первые проявления болезни и их связь с какими–либо воздействиями (например, указания на прием лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическим потенциалом; оперативные вмешательства и переливания компонентов крови, несущие риск заражения вирусами гепатита; предшествующая инсоляция, провоцирующая начало аутоиммунного гепатита);
• характер течения заболевания (быстропрогрессирующее – характерное для аутоиммунного гепатита; сопровождающееся неврологическими расстройствами – характерное для болезни Вильсона; сопровождающееся развитием сахарного диабета, сердечной недостаточности, импотенции – часто наблюдающееся при гемохроматозе);
• отягощенная наследственность (при метаболических заболеваниях);
• длительность употребления алкоголя и средняя суточная доза; указания на парентеральное введение наркотиков;
• сопутствующие заболевания (наличие сахарного диабета 2 типа и избыточной массы тела – факторы риска развития стеатоза печени и стеатогепатита; внепеченочные аутоиммунные расстройства – признаки, повышающие вероятность наличия аутоиммунных болезней печени).
• Выявление специфических признаков при осмотре:
• объективные признаки кожного зуда (следы расчесов, «полированные ногти») и образование ксантелазм характерны для заболеваний печени, протекающих с выраженным холестазом, в первую очередь – первичного билиарного цирроза, а также холестатических форм вирусного, алкогольного гепатита, лекарственного поражения печени,
• изменение цвета кожи: меланоз – наблюдается при гемохроматозах; гиперпигментация – при первичном билиарном циррозе; витилиго – при аутоиммунных расстройствах,
• заметное увеличение селезенки – наиболее характерно для аутоиммунных поражений печени и не характерно для вирусных, лекарственных и метаболических поражений,
• неврологические расстройства – характерны для болезни Вильсона.
• Данные лабораторных исследований:
• умеренное повышение активности сывороточных трансаминаз характерно для большинства гепатитов и гепатозов; в целях исключения широко распространенного вирусного гепатита целесообразно всем пациентам проводить исследование крови на наличие S–антигена вируса гепатита В (HBs–Ag) и антител к вирусу гепатита С (анти–HCV),
• при выявлении HBs–Ag устанавливается диагноз вирусного гепатита В; для определения прогноза и тактики ведения пациента целесообразно определить наличие в крови HBе–Ag, анти– HBе, провести количественный тест на HBV–DNA, а также исключить сопутствующию инфекцию вирусом гепатита D (исследовать содержание анти–HDV и HDV–RNA в крови),
• при выявлении анти–HCV устанавливается диагноз вирусного гепатита С; для определения прогноза и тактики ведения пациента целесообразно определить количественный тест на HCV–RNA и генотип вируса,
• высокая активность сывороточных трансаминаз в сочетании с высоким уровнем гамма–глобулинов и иммуноглобулинов G наиболее часто наблюдается на фоне аутоиммунного гепатита; в этом случае целесообразно исследование уровня аутоантител в крови – антинуклеарного фактора, антител к гладкой мускулатуре, антител к микросомам печени и почек, растворимому печеночному антигену;
• если у пациента выявляется выраженный синдром холестаза при умеренно выраженном повышении уровня трансаминаз, необходимо исключить первичный билиарный цирроз печени (аутоиммунный холангит) и исследовать содержание в крови антимитохондриальных антител;
• лабораторные признаки алкогольной болезни печени (алкогольного стеатоза, алкогольного гепатита) не всегда бывают достаточно специфичными и могут выступать «под маской» других болезней. На высокую вероятность алкогольного повреждения печени указывают гиперхромия эритроцитов, нейтрофильный лейкоцитоз, преобладание активности АСТ над АЛТ, повышение иммуноглобулина А в крови;
• при подозрении на гемохроматоз (поражение пе­чени неуточненной этиологии у мужчины старше 40 лет) необходимо исследовать в сыворотке крови уровень ферритина, процента насыщения трансферрина железом; желательно также количественно оценить содержание железа в биоптате печени и провести генетическое тестирование для выявления мутаций генов гемохроматоза;
• подозрение на наличие болезни Вильсона должно послужить основанием для исследования уровня сывороточного церулоплазмина, суточной экскреции меди с мочой, осмотра в щелевой лампе на предмет выявления роговичного кольца Кайзера–Флейшера.
• Биопсия печени выступает в качестве «золотого стандарта» в диагностике заболеваний печени. Биопсия позволяет в большинстве случаев установить нозологическую форму гепатита или гепатоза, выраженность воспалительной активности и стадию фиброза печени.
Для установления диагноза аутоиммунного гепатита разработана специальная шкала для оценки вероятности этого заболевания (табл. 1).
Установление диагноза дает ключ к назначению этиотропной и патогенетической терапии.
При алкогольном поражении печени залогом эффективного лечения служит полный отказ от употребления этанола. Критерием тяжелого алкогольного гепатита, характеризующегося плохим прогнозом, служит так называемый индекс Maddrey:
Индекс Maddrey = 4,6 x (ПВпациента – ПВконтроль) + сывороточный билирубин (мг%),
где ПВ – протромбиновое время в секундах.
У больных со значением индекса более 32 вероятность летального исхода в текущую госпитализацию составляет приблизительно 50%.
При гепатите умеренной тяжести целесообразно назначать препараты эссенциальных фосфолипидов и/или S–аденозилметионина. При тяжелом алкогольном гепатите назначают средства, подавляющие активность воспалительно–некротической реакции в печени: преднизолон внутрь в дозе 40 мг в сутки, пентоксифиллин внутривенно или внутрь в дозе 1200 мг в сутки продолжительностью до 4 недель; нередко также возникает необходимость проведения антибактериальной терапии. При выраженном холестатическом компоненте алкогольного гепатита показано назначение препаратов урсодеоксихолевой кислоты. Учитывая высокую вероятность развития гиповитаминоза В1, F и В12 на фоне хронического употребления алкоголя, лечение целесообразно дополнять назначением витаминов группы В и фолиевой кислоты. Продолжительность лечения определяется индивидуально, исходя из изменения об­щего состояния и лабораторных показателей. Дли­тель­ность приема препаратов урсодеоксихолевой кислоты и эссенциальных фосфолипидов должна определяться индивидуально.
Лечение хронического вирусного гепатита В. Показания к лечению хронического вирусного гепатита B определяют на основе количественного анализа содержания HBV–DNA в крови, исследования вирусных маркеров и уровня трансаминаз в крови, результатов биопсии печени. Целью лечения служит прекращение прогрессирования болезни – за счет полной элиминации вируса из организма или прекращения его репликации.
К современным препаратам, применяющимся в лечении вирусного гепатита В, относятся препараты пе­ги­лированного интерферона–альфа и аналоги нуклеотидов/нуклеозидов.
Монотерапия препаратами пегилированного интерферона позволяет достичь устойчивого вирусологического ответа не более чем в 30–40% случаев. Главными предикторами хорошего ответа на лечение служат: низкий уровень вирусной нагрузки перед началом лечения (HBV–DNA <200 pg/mL), высокий уровень сывороточных трансаминаз (>100 U/L), признаки активной некротически–воспалительной активности в печени. Кроме того, отсутствие иммуносупрессии, женский пол, желтушная форма острого гепатита В в анамнезе, короткий анам­нез заболевания, инфекция «диким типом» вируса (вы­явление HBeAg в крови), «горизонтальный» путь заражения (в отличие от перинатального). При отсутствии предикторов положительного ответа вероятность излечения на фоне введения интерферона не превышает 5%.
Если вероятность положительного ответа на введение интерферона низка или имеются противопоказания к его назначению, применяют препараты аналогов ну­клеозидов, такие как ламивудин (100 мг в сутки), энтекавир (0,5–1 мг в сутки), телбивудин (600 мг в сут­ки). Эти препараты особенно незаменимы в лечении пациентов, инфицированных pre–core–мутантным вирусом В (HBeAg в крови не выявляется), иммуноскомпрометированных больных, а также пациентов с декомпенсированным циррозом.
Лечение вирусного гепатита С. Решение вопроса о необходимости противовирусной терапии принимается на основании данных биохимического, вирусологического исследования крови и морфологического исследования печени. Противовирусная терапия показана па­ци­ентам, имеющим угрозу прогрессирования гепатита до стадии цирроза печени: при выраженном фиброзе печени, 1–м генотипе вируса. Современная схема противовирусной терапии гепатита С включает назначение стандартного или пегилированного интерферона–аль­фа в комбинации с нуклеозидным аналогом рибавирином. При 1–м генотипе вируса лечение проводится в течение 48 недель, при 2–м и 3–м – в течение 24 недель. При неэффективности или противопоказаниях к проведению комбинированной противовирусной терапии интерфероном и рибавирином можно рекомендовать проведение курсов лечения препаратами на основе глицирризиновой кислоты. Это вещество обладает способностью подавлять репликацию вируса и снижать биохимическую активность гепатита. У пациентов со смешанным, алкогольно–вирусным поражением печени показана способность эссенциальных фосфолипидов при их длительном приеме замедлять темпы развития фиброза печени.
Аутоиммунный гепатит требует назначения препаратов, обладающих иммуносупрессорным действием. В качестве препарата первого ряда назначают преднизолон (или метилпреднизолон), применяющийся изолированно или в комбинации с азатиоприном. Схема назначения иммуносупрессоров представлена в таблице 2. При отсутствии эффекта от назначения иммуносупрессоров первого ряда целесообразно назначение мофетила микофенолата или циклоспорина.
При выявлении первичного билиарного цирроза пе­чени назначают препарат урсодеоксихолевой кислоты в дозе 13–15 мг/кг массы (максимально до 20–25 мг/кг массы).
При установлении диагноза гемохроматоза периодически проводятся лечебные кровопускания. Терапия хелаторами железа менее эффективна.
В случае выявления болезни Вильсона следует обсудить возможность назначения медь–хелатирую­ще­го агента D–пеницилламина (с учетом противопоказаний), триентина, сульфата или ацетата цинка. При непереносимости терапии следует решить вопрос о транс­плантации печени.
При жировой дистрофии печени и неалкогольном стеатогепатите необходимость активного лечебного вмешательства возникает только в отношении пациентов с прогрессирующим или высоким риском прогрессирования заболевания (высокая активность воспаления и выраженный фиброз по данным биопсии печени). Лечение необходимо начинать с отмены препаратов, обладающих потенциальной способностью вызывать стеатоз печени. Эффективным и безопасным признано снижение массы тела не более чем на 1,6 кг/нед, что достигается при суточной калорийности пищи 25 кал/кг массы и активных физических упражнениях. Главной за­дачей фармакотерапии НАСГ служит предотвращение развития и прогрессирования фиброза печени. С этой целью рекомендуется применять препараты следующих классов: эссенциальные фосфолипиды (в частности, Эссенциале), метформин, инсулиновые сенситайзеры, урсодеоксихолевая кислота, силимарин. Вы­бор препаратов осуществляется с учетом индивидуальных особенностей течения болезни, в частности, наличия гиперинсулинемии.
Критериями эффективного лечения может служить не только улучшение биохимических показателей и устранение действия этиологического фактора (например, отсутствие признаков виремии при вирусном гепатите), но и отсутствие признаков прогрессирования фиброза печени при многолетнем наблюдении.
В патогенезе различных заболеваний печени на­блю­даются сходные механизмы. К таким, например, от­но­сится процесс перекисного окисления липидов (ПОЛ), или так называемый «окислительный стресс». В качестве «пусковых сигналов» ПОЛ выступает накопление в клетках разнообразных молекул–окислителей: активных форм кислорода, железа, меди, ацетальдегида. При ле­кар­ственном гепатите ПОЛ может запускаться под влиянием «виновного» лекарственного препарата.
Реакции ПОЛ приводят к повреждению липидного слоя мембран митохондрий. В наибольшей степени подвержены окислительному повреждению ненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав мембранных фосфолипидов. Вследствие окисления мембранных фосфолипидов образуются дефекты стенок митохонд­рий и снижается мембранный окислительный потенциал. Эти события сопровождаются нарушением обеспечения клеток энергией, а также высвобождением цито­хрома в цитоплазму. В цитоплазме клетки свободный цитохром запускает каскад реакций программированной гибели клетки – апоптоза.
Процесс программированной гибели клеток становится более выраженным в условиях холестаза – вследствие накопления в цитоплазме желчных кислот, которые способны усиливать дезорганизацию митохондриальных мембран. Апоптоз также усиливается в условиях дефицита естественных антиоксидантов, в частности, восстановленного глутатиона.
Показано, что в условиях продолжающегося окислительного стресса и ПОЛ активизируется процесс образования фиброзной ткани и наблюдается прогрессирование заболевания печени до стадии цирроза.
Поэтому при хронических гепатитах и гепатозах одним из средств патогенетической терапии является назначение средств, проявляющих свойства антиоксидантов и способствующих восстановлению целостности митохондрий.
Механизм действия антиоксидантов заключается в стимуляции восстанавливающего фермента супероксиддисмутазы и угнетении окислительной активности липоксигеназы. В результате этого в печени снижается образование малонового альдегида и повышается запас восстановленного глутатиона. Сегодня продолжает изучаться возможность назначения в качестве ан­ти­оксидантов препаратов эссенциальных фосфолипидов. Последние способны нейтрализовать продукты перекисного окисления и нитриты. В экспериментальных работах и отдельных наблюдениях показана способность этих веществ вызывать регрессию фиброза печени. Антифибротическое действие эссенциальных фосфолипидов проявляется в способности полиенилфос­фа­ти­дилхолина (дилинол­еоилфосфатидилхолина – DLPC) стимулировать активность коллагеназы, расщепляющей новообразованный коллаген.
Достаточное обеспечение витаминами группы В и фолиевой кислотой важно для поддержания синтеза фосфатидилхолина и глутатиона. При гиповитаминозе выработка этих веществ может нарушаться (рис. 1).
К средствам, способствующим восстановлению це­лостности митохондриальных мембран, относят ле­кар­ственные препараты на основе эссенциальных фосфолипидов. Термин «эссенциальные», по сути означающий «необходимые и незаменимые», отражает важность данных компонентов для процессов, происходящих в клетках.
Эссенциальные фосфолипиды представляют собой фосфатидилхолин, в состав которого входят полиненасыщенные жирные кислоты, главным образом, линолевая кислота (около 70%), а также линоленовая и олеиновая. Здоровый человек получает эти жирные кислоты с пищей, главным образом из растительных масел. Они не могут быть синтезированы в нашем организме. Среди эссенциальных фосфолипидов главную роль отдают 1,2–дилинолеоилфосфатидилхолину (в англо­язычных источниках для его обозначения используют аббревиатуру DLPC). В литературе 1,2–дилинолеоилфосфатидилхолин нередко также обозначают термином «полиенилфосфатидилхолин (РРС)». Именно это вещество выступает как активный ингредиент лекарственных препаратов эссенциальных фосфолипидов и проходит испытания в экспериментальных моделях на животных.
Эссеницальные фосфолипиды имеют высокую биодоступность при пероральном введении. Поступая в синусоиды печени, они проявляют высокое сродство к мембранным структурам гепатоцитов и эндотелия. Фосфолипиды встраиваются в липидный бислой мембран. Наличие полиненасыщенных жирных кислот в их молекулах придает мембранам свойство текучести и пластичности. Восстановление мембран нормализует работу рецепторов и ионных насосов.
В качестве дополнительных, так называемых «ли­по­троп­ных» эффектов эссеницальных фосфолипидов пока­­зана способность DLPC стимулиро­вать триглице­рид­ли­па­зу и угнетать ацилкоэнзим–А/холесте­рола­цил­транс­фе­­разу гепатоцитов. Пер­вый из этих эффектов способствует высвобождению жирных кислот в кровоток и умень­шению выраженности стеатоза печени, второй – сни­­жению содержания холестерина в печени. Ли­по­троп­ный эффект наиболее полезен в лечении больных алкогольной бо­лезнью печени, неалкогольной жи­ро­вой бо­лез­нью, а также при некоторых лекарственных поражениях.
В фармацевтическом производстве эссенциальные фосфолипиды получают из экстрактов бобов сои. Пре­па­раты на их основе нашли широкую распространенность в гепатологии. Одним из наиболее известных является Эссенциале, который отличается высоким содержанием активного ингредиента DLPC. Препарат выпускается в форме для внутривенного введения (Эссенциале Н) и перорального назначения (Эссенциале Форте Н).
Стандартный режим назначения Эссенциале со­став­ляет 2–4 ампулы внутривенно в сутки на протяжении 10–14 дней с параллельным или последующим приемом внутрь по 2 капсулы 3 раза в сутки во время еды. Лече­ние можно сразу начинать с приема препарата внутрь. Оптимальная продолжительность перорального курса лечения – до 3–6 месяцев. Накапливаются клинические данные о длительном (до 3 лет) приеме эссенциальных фосфолипидов с целью затормозить темпы прогрессирования болезни и развитие фиброза печени.
Препараты эссенциальных фосфолипидов переносятся хорошо, и лишь в небольшой доле случаев может наблюдаться диарея или аллергическая реакция.

Литература
1. Ивашкин В.Т., гл. ред. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. – 2–е изд. – М.: ООО «Издат. дом «М–Вести», 2005. – 536 с.
2. Подымова С. Д. Болезни печени.— Москва: Медицина, 1998.— С. 246–264.
3. Abdelmalek M.F., Angulo P., Jorgersen R.A., et al. Betaine, a promising new agent for patients with nonalcoholic steatohepatitis: results of a pilot study. Amer.J.of Gasstroenterol. 2001; 96: 2711–277.
4. Brook MG, Karayiannis P, Thomas HC. Which patients with chronic hepatitis B virus infection will respond to –interferon therapy? A statistical analysis of predictive factors. Hepatology. 1989;10:761–3.
5. DeLeve LD, Kaplowitz N. Mechanisms of drug–induced liver disease. Gastroenterol Clin N Am 1995; 24: 787–810.
6. Harrison S.A., Torgerson S., Hayashi P. Et al. Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with non–alcoholic steatohepatitis. Amer.J.Gastroenterol. 1987; 82:650–654.
7. Hoofnagle JH, Peters M, Mullen KD, Jones DB, Rustgi V, Di Bisceglie A, et al. Randomized, controlled trial of recombinant human –interferon in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology. 1988;95:1318–25.
8. Kuntz E., Kuntz H.–D. Hepatology. Principles and practice. Springer Medizin Verlag Heidelberg 2002, 2006.
9. Laurin J., Lindor K.D., Cripin J.S. et al. Ursodeoxycholic acid or clofibrat in the treatment of non–alcoholic–induced statohepatitis: a pilot study. Hepatology 1996; 23:1464–1467.
10. Ohbayashi H. Twelve–month chronic administration of polyenephosphatidylcholine (EPL) for improving hepatic function of fatty liver patients. Progr.Med. 2004; 24:1751–1756.
11. Perrillo RP, Schiff ER, Davis GL, Bodenheimer HC Jr, Lindsay K, Payne J, et al. A randomized, controlled trial of interferon alfa–2b alone and after prednisone withdrawal for the treatment of chronic hepatitis B. The Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med. 1990;323:295–301.