Анализ ошибок при проведении сравнительных исследований клинической и экономической эффективности на примере дженериков урсодезоксихолевой кислоты

Импакт фактор - 0,750*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №5 от 28.06.2019 стр. 3-7
Рубрика: Гастроэнтерология

В последние годы появляется большое количество статей, посвященных исследованиям клинической и экономической эффективности дженерических форм различных препаратов. Существуют общепринятые каноны проведения таких исследований, которых нужно придерживаться, чтобы исследования дали объективные результаты. В статье приведены определения понятий воспроизведенного лекарственного средства, терапевтической эквивалентности, рассмотрены правила доказательства терапевтической эквивалентности лекарственных препаратов. Проведен анализ ошибок при составлении дизайна и выполнении исследования, а также при обработке полученных результатов, обсуждаются правовые аспекты публикации материалов. Работа проводилась на примере исследований по эквивалентности различных видов дженерических препаратов урсодезоксихолевой кислоты. На конкретных примерах подробно рассмотрены излагаемые результаты исследований с участием интерниста, правоведа, специалистов по медицинской статистике и фармацевтической химии.

Ключевые слова: дженерики, фармацевтическая эквивалентность, фармакокинетическая эквивалентность, терапевтическая эквивалентность, урсодезоксихолевая кислота.


Для цитирования: Плотникова Е.Ю., Грачева Т.Ю., Синьков М.А., Сухих А.С. Анализ ошибок при проведении сравнительных исследований клинической и экономической эффективности на примере дженериков урсодезоксихолевой кислоты // РМЖ. 2019. №5. С. 3-7

Error analysis in comparative studies of clinical and economic efficiency using the ursodeoxycholic acid generics example

E.Yu. Plotnikova1, T.Yu. Gracheva1, M.A. Sinkov1, A.S. Sukhikh2

1Kemerovo State Medical University

2Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Disease, Kemerovo

In recent years, there is a large number of articles devoted to the clinical and economic efficiency study of various generic drug forms. There are standard canons of carrying out such researches to which it is necessary to adhere that researches yielded objective results. The article deals with the generic drug conceptual definition, and evidence rules of drugs therapeutic equivalence. Error analysis was conducted by drawing up design and carrying out research, as well as legal aspects of materials publication were considered during the processing of the received results. Studies on the equivalence of various ursodeoxycholic acid generics were used to conduct this analysis. Finally, the detailed analysis of the study outcomes, assisted by an internist, a jurist, specialists in medical statistics and pharmaceutical chemistry, was conducted considering a specific example.

Keywords: generics, pharmaceutical equivalence, pharmac okinetic equivalence, therapeutic equivalence, ursodesoxycholic acid.

For citation: Plotnikova E.Yu., Gracheva T.Yu., Sinkov M.A., Sukhikh A.S. Error analysis in comparative studies of clinical and economic efficiency using the ursodeoxycholic acid generics example. RMJ. 2019;5:3–7.

В статье на примере исследований по эквивалентности различных видов дженерических препаратов урсодезоксихолевой кислоты рассмотрены правила доказательства терапевтической эквивалентности.


Введение

Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» вводит понятие воспроизведенного лекарственного средства, однако оно не совсем соответствует формулировкам, принятым в других странах. В соответствии с Федеральным законом Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ при проведении процедуры экспертизы воспроизведенных лекарственных средств должна быть представлена информация, полученная при проведении клинических исследований лекарственных препаратов и опубликованная в специализированных печатных изданиях, а также документы, содержащие результаты исследования биоэквивалентности и (или) терапевтической эквивалентности [1].

Определение терапевтической эквивалентности

По версии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), «два лекарственных препарата являются терапевтически эквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны или являются фармацевтически альтернативными, и после их применения в одной молярной дозе их эффективность и безопасность являются по существу одинаковыми, когда они применяются одним путем при условиях, описанных в инструкции» [2]. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMEA) практически дублирует утверждение ВОЗ: «Лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или лекарственное вещество и, по результатам клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, чьи эффективность и безопасность уже установлены» [3].

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) определяет, что «терапевтически эквивалентными лекарственные препараты могут считаться только в том случае, если они фармацевтически эквивалентны, и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при введении пациентам в соответствии с указаниями на этикетке» [4]. То есть, в отличие от ВОЗ, FDA рассматривает в качестве терапевтических эквивалентов только фармацевтически эквивалентные препараты. Таким образом, с точки зрения FDA капсулы и таблетки даже в одной дозе не будут терапевтически эквивалентны. Более того, FDA после общего определения довольно конкретно описывает все условия терапевтической эквивалентности:

Лекарственные препараты должны быть разрешены к применению как эффективные и безопасные.

Препараты должны являться фармацевтически эквивалентными.

Препараты должны являться биоэквивалентными, т. е. должны соблюдаться условия:

для них не известны существующие или отсутствуют потенциальные проблемы с биоэквивалентностью, и они отвечают требованиям соответствующего стандарта при проведении испытаний in vitro или для них известны или возможны потенциальные проблемы с биоэквивалентностью, но было показано, что они соответствуют требованиям подходящего стандарта биоэквивалентности.

Препараты должны иметь надлежащую инструкцию.

Препараты должны производиться в соответствии с требованиями Надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practic, GMP).

Доказательства терапевтической эквивалентности


Для доказательства терапевтической эффективности и безопасности оригинального и дженерического продуктов необходимо проведение специально спланированных рандомизированных клинических исследований с соблюдением всех основных условий Качественной/надлежащей клинической практики (GСP) [5]. В федеральном законе США о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах с 1962 г. введена поправка Kefauver — Harris, делающая обязательными статистическое обоснование характеристик протокола клинических исследований и оценку результатов с использованием методов биостатистики. Большинство российских специалистов признают необходимость проведения прямых сравнительных исследований по изучению терапевтической эквивалентности с теми дженериками, которые уже зарегистрированы и чаще всего назначаются в клинике. Отделом профилактической фармакологии ФГУ ГНИЦ профилактической медицины предпринята попытка создания реестра клинических контролируемых рандомизированных исследований, выполненных с дженериками в России [6, 7].

При отсутствии российского аналога «Оранжевой книги» FDA косвенными признаками качественного дженерика являются следующие [8]:

производится в соответствии со стандартом GMP;

зарегистрирован в странах с развитой контрольно-разрешительной системой, к которым относятся члены Конвенции и схемы сотрудничества по фармацевтическим инспекциям: страны Евросоюза (ЕМЕА), США (FDA), Япония, Канада, Австралия, Сингапур;

компания-производитель предоставляет данные его фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности оригинальному препарату;

с препаратом проведены ограниченные, но грамотно спланированные клинические испытания, подтверждающие его терапевтическую эквивалентность.

Анализ исследований

Каждый врач заинтересован в получении полной и достоверной информации о препаратах, применяемых в клинической практике, при этом мы иногда сталкиваемся с материалами, содержащими сомнительную, недоказанную информацию. Так, например, автор Х в своей статье о сравнении в «клиническом исследовании» на терапевтическую эквивалентность дженериков урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) пренебрег основными принципами проведения таких исследований и методами статистического анализа. Мы сознательно не указываем фамилии авторов и ссылки на статьи, чтобы не привлечь внимание читателей к «опусам» и не делать даже отрицательную рекламу авторам и препаратам.

Исследование 1

В данной статье автор затронул одну из актуальных и не до конца решенных проблем современной гастроэнтерологии. Но при анализе методологии проведения научного исследования возникает множество вопросов, которые ставят под сомнение правильность полученных результатов и обоснованность сделанных выводов. Основной целью работы было сравнить эффективность трех лекарственных препаратов, содержащих в качестве активного компонента УДХК, в отношении консервативной терапии билиарного сладжа (БС) и желчнокаменной болезни (ЖКБ). Для достижения поставленной цели проведено ретроспективное многоцентровое исследование, в которое были включены пациенты с БС и ЖКБ, получающие препараты УДХК. В соответствии с дизайном работы в зависимости от нозологической формы заболевания (билиарный сладж или ЖКБ) были сформированы две группы пациентов, которые были разделены на подгруппы в зависимости от получаемого лекарственного препарата. Общий дизайн исследования у читателя, знакомого с основами доказательной медицины и методологией проведения научных биомедицинских исследований, вопросов не вызывает [9], чего нельзя сказать о полученных результатах.

Во-первых, проводя исследование, автор не заявляет о возможном конфликте интересов, а этот вопрос сразу возникает при анализе частоты назначения лекарственных препаратов [10]. Так, «известность» препаратов УДХК, которые приводит автор Х, в медицинских организациях, предоставлявших информацию о больных для исследования, выше, чем препарата Урдокса® [11]. Иначе никак нельзя объяснить, учитывая ретроспективный характер исследования, разные размеры подгрупп пациентов, получавших тот или иной лекарственный препарат УДХК. Об этом говорит и сам автор: указанная выборка «отражает структуру амбулаторного приема в общетерапевтической практике» по данным одной из сетей частных медицинских клиник.

Во-вторых, анализируя результаты, автор пренебрегает всеми правилами статистической обработки экспериментальных биомедицинских данных [12]. Использование неподходящих статистических методов проверки гипотез или их неправильное применение может привести к искажению результатов и формулировке неверных выводов, что для клинической медицины является неприемлемым ни с научной, ни с этической точки зрения [13]. В разделе «Материалы и методы» автор не указывает, какими статистическими методами проведено сравнение, ограничиваясь только фразой о том, что «… статистическую обработку проводили с помощью компьютерных программ Excel и Statistica…», но даже не приводит уровень статистической значимости (р-value). Кроме того, не указаны методы описательной статистики, используемые в работе, что очень сильно затрудняет, а порой делает совершенно невозможным адекватное восприятие информации, представленной в статье. В приведенных в статье таблицах и графиках не указаны меры вариабельности полученных данных, непонятно, как представлены данные — в виде среднего значения или медианы. Кроме того, в тексте автор многократно указывает на то, что полученные данные были «статистически достоверны…». Что имеется в виду, непонятно: достоверность полученных данных или достигнутый уровень статистической значимости при проверке статистических гипотез с использованием выборок [14]? Тем более что в статье ни разу не указывается полученный уровень статистической значимости при сравнении исследуемых групп пациентов.

В-третьих, автор приводит фармакоэкономический анализ «стоимости болезни» и эффективности затрат [15]. Если расчет стоимости лечения разными препаратами УХДК понятен, то расчет эффективности затрат вызывает один, но очень принципиальный вопрос. Нужно очень внимательно отнестись к тому, что принимать за меру эффективности медицинской технологии [16]. В конкретном случае это было изменение характеристик пузырной желчи и размеров конкрементов в билиарном тракте. Автор Х в статье не приводит методологию измерения размеров конкрементов в желчном пузыре. Между тем форма конкремента очень часто бывает отличной от формы шара, их бывает несколько, и непонятно, что автор имел в виду под изменением размеров конкрементов. Это был диаметр одного конкретного конкремента, длинник конгломерата конкрементов или занимаемый ими объем? При этом следует помнить, что исследование было многоцентровым, а значит, методология определения размеров конкремента у всех специалистов УЗ-диагностики была разной. Таким образом, несмотря на высокую актуальность и востребованность работы для научных и практических целей, полученные результаты имеют сомнительную ценность, а сделанные выводы необоснованны. Возможно, после коррекции методологии проведения исследования, использования адекватных методов статистической обработки полученных результатов выводы исследования могут быть совершенно другими.

В статье автора Х отсутствуют данные о подписании информированного согласия, без которого сегодня не проводится ни одно медицинское вмешательство и/или исследование. Еще в 2012 г. вышел приказ Министерства здравоохранения РФ № 1177н «Об утверждении порядка дачи информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство и отказа от медицинского вмешательства в отношении определенных видов медицинских вмешательств, форм информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство и форм отказа от медицинского вмешательства» (с изменениями и дополнениями) [17]. Согласно данному приказу даже термометрия (измерение температуры тела) требует информированного согласия пациента.

Какой этический комитет утверждал проведение данного исследования? Работа локальных этических комитетов проводится в соответствии со статьей 21 Конституции Российской Федерации, статьей 43 Федерального закона «Основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан» (1993 г.), статьями 37 и 40 Федерального закона о лекарственных средствах (1998 г.), «Правилами проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации» (1998 г.), «Правилами клинической практики в Российской Федерации» (2003 г.), «Правилами лабораторной практики в Российской Федерации» (2003 г.), Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей», с положениями соответствующих нормативных документов Минздрава России, «Положением о локальных этических комитетах» (2001 г.), рекомендациями ВАК РФ «О порядке проведения биомедицинских исследований человека» (2002 г.), на основании решения ученого совета того учреждения, где проводится исследование и работает исследователь. К сожалению, автор Х даже не упоминает об этических аспектах своего «исследования».

Исследование 2

Такая же проблема с информированным согласием и у другого автора (назовем его Y), который также сравнивает в своей статье разные дженерики УДХК и просчитывает экономическую «выгоду» применения одного из них. Исследование проводилось у пациентов со сладжем желчного пузыря. В критериях исключения из исследования мы не видим синдромы и заболевания, при которых эта проблема встречается достаточно часто, не оговаривается причина медикаментозного сладжа на фоне приема большого количества лекарственных препаратов. Во всех этих случаях БС исчезает спонтанно на фоне ремиссии заболевания или при отмене «виновного» лекарства, даже без УДХК.

В представленном автором Y исследовании, проведенном с участием 80 пациентов, оценивалась клинико-экономическая эффективность дженериков УДХК в терапии БС на протяжении 6 мес. наблюдения. Оба препарата показали сопоставимую клиническую эффективность, но с позиций фармакоэкономики были получены существенные различия. Однако методологию проведения исследования, оценку и интерпретацию полученных результатов невозможно считать корректной.

В работе отсутствует четкое описание дизайна исследования. Не приведены особенности амбулаторного ведения пациентов между контрольными точками исследования («день 0», «день 90», «день 180»). Не определены критерии эффективности терапии, не указано, что можно считать целевым значением терапии БС: показатели УЗ-картины пузырной желчи или данные опросника Gallstone Impact Checklist (GIC)? С позиции клинико-экономического анализа это имеет принципиальное значение. Так, отсутствие информации о течении амбулаторного периода ведения пациента не позволяет провести точную калькуляцию прямых затрат на лечение больных, а отсутствие четкого критерия эффективности ставит под сомнение правильность расчета коэффициента ICER («затраты/эффективность»). Кроме того, автор использует такой критерий клинико-экономического анализа, как «минимизация затрат» (по сути — сравнение затрат на лечение), но данный критерий может быть использован для оценки экономической эффективности только в случаях, когда сравнивается затратность (стоимость) подходов, имеющих идентичные результаты [18].

При описании исследуемых групп автор ссылается на «…компьютерное моделирование рандомизированного списка пациентов…», но не сообщает, каким именно образом происходил набор пациентов. Кроме того, нет сопоставления исследуемых групп пациентов, не указано, насколько они были однородны по полу, возрасту и сопутствующей патологии, длительности основного заболевания. Непонятно, были ли сопоставимы группы на момент включения в исследование и не повлияла ли их изначальная неоднородность на полученные результаты. Кроме того, в работе не указано, подбиралась ли доза препарата из расчета 10–15 мг/кг/сут массы тела или всем пациентам назначали препарат в дозировке 750 мг/сут. Без сопоставления пациентов обеих групп по массе тела нельзя делать вывод о разной клинической эффективности препаратов в одинаковой дозировке и необходимости увеличения дозы одного дженерика УДХК до 1000 мг/cут для достижения сопоставимой клинической эффективности другого дженерика УДХК в дозировке 750 мг/сут. Стандартная дозировка УДХК при означенной патологии — 10 мг на кг массы тела. У всех пациентов была избыточная масса тела или ожирение?

При описании ультразвуковой оценки характеристик пузырной желчи не указано, проводилась ли она у всех пациентов на одном ультразвуковом аппарате одним специалистом или на разных аппаратах и разными специалистами. Ультразвуковая оценка связана с определенным субъективизмом, и в условиях малой выборки пациентов (по 40 человек) в каждой группе это тоже может влиять на оценку конечного результата.

В представленной работе автор Y пренебрегает правилами и принципами статистической обработки биомедицинских данных. Так, в разделе «Материалы исследования» автор не сообщает, какие методы статистической обработки данных были использованы в работе, имеется лишь указание на использованные программные пакеты. После прочтения статьи можно сделать вывод, что сравнение двух выборок проводилось с использованием критерия Стьюдента. Но использование данного критерия возможно только при условии нормального распределения количественного признака в обеих сравниваемых выборках [19].

В разделе «Результаты» при описании выборок данные представлены в виде M±SEM. Что именно автор понимал под этим, непонятно. Скорее всего, «М» — среднее арифметическое, а «SEM» — стандартная ошибка (Standard Error) «М». При таком варианте возникает ряд проблем. Во-первых, среднее арифметическое можно использовать только в том случае, если распределение близко к нормальному, однако оценка распределения в работе не проводилась. Во-вторых, ошибочно использование для описания выборки стандартной ошибки средней, поскольку эта ошибка характеризует само среднее арифметическое, но не разброс показателей выборки. В случае нормального распределения однородность выборки характеризует стандартное отклонение «SD».

Не приводятся точные значения уровня значимости p-value (имеются только указания на р<0,05, p<0,01, p<0,001), вместо понятия «статистическая значимость» использован термин «достоверность». С позиции доказательной медицины термин «достоверность» означает отсутствие в исследовании систематических ошибок, а не статистическую значимость. Статистическая значимость отличий не может свидетельствовать о неких достоверных клинических отличиях и вообще не несет никакой смысловой нагрузки (в данном случае клинической). То есть наличие статистически значимых отличий или статистически значимой корреляции не свидетельствует о прямой причинно-следственной (а особенно патогенетической) связи явлений [20].

Некорректно использовать среднее арифметическое при оценке качества жизни больных с применением порядковой шкалы GIC, поскольку среднюю величину мы находим для совокупности (множества), а не для последовательности. Множество не меняется в зависимости от того, в какой последовательности мы перечисляем его элементы. В качестве среднего для данных, измеренных в порядковой шкале, можно использовать, в частности, медиану (при нечетном объеме выборки). При четном же объеме следует применять один из двух центральных членов вариационного ряда — левую медиану или правую медиану, как их иногда называют [21].

Таким образом, автор Y допустил ряд ошибок при составлении плана и проведении клинического исследования по сравнению клинической и экономической эффективности двух лекарственных препаратов в лечении ЖКБ. Это повлияло на конечные результаты исследования, и вывод о том, что исследуемые препараты имеют разную клиническую и клинико-экономическую эффективность, не является обоснованным. На основании результатов, представленных автором, можно сделать вывод, что оба препарата сопоставимы, а побочные эффекты связаны с увеличением дозировки препарата.

Правовые аспекты

По мнению одного из авторов нашей статьи, медицинского юриста, в статьях авторов Х и Y имеются признаки ангажированности. В связи с фактами финансирования подавляющего большинства исследований по эффективности лекарственных средств со стороны фармацевтических производителей особого внимания заслуживает объективность статей при сравнении аналогов препаратов. Такие статьи должны отвечать основным требованиям независимости научных исследований. В большинстве стран принято указывать источник финансирования, в части стран публично указывают списки врачей-исследователей, финансируемых производителями лекарств, и доходы, полученные от конкретных компаний С 2010 г. в США действует Physician Payments Sunshine Act — так называемый закон «солнечного дня», обязывающий производителей лекарств указывать финансируемые ими исследования. С 2013 г. подобные законы приняты и в других странах (Великобритания, Франция, Германия и пр.).

В анализируемых публикациях некорректно представлены данные об эффективности лекарственных средств, что может негативно отразиться на потребительском спросе и, в конечном счете, нанести вред чести, достоинству и деловой репутации производителя конкретного лекарственного препарата. Данные действия могут служить в ряде случаев основанием для исковых требований со стороны опороченной компании — производителя лекарственных средств.

Ныне действующая статья 152 ГК РФ исключает применение нормы о компенсации морального вреда при распространении сведений, затрагивающих деловую репутацию юридического лица (пункт 11). С учетом этого юридические лица и индивидуальные предприниматели как субъекты предпринимательской деятельности вправе защищать свою деловую репутацию путем опровержения порочащих их сведений или опубликования своего ответа в печати, а также заявлять требования о возмещении убытков, причиненных распространением таких сведений.

Надлежащими ответчиками по делам анализируемой категории являются авторы статей, в которых представлены не соответствующие действительности сведения, а также лица, распространившие эти сведения, например средства массовой информации, которые, как показывает обзор судебной практики, привлекаются в качестве ответчиков по делам указанной категории в четыре раза реже, чем граждане или юридические лица.

Решение об удовлетворении иска о защите чести, достоинства и деловой репутации выносится судом в случае установления совокупности трех условий: сведения должны носить порочащий характер, быть распространены и не соответствовать действительности. При этом заявитель обязан доказывать факт распространения сведений лицом, к которому предъявлен иск, и порочащий характер этих сведений. На ответчика же возложена обязанность доказать, что распространенные им сведения соответствуют действительности.

Таким образом, при проведении научных исследований, по нашему мнению, необходима объективность применяемых методов и методик, сравнение по непатентованным наименованиям, при сравнениях торговых наименований — обязательное (и честное!) указание на спонсора исследования. В противном случае применение антимонопольных и антикоррупционных норм законодательства, защита деловой репутации в судах могут оказаться для исследователей, нарушающих требования, весьма затратными.

Одним из препаратов УДХК, скомпрометированным в описанных «исследованиях», был препарат Урдокса®, обладающий фармацевтической, фармакокинетической и терапевтической эквивалентностью референтному препарату из Германии [22–24]. Этот препарат отечественного производства по эффективности и безопасности не уступает зарубежным аналогам. Урдокса® производится из европейской субстанции (Industria Chimica Emiliana) по стандартам GMP российской компанией АО «ФП «Оболенское», это позволяет предложить потребителям привлекательную цену, что особенно важно при курсовом приеме. Урдокса® входит в перечень жизненно важных лекарственных средств. Высокий профиль безопасности позволяет применять препарат у детей старше 3 лет. Каждая капсула препарата содержит 250 мг УДХК (№ 50 и № 100), также появилась дозировка 500 мг в форме таблеток, фасуется в упаковки №50.



Литература
1. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ (Электронный ресурс). URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_99350. [Federal law of the Russian Federation of April 12, 2010 № 61-F3 (Electronic resource). URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_99350 (in Russ.)].
2. WHO Technical Report Series, No. 937, 2006. Annex 7: Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability. (Electronic resource). URL: https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/MultisourcePharmaProductsGuidelinesRegistrationRequirementsInterchangeabilityTRS937Annex7.pdf.
3. The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. 1998;3C:231–244.
4. FDA, Electronic Orange Book.Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000. (Electronic resource). URL: https://www.fda.gov.
5. Духанин А.С., Шимановский Н.Л. Оригинальные и воспроизведенные лекарственные препараты: мифы и реальность. Международный медицинский журнал. 2014;1:81–88. [Dukhanin A.S., Szymanowski N.L. The original and reproduced medicines: myths and reality. International medical magazine. 2014;1:81–88 (in Russ.)].
6. Кутишенко Н.П., Марцевич С.Ю., Вашурина И.В. Что такое терапевтическая эквивалентность воспроизведенного препарата (дженерика) и как ее доказать. Рацион. фармакотерапия в кардиологии. 2011;2:241–245. [Kutishenko N.P., Martsevich S. Yu., Vashurina I.V. What is therapeutic equivalence of the reproduced medicine (generic) and as to prove it. Diet. pharmacotherapy in cardiology. 2011;2:241–245 (in Russ.)].
7. Реестр клинических контролируемых рандомизированных исследований, выполненных с дженериками в России (Электронный ресурс). URL: http://clinicaltrialsregister.ru/company [The register of the clinical controlled randomized studies executed with generics in Russia. The register of the clinical controlled randomized studies executed with generics in Russia. (Electronic resource). URL: http://clinicaltrialsregister.ru/company (in Russ.)].
8. Трухан Д.И. Выбор лекарственного препарата с позиций рациональной фармакотерапии. Consilium Medicum. 2013;11:45–49. [Trukhan D.I. The choice of medicine from positions of rational pharmacotherapy. Consilium Medicum. 2013;11:45–49 (in Russ.)].
9. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Основы доказательной медицины. М.: Медиа Сфера; 1998. 352 с. [FLetcher R., FLetcher S., Wagner E. Fundamentals of evidential medicine. M.: Media Sphere; 1998. 352 p. (in Russ.)].
10. Ланг Т.А., Сесик М. Как описывать статистику в медицине: руководство для авторов, редакторов и рецензентов. Пер. В.П. Леонова. М.: Практическая медицина; 2011. 480 с. [Lang T.A., Sesik М. How to describe statistics in medicine: the management for authors, editors and reviewers. V.P. Leonov Lane. M.: Applied medicine; 2011. 480 p. (in Russ.)].
11. Интернет-справочник. Российские лекарственные средства. Урсодезоксихолевая кислота. (Электронный ресурс). URL: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_673.htm [Internet reference book Russian medicines. Ursodeoxycholic acid. (Electronic resource). URL: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_673.htm (in Russ.)].
12. Зайцев В.М. Прикладная медицинская статистика. СПб.: Фолиант; 2003. 432 с. [Zajtcev V.M. Applied medical statistics. SPb.: Volume; 2003. 432 p. (in Russ.)].
13. Леонов В.П. Ошибки статистического анализа биомедицинских данных. Международный журнал медицинской практики. 2007;2:19–35. (Электронный ресурс). URL: http://www.biometrica.tomsk.ru/error.htm [Leonov V.P. Errors of the statistical analysis of biomedical data. International magazine of medical practice. 2007;2:19–35. (Electronic resource). URL: http://www.biometrica.tomsk.ru/error.htm (in Russ.)].
14. Зорин Н.А. О неправильном употреблении термина «достоверность» в российских научных психиатрических и общемедицинских статьях. Биометрика. (Электронный ресурс). URL: http://www.biometrica.tomsk.ru/let1.htm.— 2000. [Zorin N.A. Аbout misuse of the term «reliability» in the Russian scientific psychiatric and all-medical articles. Biometrics. (Electronic resource). URL: http://www.biometrica.tomsk.ru/let1.htm.— 2000 (in Russ.)].
15. Решетников А.В., Шамшурина Н.Г., Алексеева В.М., Кобяцкая Е.Е., Жилина Т.Н. Применение клинико-экономического анализа в медицине (определение социально-экономической эффективности): учебное пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2009. 179 с. [Reshetnikov A.V., Shamshurina N.G., Alekseeva V.M., Kobyatskaya E.E., Zilina T.N. Application of the kliniko-economic analysis in medicine (determination of social and economic efficiency): manual. M.: GEOTAR-media; 2009. 179 p. (in Russ.)].
16. Методики расчетов эффективности медицинских технологий в здравоохранении Министерства здравоохранения Республики Беларусь, утвержденные 31 декабря 2003 г. (Регистрационный № 159–1203) (Электронный ресурс). URL: http://doc.knigi-x.ru/22meditsina/203332–1-ministerstvo-zdravoohraneniya-respubliki-belarus-utverzhdayu-perviy-zamestitel-ministra-kolbanov.php [The Techniques of calculations of efficiency of medical technologies in health care of the Ministry of Health of Republic of Belarus approved on December 31, 2003 (Registration No 159–1203) (Electronic resource). URL: http://doc.knigi-x.ru/22meditsina/203332–1-ministerstvo-zdravoohraneniya-respubliki-belarus-utverzhdayu-perviy-zamestitel-ministra-kolbanov.php (in Russ.)].
17. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 20 декабря 2012 г. № 1177н «Об утверждении порядка дачи информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство и отказа от медицинского вмешательства в отношении определенных видов медицинских вмешательств, форм информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство и форм отказа от медицинского вмешательства». (Электронный ресурс). URL: http://base.garant.ru/70407654/f7ee959fd36b5699076b35abf4f52c5c The order of the Ministry of Health of the Russian Federation of December 20, 2012 No. 1177n. [«About the statement of an order of giving the informed voluntary consent to medical intervention and refusal of medical intervention concerning certain types of medical interventions, forms of the informed voluntary consent to medical intervention and forms of refusal of medical intervention». (Electronic resource). URL: http://base.garant.ru/70407654/f7ee959fd36b5699076b35abf4f52c5c The order of the Ministry of Health of the Russian Federation of December 20, 2012 No. 1177n (in Russ.)].
18. Воробьев П.А. Клинико-экономический анализ. М.: Ньюдиамед; 2008. [Vorobjov P.A. Кlinical economic analysis. M.: Nyyudiamed; 2008 (in Russ.)].
19. Гласс Дж., Стэнли Дж. Статистические методы в педагогике и психологии. Пер. с англ. М.: Прогресс; 1976. [Glass J., Stanley D. Statistical methods in pedagogics and psychology. The lane with English. M.: The Progress; 1976. (in Russ.)].
20. Леонов В.П., Ижевский П.В. Применение статистики в статьях и диссертациях по медицине и биологии. Часть I. Описание методов статистического анализа в статьях и диссертациях. МЖМП. 1998;4:7–12. [Leonov V.P., Izhevsk P.V. Application of statistics in articles and theses on medicine and biology. Part I. The description of methods of the statistical analysis in articles and theses. MZhMP. 1998;4:7–12 (in Russ.)].
21. Орлов А.И. Эконометрика. Учебник. М.: Экзамен; 2002. (Электронный ресурс). URL: http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71251694/#ixzz5RkEi6J9n. [Orlov A.I. Ekonometrika Uchebnik. M.: Ekzamen; 2002 (Electronic resource). URL: http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71251694/#ixzz5RkEi6J9n (in Russ.)].
22. Плотникова Е.Ю., Сухих А.С. Урсодезоксихолевая кислота на отечественном фармацевтическом рынке. Consilium Medicum. Гастроэнтерология. 2018;1:6–43. [Plotnikovа E.Yu., Suhih A.S. Ursodeoxycholic acid in the domestic pharmaceutical market. Consilium Medicum. Gastroenterology. 2018;1:6–43 (in Russ.)].
23. Казюлин А.Н. Место урсодезоксихолевой кислоты в терапии неалкогольной жировой болезни печени на разных стадиях заболевания: стеатоз, стеатогепатит, фиброз/цирроз. РМЖ. 2017;17;1248–1257. [Kazyulin A.N. Place ursodeoxycholic acid in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease at different stages of the disease: steatosis, steatohepatitis, fibrosis / cirrhosis. RMJ. 2017;17;1248–1257 (in Russ.)].
24. Шульпекова Ю.О., Шульпекова Н.В., Семенистая М.Ч. и др. Клиническое и патогенетическое обоснование применения урсодезоксихолевой кислоты в лечении желчнокаменной болезни. РМЖ. 2017;10:745-749. [Shulpekova Yu.O., Shulpekova N.V., Semenistaya M.Ch. et al. Clinical and pathogenetic rationale for the use of ursodeoxycholic acid in the treatment of cholelithiasis. Breast cancer 2017;10:745–749 (in Russ.)].

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?