Антибактериальные средства «виновны» в четверти случаев диареи, индуцированной лекарствами. Степень тяжести антибиотик–ассоциированной диареи (ААД) варьирует от субклинического, доброкачественного течения до тяжелейшего, протекающего в форме псевдомембранозного колита.
Патогенетические механизмы нарушения стула при лекарственной диарее включают в себя осмотический (вследствие накопления в просвете кишечника углеводов, не подергшихся полноценному метаболизму), секреторный, дискинетический (ускорение кишечного транзита), экссудативный. Зачастую в патогенез диареи вносят вклад два и более механизма. При тяжелом течение могут развиваться протеин–теряющая энтеропатия, а также синдром мальабсорбции.
По клиническому течению выделяют диарею острую, развивающуюся в первые несколько дней применения «виновного» препарата, и хроническую – продолжительностью 3–4 нед. и более. Последняя может появиться спустя относительно большой срок после начала применения медикамента, иногда даже через несколько месяцев и лет, в таком случае установить связь с проводимым лечением бывает весьма трудно. Как острая, так и хроническая диарея могут иметь различную тяжесть течения.
Тщательный сбор анамнеза играет важнейшую роль в распознавании лекарственной причины диареи и позволяет избежать многочисленных ненужных обследований. При физикальном исследовании пациента важно своевременно выявить симптомы, характеризующие тяжелое течение болезни – лихорадку, патологические примеси в кале, признаки дегидратации и нарушения питания.
Развитие ААД связывают с нарушением количественных и качественных соотношений короткоцепочечных жирных кислот и низкомолекулярных в кишечнике. При приеме антибактериальных средств погибает часть представителей нормальной микрофлоры, имеющих основное значение для метаболизма углеводов и выработки жирных кислот. В ряде случаев нарастание популяции условно–патогенных микробов, таких как Clostridium perfringens, также вносит вклад в появление диареи. Как правило, развитие диареи провоцируют антибиотики широкого спектра, обладающие способностью подавлять рост анаэробной флоры. Данные клинических исследований указывают, что малоабсорбируемые антибактериальные средства, применяющиеся для санации кишечника, лечения диареи путешественников, несут наименьший риск развития ААД.
Вероятность развития ААД на фоне лечения различными антибиотиками варьирует от 5 дo 25%. ААД разделяют на простую (обусловленную нарушением метаболизма КЖК и/или активацией Clostridium рerfringens и протекающую относительно легко, без признаков системного воспаления) и обусловленную инфекцией Clostridium difficile (имеющую, как правило, более тяжелое течение, достигающее степени псевдомембранозного колита, и наклонность к рецидивам). Среди всех случаев ААД частота псевдомембранозного колита, обусловленного инфекцией Clostridium difficile, может достигать 10–20% (наиболее высокий риск наблюдается у пациентов в стационарах, находящихся в тяжелом состоянии).
Короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК) представляют собой конечные продукты ферментации углеводов анаэробными бактериями. Они образуются преимущественно в толстой кишке, и регуляция их образования – одна из важнейших функций этого отдела пищеварительного тракта. КЖК кишечника у человека представлены преимущественно ацетатом, пропионатом и бутиратом. Эти три органические кислоты составляют примерно 80% анионов в просвете толстой кишки и вырабатываются в относительно постоянном молярном соотношении – 60:25:15. КЖК легко абсорбируются слизистой оболочкой, служат важнейшим источником энергии для кишечного эпителия, а также стимулируют абсорбцию натрия и воды.
КЖК у человека образуются главным образом из пищевых волокон. Лечебное действие препаратов, содержащих в составе пробиотики и КЖК, отчасти объясняют трофическим влиянием жирных кислот на колоноциты, способностью бутирата повышать активность ферментов (в частности трансглютаминазы), принимающих участие в репарации слизистой оболочки; также предполагается способность бутирата стимулировать дифференцировку и препятствовать развитию рака кишки.
Причины развития простой ААД получили объяснение еще в начале 1990–х гг. Если ранее этот процесс предположительно связывали с нарастанием популяции кандид и других условно–патогенных микробов, то впоследствии выяснилось, что основную роль играет нарушение переработки углеводов бактериями – представителями основной популяции. Особенности ферментации углеводов в толстой кишке изучались у пациентов, принимавших антибиотики; при этом проводилось сравнение подгруппы с развившейся ААД с подгруппой без нарушений стула и группой контроля, не принимавших лекарства. У больных с развившейся ААД отмечалось существенное снижение продукции КЖК. У пациентов, получавших антибиотики без развития диареи, влияние на продукцию КЖК зависело от вида применяемого препарата. Так, например, производные пенициллина при пероральном применении не оказывали существенного влияния на содержание КЖК. Диклоксациллин, эритромицин и комбинация ампициллина, нетилмицина и метронидазола при внутривенном введении вызывала резкое снижение уровня продукции КЖК – даже в отсутствие клинически выраженных нарушений функций кишечника. Снижение скорости выработки КЖК сопровождалось накоплением неметаболизированных углеводов в просвете и/или снижением КЖК–стимулированной абсорбции натрия и воды.
Развитию ААД в большей степени подвержены люди пожилого возраста.
В связи с объективными трудностями и неточностями, существующими в изучении кишечной микрофлоры, ее особенности у людей пожилого возраста недостаточно охарактеризованы. В исследовании Hopkins M.J. и соавт. поставлена задача сравнить основные группы кишечных бактерий (по их содержанию в кале) у людей разных возрастных групп, основываясь на культуральном методе, анализе рибосомальной РНК и профиля КЖК. Было показано, что существует принципиальное различие между детьми (от 16 мес. до 7 лет) и взрослыми (в возрасте 21–34 лет), заключающееся в существенно более высоком содержании энтеробактерий и менее разнообразной («менее зрелой») микрофлоре у детей. У пожилых людей отмечалось относительное снижение содержания бифидобактерий. У пожилых пациентов (68–73 лет) с инфекцией Clostridium difficile в сравнении со здоровыми обследованными того же возраста выявлено уменьшение разноообразия видов микрофлоры, нарастание популяции факультативных анаэробов, снижение содержания бифидобактерий и бактероидов.
Нарушения со стороны кишечника при ААД носят не просто функциональный характер, но могут сопровождаться признаками воспаления. При воспроизведении ААД у животных после приема полимиксина В или инъекции антибиотика фторхинолонового ряда зарегистрировано повышение содержания сукцината и лактата в каловых массах; на этом фоне ААД у животных выявлены отек и воспалительная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки, изменения крипт.
Применение пробиотиков
в лечении и профилактике ААД
При простой ААД и при легком лечении ААД, обусловленной инфекцией Clostridium difficile, в большинстве случаев отмена «виновного» антибиотика или его замена другим препаратом с лучшим профилем безопасности сопровождается купированием симптомов.
При наличии доказанной или предполагаемой инфекции Clostridium difficile и диарее умеренного, тяжелого, а также рецидивирующего течения необходимо применение антиклостридиальных средств по специальным схемам, подробно описанным в различных руководствах по гастроэнтерологии.
Поскольку большая часть случаев ААД в практике представлена простой формой, продолжается разработка безопасных средств ее профилактики и лечения, и наиболее многообещающим направлением является применение препаратов пробиотиков как наиболее естественного подхода к восстановлению нарушенного метаболизма углеводов и КЖК в кишечнике.
Данные различных публикаций несколько варьируют, однако большая часть разнообразных исследований указывает, что наиболее высоким лечебно–профилактическим потенциалом обладают определенные виды лактобацилл, бифидобактерий, энтерококк, а также лечебные дрожжи – сахаромицеты.
В обзоре Bergogne–Be’re’zin E. названы Lactobacillus acidophilus, L. bulgaricus, Bifidobacterium longum и Enterococcus faecium, Saccharomyces boulardii.
В плацебо–контролируемом исследовании изучал­ся эффект, оказанный многокомпонентным пробиотиком (содержащим 5 видов Lactobacillus – acidophilus, рaracasei, plantarum, rhamnosus, salivarius, Enterococcus faecium – и 3 вида Bifidobacterium – bifidum, lactus, longum) на состав и метаболическую активность кишечной микрофлоры и стул у здоровых добровольцев, принимавших амоксициллин. Обследуемые принимали препарат по 500 мг 2 раза/сут. в течение недели, затем были рандомизированы для приема многокомпонентного пробиотика или плацебо в течение 14 сут. В ходе исследования, помимо контроля жалоб и состояния, проводился микробиологический анализ кала, изуча­лась активность b–глюкозидазы (лактазы) кала, содержание эндотоксина, токсина А Clostridium difficile, КЖК и рН. Срок наблюдения обследуемых составлял более 2 мес. В группе принимавших плацебо существенно чаще регистрировались эпизоды послабления стула (дефекация ≥3 раз/сут. на протяжении минимум 2 дней и/или консистенция стула, соответствующая 5 и более баллам по бристольской шкале) – в 79% случаев (против 48% в группе принимавших пробиотик, р<0,05). На фоне применения пробиотика отмечено нарастание популяции энтерококка в кале.
По данным Wullt M. и соавт., назначение Lactobacillus plantarum 299v в добавление к метронидазолу при лечении рецидива инфекции Clostridium difficile не сопровождалось заметным снижением содержания КЖК в кале, в отличие от группы плацебо. Особенно существенная разница зарегистрирована в содержании бутирата.
По данным метаанализа D’Souza и соавт. (2002), следующие виды пробиотиков достоверно снижают частоту ААД: Lactobacillus spp., Enterococcus faecium, S. boulardii (риск развития ААД на этом фоне снижается в 2,5 раза).
У детей доказана эффективность Lactobacillus GG, сахаромицет, комбинации Lactobacillus acidophilus + Bifidobacterium infantis.
В двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании, включавшем 150 участников, показано, что смесь лактобацилл и бифидобактерий снижает частоту выделения токсина C. difficile у пожилых пациентов, получающих антибиотики (46% vs. 78%).
При применении коктейля пробиотиков (L. casei, L. bulgaricus, Str. thermophilus) у лиц пожилого возраста (средний возраст 74 года), получавших антибиотики, на фоне их приема и в течение недели после отмены, частота развития простой ААД снижалась с 34 до 12%, ААД, ассоциированной с инфекцией Clostridium difficile, – с 17 до 0% по сравнению с группой плацебо.
In vitro изучалось влияние Saccharomyces boulardii на показатели метаболизма кишечной микрофлоры на фоне приема клиндамицина. В эксперименте использовались фрагменты толстой кишки животных, на которые воздействовали клиндамицином изолированно или в сочетании с культурой Saccharomyces boulardii. Дей­ст­вие клиндамицина сопровождалось существенным снижением выработки КЖК, преимущественно за счет бутирата. При введении S. boulardii нарушения соотношений КЖК были не столь резко выражены; в присутствии лечебных дрожжей отмечалось повышение выработки ацетата и пропионата. Таким образом, S. boulardii способны в некоторой степени компенсировать нарушения ферментативной активности кишечной флоры, развивающиеся на фоне антибиотикотерапии.
Продолжает изучаться возможность применения полезных свойств других пробиотиков. Wrigley D.M. исследовал влияние бактерии–симбионта Bacteroides fragilis на процесс образования спор Clostridium perfringens. Пока­зано, что КЖК (ацетат, изобутират, изовалерат и сукцинат) – продукты ферментативной активности B. fragilis существенно снижают спорообразование C. рerfringens, изобутират эффективно подавляет рост вегетативных форм. Это исследование еще раз подтверждает, что в патогенезе ААД важную роль играет снижение содержания КЖК, создающее благоприятные условия для размножения условно–патогенных микробов, таких как C. рerfringens.
В качестве перспективного метода лечения ААД, обладающего, по предварительным данным, весьма высокой эффективностью, предложено использовать инстилляцию донорского кала в прямую кишку пациента. В одной из работ исследовался спектр КЖК при применении этого способа лечения. Исходно у больных ААД отмечались существенные изменения состава КЖК кала, хотя корреляции выраженности диареи с содержанием КЖК не обнаружено. После инстилляции донорского кала отмечено быстрое разрешение диареи и отсутствие рецидивов в течение 1,5–годового наблюдения. Тяжелая диарея разрешалась в течение не более чем 4 сут. после инстилляция кала. По понятным этическим соображениям, применение данного метода лечения пока не нашло широкого применения.
Современным отчечественным аналогом комбинированного препарата пробиотиков, который с успехом применяется для профилактики и лечения ААД в различных возрастных группах, служит Линекс. Препарат содержит в составе бактерии – представители естественной микрофлоры кишечника Bifidobacterium infantis v. liberorum, Lactobacillus acidophilus и нетоксигенный молочнокиcлый стрептококк группы D Strepto­coccus (Enterococcus) faecium. Как показано выше, эти виды бактерий продемонстрировали клиническую эффективность в лечении заболеваний кишечника и входят в число микроорганизмов, на которые возлагаются особые «надежды» на включение в будущем в схемы лечения таких серьезных заболеваний, как хронические воспалительные болезни кишечника. Культуры микроорганизмов, входящие в состав Линекса, обладают устойчивостью к большинству антибактериальных средств и способны размножаться даже в условиях антибактериальной терапии. При этом не отмечено переноса генов антибактериальной резистентности к другим видам микроорганизмов. Это очень важно с точки зрения последствий применения Линекса: как на фоне приема, так и после отмены препарата нет опасности выработки резистентности к антибиотикам со стороны патогенных бактерий и собственной микрофлоры.
Лечебное действие Линекса заключается во временном замещении функций собственной кишечной микрофлоры пациента в условиях ее подавления, в частности на фоне применения антибиотиков. Вклю­чение в состав Линекса лактобацилл, энтерококков и бифидобактерий обеспечивает поступление «лечебной» микрофлоры в разные отделы кишечника в количественно и качественно сбалансированных соотношениях.
В плацебо–контролируемом исследовании с участием 60 взрослых пациентов, страдающих ААД или диареей неустановленной этиологии, прием Линекса уже в течение 3–5 дней сопровождался нормализацией стула. У детей продемонстрирована высокая эф­фективность Линекса в предотвращении и лечении уже развившейся ААД.
Применение Линекса на фоне эрадикационной антихеликобактерной терапии улучшает переносимость антибиотиков: снижает частоту метеоризма, диареи.
В кишечнике микробные компоненты Линекса оказывают не только эубиотическое действие, но и выполняют все функции нормальной кишечной микрофлоры: участвуют в синтезе витаминов В1, В2, В3, В6, В12, Н (биотина); РР, фолиевой киcлоты, витаминов К и Е, аскорбиновой киcлоты. Снижая рН кишечного содержимого, они создают благоприятные уcловия для всасывания железа, кальция, витамина D.
Лактобактерии и молочнокиcлый стрептококк осуществляют ферментативное расщепление белков, жиров и cложных углеводов, в том чиcле оказывают заместительный эффект при лактазной недостаточности, которая в большинстве случаев сопутствует заболеваниям кишечника.
Линекс выпускается в капсулах, содержащих не менее 1,2х107 живых лиофилизированных бактерий.
Фармакокинетика препарата мало изучена в связи с тем, что в настоящее время отсутствуют фармакокинетические модели для исследования у человека сложных биологических веществ, состоящих из компонентов с различной молекулярной массой.
Грудным детям и детям до 2 лет рекомендуют принимать по 1 капсуле 3 раза/сут. после приема пищи, запивая небольшим количеством жидкости, детям 2–12 лет – по 1–2 капсулы 3 раза/сут. после приема пищи, запивая небольшим количеством жидкости. Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 2 капсулы 3 раза/сут. после еды. Линекс нельзя запивать горячими напитками во избежание гибели живой микрофлоры.
Линекс можно назначать в период беременности и грудного кормления. Сообщений о передозировке Линекса не зафиксировано.
Таким образом, пробиотики, особенно их комбинированные препараты, постепенно занимают все более прочное место в гастроэнтерологии. По мере накопления доказательной базы они, возможно, дадут в руки врачей способ лечить больного, искусно влияя на его симбиоз с миром бактерий, с минимальным риском для организма человека.

Литература
1. Бельмер С.В. Антибиотикоассоциированный дисбактериоз кишечника. // Русский медицинский журнал, 2004. № 12.
2. Жихарева Н.С., Хавкин А.И. Терапия антибиотикоассоциированного дисбактериоза. // Русский медицинский журнал, 2006. Т. 14. № 19.
3. Ушкалова Е.А. Роль пробиотиков в гастроэнтерологии. // Фарматека, 2007. № 6.
4. Шенвальд С., Цар В. Результаты одинарного плацебо–контролируемого клинического испытания Линекса. ИНДОК, Лек, 1984.
5. Bergogne–Berezin E. Treatment and prevention of antibiotic associated diarrhea.// Int J Antimicrob Agents. 2000 Dec;16(4):521–6.
6. Breves G, Faul K, Schroder B, Holst H, Caspary WF, Stein J. Application of the colon–simulation technique for studying the effects of Saccharomyces boulardii on basic parameters of porcine cecal microbial metabolism disturbed by clindamycin. // Digestion. 2000;61(3):193–200.
7. Chassany O, Michaux A, Bergmann JF. Drug–induced diarrhoea.// Drug Saf. 2000 Jan;22(1):53–72.
8. Clausen MR, Bonnen H, Tvede M, Mortensen PB. Colonic fermentation to short–chain fatty acids is decreased in antibiotic–associated diarrhea.// Gastroenterology. 1991 Dec;101(6):1497–504.
9. Cook SI, Sellin JH. Review article: short chain fatty acids in health and disease. // Aliment Pharmacol Ther. 1998 Jun;12(6):499–507.
10. D’Argenio G, Mazzacca G. Short–chain fatty acid in the human colon. Relation to inflammatory bowel diseases and colon cancer. // Adv Exp Med Biol. 1999;472:149–58.
11. D’Souza AL, Rajkumar C, Cooke J, Bulpitt CJ. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta–analysis. BMJ. 2002 Jun 8;324(7350):1361.
12. Erdeve O, Tiras U, Dallar Y. The probiotic effect of Saccharomyces boulardii in a pediatric age group. // J Trop Pediatr. 2004 Aug;50(4):234–6.
13. Gustafsson A, Lund–Tonnesen S, Berstad A, Midtvedt T, Norin E. Faecal short–chain fatty acids in patients with antibiotic–associated diarrhoea, before and after faecal enema treatment. // Scand J Gastroenterol. 1998 Jul;33(7):721.
14. Hawrelak JA, Whitten DL, Myers SP. Is Lactobacillus rhamnosus GG effective in preventing the onset of antibiotic–associated diarrhoea: a systematic review. // Digestion. 2005;72(1):51–6.
15. Hickson M, D’Souza AL, Muthu N, Rogers TR, Want S, Rajkumar C, Bulpitt CJ. Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics: randomised double blind placebo controlled trial. // BMJ. 2007 Jul 14;335(7610):80.
16. Hopkins MJ, Sharp R, Macfarlane GT. Age and disease related changes in intestinal bacterial populations assessed by cell culture, 16S rRNA abundance, and community cellular fatty acid profiles.// Gut. 2001 Feb;48(2):198–205.
17. Johnston BC, Supina AL, Vohra S. Probiotics for pediatric antibiotic–associated diarrhea: a meta–analysis of randomized placebo–controlled trials. // CMAJ. 2006 Aug 15;175(4):377–83.
18. Koning CJ, Jonkers DM, Stobberingh EE, Mulder L, Rombouts FM, Stockbrugger RW. The effect of a multispecies probiotic on the intestinal microbiota and bowel movements in healthy volunteers taking the antibiotic amoxycillin. // Am J Gastroenterol. 2008 Jan;103(1):178–89.
19. Surawicz CM. Antibiotic–associated diarrhea and pseudomembranous colitis: are they less common with poorly absorbed antimicrobials? // Chemotherapy. 2005;51 Suppl 1:81–9.
20. Tsukahara T, Iwasaki Y, Nakayama K, Ushida K. Microscopic structure of the large intestinal mucosa in piglets during an antibiotic–associated diarrhea. // J Vet Med Sci. 2003 Mar;65(3):301–6.
21. Wrigley D.M. Inhibition of Clostridium perfringens sporulation by Bacteroides fragilis and short–chain fatty acids.// Anaerobe. 2004 Oct;10(5):295–300.
22. Wullt M., Johansson Hagslatt ML, Odenholt I, Berggren A. Lactobacillus plantarum 299v enhances the concentrations of fecal short–chain fatty acids in patients with recurrent clostridium difficile–associated diarrhea. // Dig Dis Sci. 2007 Sep;52(9):2082–6.