Физиологические эффекты желчных кислот

Импакт фактор - 0,628*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

РМЖ «Медицинское обозрение» №2 от 28.11.2017 стр. 87-91
Рубрика: Гастроэнтерология
Интерес к изучению физиологических свойств желчных кислот (ЖК) принципиально возрос после того, как ЖК были идентифицированы естественными лигандами фарнезоидного X-рецептора / ядерного рецептора ЖК (FXR/BAR или NR1H4). Метаболизм ЖК предопределяет его тесную связь с обменом холестерина. Однако изучение эффектов воздействия на фарнезоидный X-рецептор позволило установить механизмы влияния ЖК не только на энтерогепатическую циркуляцию и функциональную активность гепатоцитов, но и на углеводный и липидный обмен. Открытие ядерных и мембранных рецепторов ЖК позволило по-новому оценить физиологическую целесообразность энтерогепатической циркуляции как одного из механизмов регуляции метаболизма на поступление пищи или голод. Устанавливаются механизмы патогенетического воздействия на гепатобилиарную систему в условиях сахарного диабета, ожирения, дислипидемии. Зачастую это влияние, как и собственно воздействие на синтез первичных ЖК, носит интегративный характер, а иногда и двойственный, что требует регулярного анализа новых данных с целью их последующей интеграции в клиническую практику.

Ключевые слова: желчные кислоты, энтерогепатическая циркуляция, холестерин, фарнезоидный X-рецептор.

Для цитирования: Гриневич В.Б., Сас Е.И. Физиологические эффекты желчных кислот. РМЖ. Медицинское обозрение. 2017;2:87-91.

Grinevich V.B., Sas E.I.

Military Medical Academy named after S.M.Kirov, St. Petersburg

Interest to studying the physiological properties of bile acids has increased after identification of the bile acids by the natural ligands of the farnesoid X receptor / nuclear bile acid receptor (FXR / BAR or NR1H4). Bile acids metabolism is closely connected with the cholesterol exchange. However, the study of effects on the farnesoid X receptor made it possible to establish mechanisms of the influence of bile acids not only on enterohepatic circulation and the functional activity of hepatocytes, but also on carbohydrate and lipid metabolism. The discovery of nuclear and membrane receptors of bile acids allowed a new assessment of the physiological feasibility of enterohepatic circulation as one of the mechanisms of metabolic regulation during meal or hunger. Mechanisms of pathogenetic influence on the hepatobiliary system are established in conditions of diabetes mellitus, obesity, dyslipidemia. Often this influence, as well as the actual effect on the synthesis of primary bile acids, is integrative, and sometimes also dual, which requires regular analysis of new data for the purpose of their subsequent integration into clinical practice.

Key words: bile acids, enterohepatic circulation, cholesterol, farnesoid X receptor.
For citation: Grinevich V.B., Sas E.I. Physiological effects of bile acids // RMJ. MEDICAL REVIEW. 2017. № 2. P. 87–91.

Статья посвящена физиологическим эффектам желчных кислот. Описаны эффекты воздействия на фарнезоидный X-рецептор, механизмы влияния желчных кислот на энтерогепатическую циркуляцию, функциональную активность гепатоцитов и на углеводный и липидный обмен.

    Введение

    Желчные кислоты (ЖК) представляют собой амфипатические молекулы со стероидным скелетом, которые синтезируются из холестерина исключительно в паренхиматозных клетках (гепатоцитах) печени [1]. 
Печень человека синтезирует около 200–600 мг ЖК в день и выделяет такое же количество в фекалиях. Чистый дневной оборот ЖК составляет около 5% от общего количества ЖК (около 3–6 г) [2]. Преобразование холестерина в ЖК включает 17 отдельных ферментов, расположенных в цитозоле, эндоплазматическом ретикулуме, митохондриях и пероксисомах (рис. 1) [3]. Несмотря на детальное описание биохимического процесса синтеза ЖК, необходимость вовлечения в этот процесс значительного количества ферментов, расположенных на разных компартментах клетки, оставляет вопросы о возможности участия специфических переносчиков, регуляции этого процесса и физиологического значения такого усложнения процесса синтеза ЖК. Закономерно, что этот механизм ввиду своей сложности может быть поврежден при множестве патологических состояний. Эти ферменты катализируют модификации стероидного кольца и окислительного расщепления трех атомов углерода из боковой цепи холестерина с образованием ЖК C24. Существуют два основных пути биосинтеза ЖК [2]. В основном (нейтральном) пути синтеза ЖК (или в классическом пути) модификация стероидного кольца предшествует расщеплению боковой цепи, тогда как в расщеплении боковой цепи кислого (альтеративного) пути предшествуют модификации стероидных колец. Это осуществляют пять гидроксилаз, участвующих в синтезе ЖК, остальные ферменты полностью совпадают. Классический путь инициируется холестерином-7α-гидроксилазой (CYP7A1) – единственным ферментом, ограничивающим скорость (ключевой фермент) синтеза ЖК,  таким образом синтезируются две первичные ЖК:  холевая кислота (CA) и хенодезоксихолевая кислота (CDCA) в печени человека [3]. Для синтеза СА требуется микросомальная 12α-гидроксилаза стерола (CYP8B1), без 12α-гидроксилазы продукт представляет собой CDCA. «Кислый» путь (или альтернативный путь) инициируется стерол-27-гидроксилазой (CYP27A1) – ферментом цитохрома P450 митохондрий, который широко распространен в большинстве тканей и макрофагах [3]. «Кислый» путь может быть количественно важным в синтезе ЖК у пациентов с заболеваниями печени и у новорожденных. Однако до сих остается множество вопросов о значении альтернативного пути (или о значении, при каких состояниях: патологических или физиологических).
Рис. 1. Основной и альтернативный пути синтеза желчных кислот (адапт. из: Chiang JYL. [7])
    У людей большинство ЖК являются аминоконъюгированными в карбоксильной группе (амидирование) с отношением глициновых к тауриновым конъ-югатам 3:1. Конъюгирование ЖК увеличивает ионизацию и растворимость при физиологическом рН, предотвращает Са2+ осаждение, минимизирует пассивную абсорбцию и устойчиво к расщеплению карбоксипептидазами поджелудочной железы [4]. Таким образом, нарушение процесса конъюгации будет немедленно отражаться на реологических свойствах желчи. В дистальном кишечнике конъюгированные СА и CDCA сначала деконъюгируются, а затем бактериальная 7α-дегидроксилаза превращает CA и CDCA в дезоксихолевую (DCA) и литохолевую кислоты (LCA) (соответственно DCA и LCA – вторичные (модифицированные) ЖК). Большинство LCA выводится с фекалиями, и небольшое количество LCA попадает в печень и быстро конъ-югируется путем сульфатации и выводится в желчь. Сульфатирование является основным путем детоксикации гидрофобных ЖК у людей [5]. 7α-гидроксильные группы в CDCA также могут быть эпимеризованы в 7β-положении с образованием урсодезоксихолевой кислоты (UDCA). Гидроксилирование в положении 6α/β или 7β увеличивает растворимость ЖК и снижает их токсичность, что определяет более выраженные гепатопротективные свойства UDCA.

    Энтерогепатическая циркуляция желчных кислот

    ЖК, синтезированные в печени, секретируются в желчь, реабсорбируются в кишечнике и транспортируются обратно в печень. Энтерогепатическая циркуляция ЖК очень эффективна у людей. Небольшое количество ЖК может возвращаться в системную циркуляцию, реабсорбируясь при прохождении через почечные канальцы в почках и затем попадая обратно в печень через системную циркуляцию. Некоторые ЖК, выделяемые в желчном протоке, повторно абсорбируются в холангиоцитах (эпителиальные клетки желчных протоков) и возвращаются обратно в гепатоциты (холангиогепатический шунт) [6]. Значение этого процесса тоже составляет предмет отдельной группы наблюдений. В гепатоциты попадают первичные и вторичные (после реабсорбции в кишечнике) ЖК, которые оказывают регуляторные воздействия на основные метаболические пути (в т. ч. и на синтез ЖК, синтез холестерина и т. д.), однако до сих пор не установлено их соотношение. Естественно, развитие внутрипеченочного холестаза сопровождается нарушением функционирования холангиогепатического шунта, ростом доли первичных ЖК в гепатоците и стимулирующим воздействием на процесс апоптоза.
    В дальнейшем ЖК депонируются в желчном пузыре. После каждого приема пищи холецистокинин, секретируемый I-клетками кишечника, стимулирует сокращение желчного пузыря и попадание ЖК в кишечный тракт. Многоступенчатая ферментативная конверсия холестерина в ЖК придает им мощные детергентные свойства, которые имеют решающее значение для их физиологических функций при образовании желчи в печени и абсорбции диетических липидов и жирорастворимых витаминов из тонкой кишки.
    При прохождении через кишечный тракт небольшое количество неконъюгированных ЖК повторно абсорбируется в верхнем отделе кишечника пассивной диффузией. Большинство ЖК (95%) реабсорбируются через пограничную мембрану концевого отдела подвздошной кишки методом трансдиффузии через энтероцит к базолатеральной мембране и секретируются в портальный кровоток, а в синусоидах печени переносятся в гепатоциты. DCA реабсорбируется в толстой кишке и рециркулируется с CA и CDCA в печень (рис. 2). 
Рис. 2. Энтерогепатическая циркуляция желчных кислот (адапт. из: Chiang J.Y.L. [7])
    Эффективная реабсорбция ЖК в концевой подвздошной кишке приводит к накоплению определенной массы ЖК в организме, называемой пулом ЖК, который совершает постоянный кругооборот между кишечником и печенью –  энтерогепатическую циркуляцию. Наличие этого циркулирующего пула обеспечивает наличие адекватных концентраций ЖК в просвете кишечника для пищеварения, хотя до сих пор нет точного ответа на вопрос, какова продолжительность жизни отдельной ЖК. Закономерно, что многие заболевания печени и билиарной системы будут отражаться на этом показателе, однако интерес представляет изучение максимальной и минимальной «длительности жизни» ЖК. Пул ЖК ~3 г, состоит из ~40% СА, 40% CDCA, 20% DCA и следового количества LCA [7]. 
    Фекальная потеря ЖК компенсируется биосинтезом de novo ЖК в печени для поддержания размера пула и представляет собой один из путей метаболизма холестерина у людей и большинства других млекопитающих. Относительно неизведанная область – функциональная гетерогенность печеночного метаболизма ЖК. Очевидно, что не все гепатоциты вносят одинаковый вклад в различные аспекты метаболизма ЖК. Учитывая распределение ключевых синтетических ферментов в гепатоцитах, а также их концентрацию и функциональную активность, можно сделать вывод, что клетки, окружающие центральную печеночную вену, отвечают в большей степени за синтез первичных ЖК. Напротив, ЖК, которые возвращаются из кишечника в печень во время их энтерогепатической циркуляции, улавливаются и транспортируются в основном перицентральными гепатоцитами, которые окружают портальные триады, где портальная кровь поступает в ацинус печени [8]. Физиологическая значимость этой метаболической зональности, если таковая имеется, пока не установлена.
    Физические характеристики ЖК как мощных детергентов, которые позволяют им образовывать мицеллы, также предопределяют определенный риск для клеток – возможность повреждения клеточных мембран, в значительной степени состоящих из липидов. Таким образом, в высоких концентрациях ЖК, находясь внутри гепатоцита,  могут оказывать цитотоксическое действие. В частности, гепатоциты и холангиоциты находятся под угрозой в условиях нарушенного образования желчи или застоя желчи в протоковой системе (внутрипеченочный холестаз), следствием чего является повышение внутриклеточной концентрации ЖК. Очевидно, что требуется контроль за поддержанием физиологического уровня энтерогепатической циркуляции, а также скоростью синтеза ЖК в гепатоцитах. 
    В 1999 г. была начата новая эра исследований ЖК – они были идентифицированы как естественные лиганды фарнезоидного X-рецептора / ядерного рецептора ЖК (FXR/BAR или NR1H4). Многие недавние исследования предоставили убедительные доказательства того, что активирование ЖК FXR играет важную роль в поддержании метаболического гомеостаза [9–11]. По-видимому, активированный ЖК мембранный G-белковый рецепторный комплекс (GPCR) и TGR5 (также известный как Gpbar-1, G-белковый рецептор ЖК) играют роль в стимулировании энергетического метаболизма, защите клеток печени и кишечника от воспаления и стеатоза, повышении чувствительности к инсулину [12]. Другой недавно идентифицированный GPCR – сфингозин-1-фосфатный рецептор 2 (S1P2) также может играть значительную роль в регуляции метаболизма липидов [13].

    Регулирование синтеза желчных кислот через обратную связь 

    Исследования метаболизма ЖК показали, что как сами ЖК, так и холестерин, гормоны щитовидной железы, глюкокортикоиды, инсулин, циркадные ритмы влияют на активность CYP7A1 и скорость синтеза ЖК [2, 14]. Прерывание энтерогепатической циркуляции ЖК с помощью связывающих ЖК смол, таких как холестирамин, обладают выраженным стимулирующим воздействием на ферментативную активность CYP7A1 и синтез ЖК. Предполагается, что синтез ЖК регулируется механизмом отрицательной обратной связи, а ЖК, возвращающиеся в печень посредством энтерогепатической циркуляции, могут прямо или косвенно ингибировать синтез первичных ЖК путем подавления активности CYP7A1. В последующем было доказано, что ЖК ингибируют (тогда как холестерин стимулирует синтез мРНК CYP7A1) активность фермента и, соответственно, синтез ЖК. Был сделан вывод о том, что активность CYP7A1 в основном регулируется транскрипционным механизмом.
    Было отмечено, что множественные транскрипты CYP7A1 существуют в гепатоцитах, а их регуляторные (3'-нетранслируемые) области (3'-UTR) мРНК CYP7A1 необычайно длинны [15]. По оценкам, период полувыведения мРНК CYP7A1 очень короткий – около 30 мин [16]. Было высказано предположение, которое получило свое подтверждение, что ЖК могут снижать стабильность мРНК CYP7A1 (и за счет этого снизить скорость выведения) через воздействие ЖК на регуляторные участки, расположенные в 3'-UTR [15]. Однако данное предположение о посттранскрипционной регуляции CYP7A1 требует своего более тщательного изучения. 

    Влияние питания и голодания на синтез желчных кислот

    Поскольку метаболизм печени очень активен в течение постпрандиального периода, существует физиологическая связь между индукцией синтеза ЖК и регуляцией метаболизма питательных веществ после приема пищи. Питательные вещества могут играть ключевую роль в регулировании синтеза ЖК, что, в свою очередь, регулирует ассимиляцию питательных веществ и метаболический гомеостаз.
    CYP7a1 является высокоспецифичной гидроксилазой, которая использует только холестерин в качестве субстрата и образует гидроксильную группу в положении 7α. Этот фермент расположен в эндоплазматическом ретикулуме с низким уровнем холестерина. Таким образом, доступность холестерина в качестве субстрата (эффект Km – регуляции концентрацией) регулирует специфическую активность CYP7A1 [17]. Было высказано предположение, что новый синтезированный холестерин является предпочтительным субстратом для синтеза первичных ЖК.  Таким образом, существует прямая связь синтеза de novo холестерина с биосинтезом ЖК в гепатоцитах. Стимуляция синтеза ЖК снижает уровни холестерина/оксистерола в печени и приводит к стимуляции синтеза de novo холестерина для получения субстрата для CYP7A1 [18].
    Когда уровни внутриклеточного холестерина уменьшаются, происходит индукция его синтеза через стерол-регуляторный элемент-связывающий белок 2 (SREBP-2) и инсулин-индуцируемые гены-1 и -2  (Insig-1 и -2) в эндоплазматической ретикулярной мембране, а также инициирующего влияния SREBP-активатора на две оксистерол-чувствительные протеазы S1P и S2P в ядре, воздействующие на промоцию генов, кодирующих все ферменты синтеза холестерина (в т. ч. и ключевого фермента – HMG-CoA-редуктаза) и рецептора LDL [17, 19]. Когда уровни внутриклеточного холестерина остаются высокими, SREBP-2 сохраняется в связанном состоянии в эндоплазматическом ретикулуме, а синтез холестерина ингибируется.
    У пациентов с диабетом после воздействия стрептозоцином активность CYP7A1 повышается, указывая на то, что инсулин подавляет CYP7A1, а отсутствие инсулина индуцирует CYP7A1 [20]. Сообщалось, что глюкагон/цАМФ и голодание индуцируют экспрессию CYP7A1, которая параллельна индукции рецептора активации пролиферации пероксисом 1α (PGC-1α) и фосфоенолпируваткарбоксикиназы (PEPCK) – одного из ключевых ферментов  глюконеогенеза [21], что указывает на то, что экспрессия CYP7A1 и синтез ЖК используются во время голодания в качестве сигнала прямого воздействия на абсорбцию питательных веществ в кишечнике. С другой стороны, у пациентов с исходно высоким уровнем в сыворотке 7α-гидрокси-4-холестен-3-она (C4), отражающим высокую скорость синтеза ЖК, голодание способствовало снижению активности CYP7A1, в то время как прием пищи – повышению его активности. Закономерно, что активность CYP7A1, а соответственно, и синтеза ЖК является интегрирующим показателем, отражающим сумму, выраженность, а также длительность воздействия всех регуляторных влияний. Так, при длительном голодании активность CYP7A1 постепенно падала [22]. Исследования in vivo также показывают, что глюкоза и инсулин быстро индуцируют экспрессию гена CYP7A1 и синтез ЖК, приводя к увеличению пула ЖК [23]. Однако инсулин оказывает двойственное воздействие: стимулируя CYP7A1 в физиологических концентрациях, но ингибируя при высоких концентрациях, обнаруженных при развитии толерантности к инсулину [24]. 
    Таким образом, мы имеем весьма сложный механизм взаимопотенцирующего либо взаимоантагонистического влияния процесса переваривания и всасывания пищи, а также голодания на активность синтеза ЖК. Перечисленные выше механизмы указывают на тот факт, что и состав пищи, и общий гормональный фон будут в разной степени (а иногда и противоположно) оказывать влияние на скорость синтеза ЖК.
    Известно и обратное влияние ЖК на модуляцию углеводного и липидного обмена. Так, конъюгированные ЖК активируют как адренокортикотропный гормон (АКТ), так и путь MAPK/ERK 1/2. Таурохолевая кислота активирует тирозинфосфорилирование рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) [25]. AKT фосфорилирует FoxO1 и ингибирует PEPCK и глюкозо-6-фосфатазу (G-6-Pase) в глюконеогенезе. Также AKT фосфорилирует и ингибирует активность гликогенсинтазы киназы 3β (GSK3β), что сопровождается активацией синтеза гликогена в первичных гепатоцитах крысы [26]. Это означает, что ЖК могут имитировать действие инсулина при регулировании метаболизма глюкозы, стимулируя синтез гликогена и ингибируя глюконеогенез. Известно, что гидрофобные ЖК индуцируют апоптоз в гепатоцитах, а гидрофильные ЖК увеличивают внутриклеточный цАМФ и активируют пути MAPK и PI3K для защиты гепатоцитов от апоптоза [27].
    Также установлена прямая положительная корреляция между уровнем ЖК в сыворотке и индукцией синтеза глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) [28]. Так, у пациентов с ожирением и нарушением толерантности к глюкозе после желудочного шунтирования синтез ЖК увеличивается за счет снижения отрицательной обратной реакции на ЖК, что приводит к увеличению синтеза ЖК и повышению толерантности к глюкозе. Это согласуется с недавним исследованием, согласно которому снижение циркулирующих ЖК ухудшало контроль над глюкозой у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа, в то время как увеличение объема пула ЖК улучшало гомеостаз глюкозы [29]. Следует уточнить, что уменьшение пула ЖК является не одной из причин диабета, а следствием дисрегуляции метаболизма ЖК и измененного метаболического гомео-стаза. Уровни ЖК в сыворотке могут стать биомаркерами для диагностики заболеваний печени, диабета и ожирения.

    Воздействие желчных кислот на ядерные рецепторы

    ЖК непосредственно активируют три ядерных рецептора: FXR [30], рецептор прегнана X (PXR) [31] и рецептор витамина D (VDR) [32]. FXR активируется свободными и конъюгированными ЖК; гидрофобная ЖК CDCA является наиболее эффективным лигандом ЖК FXR (EC 50 = ~ 10 мкмоль/л), затем LCA, DCA и CA, тогда как гидрофильные ЖК UDCA и MCA практически не активируют FXR. LCA и его метаболит 3-кето-LCA являются наиболее эффективными лигандами ЖК как для VDR, так и для PXR (EC 50= ~ 100 нмоль/л). PXR высоко экспрессируется в печени и кишечнике и играет более важную роль в детоксикации ЖК, лекарств и токсичных соединений, активируя ферменты P450, метаболизирующие фазу I, ферменты конъюгации II фазы и транспортеры соединений  III фазы [33]. 
    В терминальной подвздошной области конъюгированные ЖК реабсорбируются апикальным натрийзависимым транспортером ЖК (ASBT), расположенным на апикальной мембране энтероцитов. Внутри энтероцитов ЖК связываются с белком, связывающим ЖК, который индуцируется FXR [34]. ЖК выводятся в портальную циркуляцию димером органического растворимого транспортера α и β (OSTα/β), расположенным в базолатеральной мембране энтероцитов [35]. OSTα/β, по-видимому, является основным транспортером поступления ЖК из кишечника. OSTα/β также действует как вторичный транспортер поступления ЖК в синусоидальной мембране. FXR индуцирует транскрипцию OSTα/β-гена. ЖК поступают через портальную кровь в гепатоциты, где синусоидальный Na+ зависимый таурохолат котранспортер пептид (NTCP) захватывает ЖК в гепатоцитах. FXR ингибирует транскрипцию гена NTCP [36]. Таким образом, FXR играет решающую роль в энтерогепатической циркуляции ЖК путем регулирования синтеза ЖК, секреции ЖК, реабсорбции и секреции ЖК в кишечнике и поступлении ЖК в гепатоциты. Дефектная регуляция этих генов-мишеней FXR ухудшает энтерогепатическую циркуляцию ЖК и способствует холестатическим заболеваниям печени [37]. FXR, PXR и конститутивный андростан-рецептор (CAR) могут играть дополнительную роль в детоксикации ЖК и защите от холестаза [38].

    Заключение

    Открытие ядерных и мембранных рецепторов ЖК позволило сделать шаг вперед в изучении механизмов регуляции синтеза, секреции и реабсорбции ЖК, их влияния на основные метаболические пути. С другой стороны, это уточняет основные патогенетические механизмы возникновения холестатических заболеваний печени, а также особенности регуляции энтерогепатической циркуляции ЖК при сахарном диабете, ожирении, голодании. Дальнейшее изучение физиологических эффектов ЖК, равно как и их влияния на обмен холестерина, триглицеридов, глюкозы, позволит адаптировать подходы к терапии согласно ведущим патогенетическим механизмам. 
Литература
1. Chiang J.Y. Regulation of bile acid synthesis: Pathways, nuclear receptors, and mechanisms // J Hepatol. 2004. Vol. 40. P. 539–551.
2. Chiang J.Y.L. Regulation of bile acid synthesis // Front Biosci. 1998. Vol. 3. P. 176–193.
3. Duane W.C., Javitt N.B. 27-hydroxycholesterol. Production rates in normal human subjects // J Lipid Res. 2009. Vol. 40. P. 1194–1199.
4. Hofmann A.F. Detoxification of lithocholic acid, a toxic bile acid: Relevance to drug hepatotoxicity // Drug Metab Rev. 2004. Vol.36. P. 703–722.
5. Jansen P.L., Sturm E. Genetic cholestasis, causes and consequences for hepatobiliary transport // Liver Int. 2013. Vol. 23. P. 315–322.
6. Tabibian J.H., Masyuk A.I. et al. Physiology of Cholangiocytes // Compr Physiol. 2013. Vol. 3(1). P. 101–104.
7. Chiang J.Y.L. Bile Acid Metabolism and Signaling // Compr Physiol. 2013. Vol. 3. P. 1191–1212.
8. Kawamata Y., Fujii R., Hosoya M. et al. G protein-coupled receptor responsive to bile acids // J Biol Chem. 2003. Vol. 278. P. 435–440.
9. Amaral J.D., Viana R.J., Ramalho R.M. et al. Bile acids: Regulation of apoptosis by ursodeoxycholic acid // J Lipid Res. 2009. Vol. 50. P. 721–734.
10. Chiang J.Y. Bile acids: Regulation of synthesis // J Lipid Res. 2009. Vol. 50. P. 955–966.
11. Houten S.M., Watanabe M., Auwerx J. Endocrine functions of bile acids // Embo J. 2006. Vol. 25. P. 419–425.
12. Thomas C., Pellicciari R., Pruzanski M. et al. Targeting bile-acid signalling for metabolic diseases // Nat Rev Drug Discov. 2008. Vol. 7. P. 678–693.
13. Studer E., Zhou X., Zhao R. et. al. Conjugated bile acids activate the sphingosine-1-phosphate receptor 2 in primary rodent hepatocytes // Hepatology. 2012. Vol. 55. P. 267–276.
14. Myant N.B., Mitropoulos K.A. Cholesterol 7a-hydroxylase // J Lipid Res. 1999. Vol. 18. P. 135–153.
15. Li Y.C., Wang D.P., Chiang J.Y. Regulation of cholesterol 7 alpha-hydroxylase in the liver. Cloning, sequencing, and regulation of cholesterol 7 alpha-hydroxylase mRNA // J Biol Chem. 2012. Vol. 265. P. 212–219.
16. Pandak W.M., Stravitz R.T., Lucas V. et al. Hep G2 cells: A model for studies on regulation of human cholesterol 7alpha-hydroxylase at the molecular level // Am J Physiol. 2006. Vol. 270. P. 401–410.
17. Brown M.S., Goldstein J.L. The SREBP pathway: Regulation of cholesterol metabolism by proteolysis of a membrane-bound transcription factor // Cell. Vol. 2007. Vol. 89. P. 331–340.
18. Eloranta J.J., Kullak-Ublick G.A. The role of FXR in disorders of bile acid homeostasis // Physiology. 2008. Vol.23. P. 286–295.
19. Engelking L.J., Kuriyama H., Hammer R.E. et al. Overexpression of Insig-1 in the livers of transgenic mice inhibits SREBP processing and reduces insulin-stimulated lipogenesis // J Clin Invest. 2004. Vol. 113. P. 168–175.
20. Subbiah M.T.R., Yunker R.L. Cholesterol 7a-hydroxylase of rat liver: an insulin sensitive enzyme // Biochem Biophys Res Commun. 2004. Vol. 124. P. 896–902.
21. Shin D.J., Campos J.A., Gil G., Osborne T.F. PGC-1a activates CYP7A1 and bile acid biosynthesis // J Biol Chem. 2003. Vol. 278. Р. 50047–50052.
22. Li T., Kong X., Owsley E. et al. Insulin regulation of cholesterol 7{alpha}-hydroxylase expression in human hepatocytes: Roles of forkhead box o1 and sterol regulatory element-binding protein 1c // J Biol Chem. 2006. Vol. 281. P. 745–754.
23. Li T., Francl J.M., Boehme S. et el. Glucose and insulin induction of bile acid synthesis: Mechanisms and implication in diabetes and obesity // J Biol Chem. 2012. Vol. 287. P. 161–173.
24. Li T., Chanda D., Zhang Y. et al. Glucose stimulates cholesterol 7alpha-hydroxylase gene transcription in human hepatocytes // J Lipid Res. 2010. Vol. 51 P. 832–842.
25. Hylemon P.B., Zhou H., Pandak W.M. et al. Bile acids as regulatory molecules // J Lipid Res. 2009. Vol. 50. P. 509–520.
26. Fang Y., Studer E., Mitchell C. et al. Conjugated bile acids regulate hepatocyte glycogen synthase activity in vitro and in vivo via Galphai signaling // Mol Pharmacol. 2007. Vol. 71. P. 122–128.
27. Reinehr R., Becker S., Keitel V. et al. Bile salt-induced apoptosis involves NADPH oxidase isoform activation // Gastroenterology. 2005. Vol. 129. P. 209–231.
28. Patti M.E., Houten S.M., Bianco A.C. et al. Serum bile acids are higher in humans with prior gastric bypass: Potential contribution to improved glucose and lipid metabolism // Obesity. 2009. Vol.17. P. 671–677.
29. Watanabe M., Horai Y., Houten S.M. et al. Lowering bile acid pool size with a synthetic farnesoid X receptor (FXR) agonist induces obesity and diabetes through reduced energy expenditure // J Biol Chem. 2011. Vol. 26. P. 213–220.
30. Makishima M., Okamoto A.Y., Repa J.J. et al. Identification of a nuclear receptor for bile acids // Science. 1999. Vol. 24. P. 362–365.
31. Zhang Y., Edwards P.A. FXR signaling in metabolic disease // FEBS Lett. 2008. Vol. 582. P. 10–18.
32. Makishima M., Lu T.T., Xie W. et al. Vitamin D receptor as an intestinal bile acid sensor // Science. 2002. Vol. 296. P. 313–316.
33. Xie W., Radominska-Pandya A. et al. An essential role for nuclear receptors SXR/PXR in detoxification of cholestatic bile acids // Proc Natl Acad Sci USA. 2001. Vol. 98. P. 375–380.
34. Tu H., Okamoto A.Y., Shan B. FXR, a bile acid receptor and biological sensor // Trends Cardiovasc Med. 2000. Vol. 10. P. 30–35.
35. Dawson P.A., Hubbert M., Haywood J. et al. The heteromeric organic solute transporter alpha-beta, Ostalpha-Ostbeta, is an ileal basolateral bile acid transporter // J Biol Chem. 2005. Vol. 280. P. 960–968.
36. Denson L.A., Sturm E., Echevarria W. et al. The orphan nuclear receptor, shp, mediates bile acid-induced inhibition of the rat bile acid transporter, ntcp // Gastroenterology. 2001. Vol. 121. P. 140–147.
37. Zollner G., Marschall H.U., Wagner M., Trauner M. Role of nuclear receptors in the adaptive response to bile acids and cholestasis: Pathogenetic and therapeutic considerations // Mol Pharm. 2006. Vol. 3. P. 231–251.
38. Guo G.L., Lambert G., Negishi M. et al. Complementary roles of farnesoid X receptor, pregnane X receptor, and constitutive androstane receptor in protection against bile acid toxicity // J Biol Chem. 2003. Vol. 278. P. 462–471.

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Dr. Reddis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?