Механизм действия НПВП впервые был описан в 1970-х гг., в его основе лежит ингибирование синтеза простагландинов (ПГ), которые образуются из арахидоновой кислоты и являются главными медиаторами воспаления, боли и повышения температуры тела [3]. Реакция с образованием ПГ протекает при участии фермента циклооксигеназы (ЦОГ), на который и воздействуют НПВП, приводя к ее ингибированию. Важно отметить, что терапевтические эффекты НПВП связаны с нарушением синтеза различных типов ПГ; так, анальгетический возможен при нарушении образования ПГЕ1, ПГЕ2 и ПГ-опосредованной церебральной сосудистой вазодилатации [4, 5], антипиретический – через ингибирование синтеза ПГE2 [6].
Несмотря на большое число преимуществ от приема НПВП, всегда нужно помнить об их пагубном влиянии на слизистую верхних отделов ЖКТ, и в первую очередь желудка, что привело даже к выделению отдельной нозологии – НПВП-идуцированная гастропатия. Под данным термином понимают эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной области, которые возникают при применении НПВП и имеют характерную клинико-эндоскопическую картину. Поражения слизистой носят множественный характер, обычно имеют малосимптомное течение (или проявляются такими неспецифическими симптомами, как умеренная диспепсия, тошнота и дискомфорт в эпигастральной области), но при этом высок риск манифестации желудочно-кишечными кровотечениями (ЖКК). В большинстве случаев дефекты слизистой локализуются в антральном отделе желудка [7].
НПВП-гастропатия склонна к частому рецидивированию в том случае, если прием препаратов, вызвавших данную патологию, в дальнейшем будет продолжен. Ранее обсуждавшийся феномен адаптации слизистой оболочки к воздействию НПВП, скорее всего, относится лишь к частному случаю появления единичных геморрагий и эрозий в первые дни начала терапии. Рецидивирующий характер НПВП-гастропатии определяет необходимость профилактики данной патологии в течение всего периода приема НПВП независимо от его длительности.
Патогенез развития НПВП-индуцированной гастропатии
К настоящему времени описано 3 пути повреждения слизистой НПВП: ингибирование синтеза ЦОГ-1 и синтеза гастропротективных ПГ, повышение проницаемости мембраны и дополнительная продукция провоспалительных цитокинов (рис. 1). Рассмотрим каждый из них более детально.
Существуют 2 изоформы ЦОГ – ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которые обладают различными функциями. ЦОГ-1 относится к постоянным ферментам, она ответственна за нормальную физиологическую защиту слизистой желудка. При участии ЦОГ-1 происходит синтез ПГ, которые защищают желудок от агрессивного действия соляной кислоты, поддерживают кровоток в слизистой и продуцируют бикарбонат [8, 9]. ЦОГ-2 активируется под действием провоспалительных цитокинов и повреждения клеток, поэтому НПВП-индуцированная гастропатия развивается преимущественно за счет подавления синтеза ЦОГ-1 [10].
НПВП оказывают прямое цитотоксическое действие на слизистую желудка. При этом результаты исследований показали, что цитотоксичность не зависит от подавления активности ЦОГ [11]. В основном данным эффектом обладают «кислотные» НПВП, такие как ацетилсалициловая кислота (АСК), именно они способны накапливаться в ионизированных формах (феномен «ion trapping») [12], что приводит в дальнейшем к повышению проницаемости клеточных мембран и, соответственно, нарушению эпителиального барьера [13]. Помимо этого, НПВП способны вызывать некроз и апоптоз клеток слизистой желудка [14].
Третий механизм нарушения синтеза ПГ реализуется через одновременную активацию липооксигеназного (ЛОГ) пути и повышения образования лейкотриенов – мощных активаторов воспаления и ишемии тканей [15]. За счет активации 5-ЛОГ пути происходит дополнительный синтез провоспалительных медиаторов (фактор некроза опухоли) и активных форм кислорода. Последние способны вступать в реакцию перекисного окисления липидов с полиненасыщенными жирными кислотами слизистой оболочки и потенцировать возрождение желудка [16, 17].
Профилактике и лечению НПВП-гастропатии должно уделяться большое внимание. Ведь, по данным популяционных исследований, у пациентов с РА или остеоартритом, получающих НПВП в течение длительного времени, в 15–20% наблюдений диагностируются язвы желудка [18]. У пожилых пациентов, которым часто назначаются НПВП (например, низкие дозы АСК), относительный риск оперативных вмешательств по поводу ассоциированных осложнений (в первую очередь, кровотечений) выше, чем в общей популяции, в 10 раз [18].
К факторам риска развития НПВП-гастропатии можно отнести: пожилой возраст (65 лет и старше), указание в анамнезе на наличие язвенной болезни, инфицирование Helicobacter (Н.) рylori, первые несколько месяцев (<3) применения НПВП, высокие дозы препаратов, сопутствующее использование антикоагулянтов и кортикостероидов [19].
Американская ревматологическая ассоциация создала специальную формулу для расчета риска развития кровотечений у пациентов с РА, получающих НПВП (табл. 1) [20].
Оценивая риски развития НПВП-ассоциированных осложнений, нужно обращать внимание и на комбинированное применение препаратов. Так, использование только АСК в низких дозах связано с повышением относительного риска до 3,3 (95% ДИ, 2,8–4,0), других неселективных НПВП – до 5,0 (95% ДИ, 4,3–5,9), а при их совместном использовании он составляет 10,2 (95% ДИ, 6,2–16,7) [21]. Если принимать во внимание только применение коксибов, то относительный риск развития осложнений равен 1,1 (95% ДИ, 0,7–1,9), а при их комбинированном приеме с АСК – 9,5 (95% ДИ, 2,5–36,2) [21].
Профилактика и лечение НПВП-гастропатии
Для лечения и профилактики НПВП-индуцированной гастропатии существует несколько путей. Условно их можно разделить на 2 основные стратегии: комбинации НПВП с гастропротективными препаратами и использование селективных ингибиторов ЦОГ-2.
К основным гастропротективным средствам относят аналоги ПГ, антисекреторные препараты (ингибиторы протонной помпы (ИПП), блокаторы Н2-рецепторов) и антациды.
Применение аналогов ПГ – один из методов патогенетической терапии, т. к. действие НПВП связано с ингибированием образования ПГ. Одним из наиболее известных препаратов является мизопростол – синтетический аналог ПГЕ1. Несмотря на кажущиеся преимущества от его назначения, доказательная база в лечении НПВП-индуцированной гастропатии практически отсутствует и ограничивается одним крупным двойным слепым исследованием OMNIUM (Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-induced Ulcer Management), в котором сравнивалась эффективность омепразола и мизопростола в лечении и профилактике язв, ассоциированных с приемом НПВП. В исследование включались больные с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) и множественными эрозиями. Результаты продемонстрировали, что через 8 нед. терапии у 76% пациентов, получавших 20 мг омепразола, 75% – 40 мг омепразола и 71% – 800 мкг мизопростола, отмечалось заживление эрозивно-язвенных поражений (рубцевание язв или наличие менее 5 эрозий). При этом большее число пациентов, в дальнейшем получавших поддерживающую терапию, находились в ремиссии на фоне омепразола (61%), чем мизопростола (48%). Помимо этого, терапия синтетическим аналогом ПГ сопровождалась большим числом нежелательных лекарственных реакций по сравнению с ИПП в дозе как 20, так и 40 мг (59, 48 и 46% соответственно) [22].
Что касается профилактического приема мизопростола, то эффективность его действия была подробно изучена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complication Outcomes Safety Assessment), которое проводилось в течение 6 мес. и включало 8843 пациента с РА (4404 получали в дополнение к НПВП мизопростол в дозе 200 мкг 4 р./сут и 4439 – плацебо). Анализ результатов показал, что частота развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ составила 0,76% в группе мизопростола и 1,5% – в контрольной (р<0,05), при этом перфорация язвы возникала на фоне приема аналога ПГ в 10 раз реже, чем на фоне плацебо [23].
В работе J. Raskin и соавт. сравнивалась эффективность ранитидина и мизопростола в профилактике развития язв желудка и ДПК. Результаты исследования, включавшего 379 больных, показали, что мизопростол в дозе 800 мкг/сут имеет равную эффективность в отношении язв ДПК по сравнению с 300 мг ранитидина и превосходит Н2-блокатор в отношении язв желудка (процент рецидивирования составил 0,6 против 5,7; р<0,01) [24].
Необходимо отметить, что на фармацевтическом рынке существует препарат Артротек (диклофенак + мизопростол), который содержит 50 или 75 мг диклофенака и 200 мкг мизопростола. Этот препарат был создан специально для профилактики НПВП-гастропатии. Однако его эффективность является спорной. В исследовании M. Mamdani и соавт. было продемонстрировано, что у 5087 больных, получавших комбинацию диклофенака и мизопростола, отмечалось повышение риска развития ЖКК из верхних отделов ЖКТ (OШ=3,2) [25].
Подытоживая вышесказанное, следует отметить, что неудобство приема мизопростола (4 р./сут) и большое количество побочных эффектов при его применении сделали этот препарат менее привлекательным перед использованием ИПП и антацидов.
Анализ последних работ демонстрирует, что инфекция H. pylori относится к факторам развития НПВП-индуцированной гастропатии [26]. В метаанализе, включавшем 16 исследований случай-контроль, было показано, что применение НПВП сопровождается повышением риска язвенных кровотечений в 4,85 раза, тогда как наличие сопутствующей антихеликобактерной инфекции – в 6,13 раза [27]. Однако профилактическое значение антихеликобактерной терапии на данный момент является обсуждаемым вопросом.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании, включавшем 660 пациентов с ревматическими заболеваниями и выявленным H. pylori, все больные были разделены на 4 группы. В 1-й группе применялась терапия с кларитромицином 1 г/сут, амоксициллином 2 г/сут и омепразолом 20 мг в течение 7 дней. Во 2-й группе применялся тот же самый курс, но омепразол назначали дополнительно еще в течение 4 нед. У пациентов 3-й группы применялся только омепразол, а в 4-й – плацебо. Все включенные в анализ больные получали 100 мг диклофенака в течение 5 нед. Результаты показали, что частота развития язв в первых 3-х группах статистически не различалась – 1,2, 1,2 и 0% соответственно, и была ниже, чем в контрольной группе (5,8%) [28]. Но стоит с осторожностью относиться к таким выводам, т. к. у всех включенных в анализ больных изначально был не очень высокий риск развития НПВП-гастропатии (в т. ч. не было указаний в анамнезе на развитие язв).
Противоположные данные были получены в плацебо-контролируемом исследовании HELP, в котором 142 больным проводили эрадикационную терапию и 143 назначали на первом этапе плацебо. Анализ результатов продемонстрировал, что частота рецидивирования язв не различалась статистически в обеих группах и составила 44 и 47% соответственно [29]. В работе F. Chаn и соавт. было выявлено, что процент рецидивов ЖКК у пациентов, получающих НПВП и низкие дозы АСК, был значительно выше после эрадикации H. pylori по сравнению с теми, у кого антихеликобактерная терапия не проводилась, но назначались профилактически ИПП [30].
В систематических обзорах M. Vergara и соавт. и G. Papatheodoridi и соавт., опубликованных в 2005 г., было установлено, что доказанной следует считать эффективность проведения эрадикационной терапии перед назначением НПВП на длительный срок, но эта стратегия не имеет больших преимуществ перед монотерапией ИПП. Использование эрадикационной терапии у лиц с тяжелыми осложнениями, индуцированными НПВП, может уменьшать последующий риск рецидивов при продолжении приема НПВП, но по своей эффективности уступает превентивному приему ИПП [31, 32].
Антисекреторные препараты относятся к классу лекарственных средств, которые рекомендованы для профилактики и лечения НПВП-индуцированной гастропатии. Одним из представителей данного класса являются Н2-блокаторы. Согласно Кохрановскому обзору, который включал 3 рандомизированных клинических исследования с общим числом участников 298, высокие дозы Н2–блокаторов ассоциированы со статистически значимым снижением риска развития дуоденальных и желудочных язв по сравнению с плацебо, а также снижением симптомов абдоминальной боли [33, 34].
Результаты 24-недельного двойного слепого рандомизированного исследования, сравнивающего плацебо с низкой (20 мг 2 р./сут) и высокой (40 мг 2 р./сут) дозами фамотидина в качестве средства профилактики НПВП-ассоциированных гастродуоденальных язв, показали, что развитие язв желудка имело место в 20% случаев в контрольной группе, 13% – в группе низкой дозы фамотидина и 8% – в группе высокой дозы препарата [35].
В другом 6-месячном двойном слепом исследовании REDUCE-1 и 2 (Registration Endoscopic Studies to Determine Ulcer Formation of HZT-501 Compared with Ibuprofen: Efficacy and Safety Studies) сравнивались комбинированный препарат, содержащий 26,6 мг фамотидина и 800 мг ибупрофена (HZT-501), с обычным ибупрофеном. Анализ показал, что через 24 нед. язвы желудка были выявлены у 12,7% в группе HZT-501 и у 22,9% – на фоне использования ибупрофена (p=0,0044) в REDUCE-1. В REDUCE-2 эти показатели были 13,0 и 20,5% соответственно [36].
В крупном систематическом обзоре, основанном на анализе 15 рандомизированных исследований с общим числом участников 2621, получавших неселективные НПВП, было продемонстрировано, что число выявляемых эндоскопически гастродуоденальных язв было меньше при назначении Н2-блокаторов по сравнению с плацебо (ОР=0,55, 95% ДИ 0,4–0,7) [37].
Несмотря на кажущуюся эффективность Н2-блокаторов, результаты систематического обзора, проведенного Roston и соавт., свидетельствуют о том, что только высокие дозы препарата могут уменьшать риск развития НПВП-индуцированных язв, тогда как стандартные дозы уменьшают риск только язв ДПК [38]. Учитывая тот факт, что НПВП часто назначают на длительный период, а следовательно, и Н2-блокаторы тоже, то чем выше доза вторых, тем вероятнее развитие нежелательных лекарственных реакций на фоне их применения.
ИПП стали активно использовать в клинической практике с 1989 г. не только для лечения кислотозависимых заболеваний, но и для профилактики и лечения НПВП-ассоциированной гастропатии. Одним из первых ИПП, появившихся на фармацевтическом рынке, был омепразол. Его профилактическое действие в отношении развития НПВП-гастропатии было продемонстрировано в рандомизированных клинических исследованиях OPPULENT и SCUR. Анализ показал, что язвы желудка и ДПК достоверно реже встречались у пациентов, получавших омепразол, по сравнению с плацебо: в первом исследовании – 3,6 и 19,5%, во втором – 4,7 и 16,7% соответственно (р<0,06) [39, 40].
В крупном мультицентровом исследовании (n=515) T. Stupnicki и соавт. проводили сравнение эффективности пантопразола 20 мг/сут и мизопростола 400 мкг/сут в профилактике НПВП-ассоциированных осложнений у больных РА. Результаты показали, что частота развития язв, множественных эрозий и рефлюкс-эзофагита на фоне приема ИПП оказалась ниже, чем на фоне приема аналога ПГ – 5 и 14% соответственно (р=0,005) [41].
В другом исследовании у больных, получавших низкие дозы АСК и имеющих в анамнезе указание на наличие язвы желудка, оценивали лансопразол 30 мг в сравнении с плацебо в профилактике рецидивов. Важно отметить, что перед непосредственным назначением препаратов курсом на 12 мес. пациентам была проведена эрадикационная терапия. Анализ результатов показал, что частота рецидивирования язв желудка была значительно меньше у получавших ИПП – 1,6% по сравнению с 14,8% больных, ИПП не получавших (р=0,008) [42].
Учитывая противоречивые данные о влиянии H. pylori на развитие НПВП-гастропатии, было проведено крупное исследование D.Y. Graham и соавт. с включением только H. pylori-негативных больных, принимавших НПВП и имевших в анамнезе язвы желудка. Пациенты были рандомизированы в 4 группы: в 1-й назначался на 3 мес. мизопростол 800 мкг, во 2-й – лансопразол 15 мг, в 3-й – лансопразол 30 мг и в 4-й – плацебо. Рецидивирование язв было более редким на фоне приема лансопразола по сравнению с плацебо (20% – на фоне 15 мг, 18% – на фоне 30 мг и 49% – в контрольной группе), но не в сравнении с мизопростолом (7%). Однако аналог ПГ значительно чаще вызывал нежелательные лекарственные реакции (31%) по сравнению с плацебо (10%) и лансопразолом (7 и 16%) [43].
Если говорить о сравнении эффективности 2-х антисекреторных препаратов – ИПП и Н2-блокаторов, то существует несколько исследований, свидетельствующих о больших преимуществах от назначения именно ИПП. Так, в одной из работ, проведенной D. Campbell и соавт., изучалась эффективность 30 и 15 мг лансопразола по сравнению с 300 мг ранитидина в лечении язв желудка, вызванных приемом НПВП. Через 8 нед. терапии было выявлено, что заживление язв отмечалось у 74, 66 и 50% пациентов соответственно (р<0,001). Также было показано, что заживление язв происходило быстрее и в большем проценте случаев у лиц, инфицированных H. pylori, что еще раз подтверждает результаты исследования D.Y. Graham [44]. В другом мультицентровом двойном слепом исследовании проводилось сравнение эффективности в лечении язв желудка, возникших на фоне применения НПВП, 40 и 20 мг эзомепразола с 150 мг ранитидина. Через 8 нед. терапии заживление язвенных дефектов наблюдалось в 91,5, 88,4 и 74,2% случаев соответственно (p<0,01) [45, 46]. Результаты обоих исследований подчеркивают преимущества ИПП перед Н2-блокаторами в лечении НПВП-индуцированной гастропатии.
Еще одним классом лекарственных препаратов, применяющихся для профилактики развития НПВП-ассоциированных осложнений ЖКТ, являются антациды. Общепринято разделять их на 2 группы: всасывающиеся и невсасывающиеся [47, 48]. К 1-й группе относят натрия гидрокарбонат, кальция гидрокарбонат, магния оксид, магния карбонат. Их отличительные свойства: быстрое наступление обезболивающего эффекта, купирование изжоги за счет большой кислотосвязывающей способности. Период их действия небольшой (10–30 мин). Немаловажно отметить, что длительное использование невсасывающихся антацидов может сопровождаться развитием электролитных нарушений и феномена «рикошета» (компенсаторное повышение продукции соляной кислоты в желудке после окончания действия лекарства). В связи с вышесказанным эта группа лекарственных препаратов назначается разово (например, для эпизодического купирования изжоги), а для длительного профилактического приема они не подходят [49, 50].
Невсасывающиеся антациды представлены как монокомпонентными (алюминия гидроксид, магния гидроксид, алюминия фосфат, магния трисиликат), так и комбинированными (алюминиево-магниевые соединения с добавлением или без альгината, симетикона) препаратами [48, 51]. Одним из таких препаратов является Маалокс, в состав которого входят магния гидроксид и алгелдрат (в виде гидратированного оксида алюминия) в сбалансированной комбинации, сочетающей в себе высокую кислотонейтрализующую активность (40,5 мэкв / 15 мл суспензии или 18,5 мэкв /1 табл.) и адсорбирующие, обволакивающие и гастропротективные свойства. Препарат отличают быстрое наступление антацидного эффекта и достаточная продолжительность действия (до 3,5 ч) [52]. Эти свойства позволяют в максимально короткие сроки купировать болевой синдром и изжогу, а применение в рекомендуемой суточной дозе в 80% случаев предотвращает их рецидив [49]. Данный препарат защищает слизистую оболочку за счет нейтрализации свободной соляной кислоты (не вызывая ее вторичной гиперсекреции), уменьшения протеолитической активности желудочного сока, адсорбирующего обволакивающего действия, благодаря чему уменьшается воздействие повреждающих факторов на слизистую оболочку, а также связывания лизолецитина и желчных кислот, за счет чего Маалокс способствует предотвращению дальнейшего развития язвы и гастрита [53, 54]. Также имеются научные данные о том, что Маалокс обладает активностью против H. pylori. В экспериментальном исследовании показано, что Маалокс может влиять на выработку белков, способствующих адгезии H. pylori, являясь, по мнению исследователей, эффективным анти-H. pylori и цитопротективным средством [55].
За счет адсорбирующего и обволакивающего действий, уменьшающих воздействие повреждающих факторов на слизистую оболочку, Маалокс помогает предотвратить развитие диспептических явлений, таких как дискомфорт или боли в эпигастрии, изжога, кислая отрыжка, возникающих вследствие применения, в частности, НПВП [53, 56].
Помимо этого Маалокс обладает мощным цитопротективным действием за счет образования защитного слоя на поверхности эпителия, что сопровождается повышением уровня ПГ в слизистой оболочке желудка [57, 58]. При применении НПВП происходит снижение синтеза ПГ, что в итоге приводит к повышенной уязвимости слизистой, нарушению микроциркуляции и образования слизи. Поэтому использование Маалокса может служить методом профилактики НПВП-индуцированной гастропатии.
В настоящее время Маалокс выпускается в 4-х лекарственных формах:
• таблетки (400 мг гидроксида алюминия и 400 мг гидроксида магния в соотношении 1,0);
• суспензия в пакетиках по 15 мл (525 мг гидроксида алюминия и 600 мг гидроксида магния в соотношении 0,875);
• суспензия в пакетиках по 4,3 мл (460 мг гидроксида алюминия и 400 мг гидроксида магния);
• суспензия во флаконах по 250 мл (в 15 мл суспензии содержится 525 мг гидроксида алюминия и 600 мг гидроксида магния в соотношении 0,875).
Такое разнообразие форм выпуска Маалокса позволяет повысить приверженность пациентов к лечению и, соответственно, возрастает эффективность терапии.
Основные преимущества препарата Маалокс: сбалансированный двухкомпонентный состав; быстрое устранение симптомов; длительность действия; отсутствие значимых и стабильных побочных эффектов; хорошая переносимость, доказанная клиническими исследованиями; цитопротективное действие; отсутствие синдрома «рикошета»; возможность использования в период лактации [52–54, 57, 59]. Несмотря на то, что во многих антацидах, содержащих комбинацию гидроксида магния и гидроксида алюминия, одни и те же действующие вещества, именно в Маалоксе они находятся в оптимальном соотношении 1:1, что обусловливает более быстрый кислотонейтрализующий эффект, меньшее количество побочных явлений и возможность более длительного применения.
Помимо использования гастропротективных препаратов совместно с НПВП существует другая стратегия терапии – назначение селективных ингибиторов ЦОГ-2. Впервые они были одобрены к использованию в 1999 г., после того, как была доказана их противовоспалительная, антипиретическая и анальгетическая активность [60, 61].
В этой связи интересны результаты крупного исследования с включением 8076 больных РА, в котором сравнивалось развитие тяжелых осложнений на фоне терапии рофекоксибом и напроксеном со стороны верхних отделов ЖКТ (перфорации, кровотечения). Результаты показали, что НПВП-ассоциированная гастропатия имела место у 2,1 на 100 пациентолет на фоне приема рофекоксиба и 4,5 на 100 пациентолет – на фоне приема напроксена (ОР=0,5; 95% ДИ 0,3–0,6; p<0,001). Риск развития серьезных осложнений составил 0,6 и 1,4 на 100 пациентолет соответственно (ОР=0,4; 95% ДИ 0,2–0,8; p=0,005). При этом стоит обратить внимание, что на фоне приема ингибитора ЦОГ-2 был выше риск развития инфаркта миокарда (0,1% против 0,4%) [62].
В исследовании CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) проводилось сравнение влияния ибупрофена в дозе 800 мг 3 р./сут, диклофенака 75 мг 2 р./сут и целекоксиба 400 мг 2 р./сут на развитие язв желудка и связанных с ними осложнений (перфорация, обструкция, кровотечения). Анализ продемонстрировал, что через 6 мес. терапии риск развития осложнений составил 0,76% на фоне целекоксиба и 1,45% – на фоне неселективных НПВП, язв – 2,08 и 3,54% соответственно [63].
Несмотря на то, что НПВП-индуцированная гастропатия значительно реже возникает на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2, вопрос об их назначении является спорным. Это связано в первую очередь с повышением риска развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий – инфаркта миокарда и тромбозов, о чем свидетельствуют результаты как отдельных исследований, так и метаанализов [64–67]. Такие последствия могут быть связаны с тем, что данный класс препаратов помимо всего прочего ингибирует образование сосудистого простациклина, который обладает вазодилатирующим эффектом и тормозит агрегацию тромбоцитов в отличие от неселективных НПВП [68]. Это важно учитывать, в особенности при лечении пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Заключение
НПВП-индуцированная гастропатия остается актуальной проблемой, несмотря на внедрение в клиническую практику селективных ингибиторов ЦОГ-2. Тот факт, что она часто имеет бессимптомное течение и может манифестировать ЖКК, диктует необходимость профилактического назначения гастропротективных препаратов. Невсасывающиеся антациды и ИПП являются препаратами выбора в предупреждении развития НПВП-ассоциированных осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ.
Литература
1. Raskin J.B., White R.H., Jackson J.E. et al. Misoprostol dosage in the prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastric and duodenal ulcers: a comparison of three regimens // Ann. Intern. Med. 1995. Vol.123. P. 344–350.
2. DeRuiter J. Non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDS) // Principles of Drug Action. 2002. Vol. 2. P. 1–25.
3. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs // Nature New Biol. 1971. Vol.43. P. 232–235.
4. Grace R.F., Lin Y., Edwards S.R. et al. Effects of diclofenac in the rat tail ischaemia-reperfusion injury model of acute hyperalgesia // Pain. 2001. Vol.89(2–3). P. 117–125.
5. Chapleau C.E., White R.P., Robertson J.T. Cerebral vasodilation and prostacyclin. The effects of aspirin and meclofenamate in vitro // J. Neurosurg. 1980. Vol.53(2). P. 188–192.
6. Morimoto A., Murakami N., Watanabe T. Effect of prostaglandin E2 on thermoresponsive neurones in the preoptic and ventromedial hypothalamic regions of rats // J. Physiol. 1988. Vol. 405. P. 713–725.
7. Hawkey C.J., Longman M.J.S. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: overall risks and management. Complementary roles for COX-2 inhibitors and proton pump inhibitors // Gut. 2003. Vol. 52. P. 600–608.
8. Zidar N., Odar K., Glavac D. et al. Cyclooxygenase in normal human tissues – is COX-1 really a constitutive isoform, and COX-2 an inducible isoform? // Cellular Molecular Med. B. 2009. Vol. 13(9). P. 3753–3763.
9. Gudis K., Sakamoto C. The role of cyclooxygenase in gastric mucosal protection // Digest. Dis. Sciences. 2005. Vol. 50(1). S.16–S23.
10. Laine L. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy // Gastrointest. Endoscopy Clinics of North America. 1996. Vol. 6(3). P. 489–504.
11. Lichtenberger L.M. Where is the evidence that cyclooxygenase inhibition is the primary cause of nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID)-induced gastrointestinal injury? // Topical Injury Revisited. Biochemical Pharmacol. 2001. Vol.61(6). P. 631–637.
12. Mau Sinha, Lovely Gautam, Prakash Kumar Shukla et al. Current Perspectives in NSAID-Induced Gastropathy // Mediators Inflamm. 2013. P. 258209.
13. Lichtenberger L.M. The hydrophobic barrier properties of gastrointestinal mucus // Ann. Rev. Physiol. 1995. Vol. 57. P. 565–583.
14. Tomisato W., Tsutsumi S., Rokutan K. et al. NSAIDs induce both necrosis and apoptosis in guinea pig gastric mucosal cells in primary culture // Amer. J. Physiol. 2001. Vol. 281(4). P. 1092–1100.
15. Hudson N., Balsitis M., Everitt S., Hawkey C.J. Enhanced gastric mucosal leukotriene B4 synthesis in patients taking non-steroidal anti-inflammatory drugs // Gut. 1993. Vol. 34(6). P. 742–747.
16. Wallace J.L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and gastroenteropathy: the second hundred years // Gastroenterol. 1997. Vol. 112(3). P. 1000–1016.
17. Hudson N., Balsitis M., Everitt S., Hawkey C.J. Enhanced gastric mucosal leukotriene B4 synthesis in patients taking non-steroidal anti-inflammatory drugs // Gut. 1993. Vol. 34(6). P. 742–747.
18. Ishikawa S., Inaba T., Mizuno M. et al. Incidence of serious upper gastrointestinal bleeding in patients taking non-steroidal anti-inflammatory drugs in Japan // Acta Med. Okayama. 2008. Vol. 62(1). P. 29–36.
19. Becker Jan C., Domschke Wolfram, Pohle Thorsten. Current approaches to prevent NSAID-induced gastropathy – COX selectivity and beyond // Br. J. Clin. Pharmacol. 2004. Vol. 58(6). P. 587–600.
20. Fries J.F. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastropathy: incidence and risk factor models // Amer. J. Med. 1991. Vol. 91. P. 213–222.
21. Lanas A., Garcia-Rodriguez L.A., Arroyo M.T. et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations // Gut. 2006. Vol. 55(12). P. 1731–1738.
22. Hawkey C.J., Karrasch J.A., Szczepanski L. et al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-induced Ulcer Management (OMNIUM) Study Group // N. Engl. J. Med. 1998. Vol.12;338(11). P. 727–734.
23. Silverstein F. New strategies for the prevention of serious upper GI complication from NSAIDs: lessons from the MUCOSA trial // New Stand. Arth. Care. 1996. Vol. 5. P. 2–6.
24. Raskin J., White R., Jackson J. Misoprostol dosage in the prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastric and duodenal ulcers: a comparson of three regimens // Ann. Intern. Med. 1995. Vol.123. P. 344–350.
25. Mamdani M., Rochon P., Juurlinik D. et al. Observational study of upper gastrointestinal haemorrhage in elderly patients given selective cyclo-oxygenase-2 inhibitor conventional nonsteroidal anti-inflammatory drugs // BMJ. 2002. Vol. 325. P. 624–627.
26. Лапина Т.Л. Гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами: пути решения проблем // РМЖ. 2009. № 2. С. 54–57.
27. Chan F.K. Helicobacter pylori and non-steroidal anti-inflammatory drugs // Gastroenterol. Clin. North. Am. 2001. Vol. 30. P. 937–952.
28. Labenz J., Blum A., Bolten W. et al. Primary prevention of diclofenac associated ulcers and dyspepsia by omeprazole or triple therapy in Helicobacter pylori positive patients: a randomised, double blind, placebo controlled, clinical trial // Gut. 2002. Vol. 51. P. 329–335.
29. Hawkey C.J., Tullasay Z., Szczepanski L. et al. Randomised controlled trial of Helicobacter pylori eradication in patients on non-steroidal anti-inflammatory drugs: HELP NSAID study // Lancet. 1998. Vol. 352. P. 1016–1021.
30. Chan F., Sung J., Suen R. et al. Does eradication of helicobacter pylori impair healing of non-steroidal anti-inflammatory drug associated bleeding peptic ulcers? A prospective randomized study // Aliment. Pharmacol. Ther. 1998. Vol. 12. P. 1201–1205.
31. Vergara M., Catalan M., Gisbert J. et al. Meta-analysis: role of Helicobacter pylori eradication in the prevention of peptic ulcer in NSAID users // Aliment. Pharmacol. Ther. 2005. Vol. 21. P. 1411–1418.
32. Papatheodoridis G., Archimandritis A. Role of Helicobacter pylori eradication in aspirin or non-steroidal anti-inflammatory drug users // World J. Gastroenterol. 2005. Vol.11. P. 3811–3816.
33. Rostom A., Dube C., Wells G. et al. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers // Cochrane Database Syst. Rev. 2002. Vol. 15:CD002296.
34. Tuskey A., Peura D. The use of H2 antagonists in treating and preventing NSAID-induced mucosal damage // Arthritis Res. Ther. 2013. Vol. 15(Suppl. 3). S.6.
35. Taha A.S., Hudson N., Hawkey C.J. et al. Famotidine for the prevention of gastric and duodenal ulcers caused by nonsteroidal antiinflammatory drugs // N. Engl. J. Med. 1996. Vol.15. P. 1435–1439.
36. Laine L., Kivitz A.J., Bello A.E. et al. Double-blind randomized trials of single-tablet ibuprofen/high-dose famotidine vs. ibuprofen alone for reduction of gastric and duodenal ulcers // Amer. J. Gastroenterol. 2012. Vol. 15. P. 379–386.
37. Hooper L., Brown T.J., Elliott R. et al. The effectiveness of five strategies for the prevention of gastrointestinal toxicity induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review // BMJ. 2004. Vol. 15. P. 948.
38. Rostom A., Muir K., Dube C. et al. Prevention of NSAID-related upper gastrointestinal toxicity: a meta-analysis of traditional NSAIDs with gastroprotection and COX-2 inhibitors // Drug Healthc Patient Saf. 2009. Vol.15. P. 47–71.
39. Ekstrom P., Carling L., Wetterhus S. et al. Prevention of peptic ulcer and dyspeptic symptoms with omeprazole in patients receiving continuous non-steroidal anti-inflammatory drug therapy. A Nordic multicentre study // Scand. J. Gastroenterol. 1996. Vol. 31. P. 753–758.
40. Cullen D., Bardhan K., Eiser M. et al. Primary gastroduodenal prophylaxis with omeprazole for non-steroidal anti-inflammatory drug users // Aliment. Pharmacol. Ther. 1998. Vol. 12. P. 135–140.
41. Stupnicki T., Dietrich K., Gonzalez-Carro P. et al. Efficacy and tolerability of pantoprazole compared with misoprostol for the prevention of NSAID-related gastrointestinal lesions and symptoms in rheumatic patients // Digestion. 2003. Vol.68(4). P. 198–220.
42. Lai K., Lam S., Chu K. Lansoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complication from long-term low-dose aspirin use // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 346. P. 2033–2038.
43. Graham D.Y., Agrawal N.M., Campbell D.R. et al. Ulcer prevention in long-term users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: results of a double-blind, randomized, multicenter, active- and placebo-controlled study of misoprostol vs lansoprazole // Arch. Intern. Med. 2002. Vol. 162. P. 169–175.
44. Campbell D.R., Haber M.M., Sheldon E. et al. Effect of H. pylori status on gastric ulcer healing in patients continuing nonsteroidal anti-inflammatory therapy and receiving treatment with lansoprazole or ranitidine // Amer. J. Gastroenterol. 2002. Vol. 97. P. 2208–2214.
45. Goldstein J.L., Johanson J.F., Suchower L.J. et al. Healing of gastric ulcers with esomeprazole versus ranitidine in patients who continued to receive NSAID therapy: a randomized trial // Amer. J. Gastroenterol. 2005. Vol.100. P. 2650–2657.
46. Каратеев А.Е. Лечение и медикаментозная профилактика НПВП-гастропатии: основные положения // Фарматека. 2006. № 6. С. 5–10.
47. Антоненко О.М., Грищенко Е.Б. Место антацидов в терапии кислотозависимых заболеваний // Consilium Medicum. 2010. № 2. С. 73–77.
48. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Гастроэнтерология: национальное руководство. М., 2008. 704 с.
49. Трухманов А.С., Маев И.В., Самсонов А.А. Особенности назначения современных антацидных средств при кислотозависимых заболеваниях // РЖГГК. 2009. № 2. С. 85–89.
50. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Роль и место антацидов в современных алгоритмах терапии кислотозависимых заболеваний // Фарматека. 2013. № 2. С. 66–72.
51. Минушкин О.Н., Литвищенко Ю.Ф., Дигилова Н.Д. и др. Современные аспекты антацидной терапии / Под ред. О.Н. Минушкина. М.,1998. 59 с.
52. Полунина Т.В. Комбинированная терапия кислотозависимых заболеваний // РМЖ. 2013. № 13.
53. Маалокс. Инструкция по медицинскому применению.
54. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Роль и место антацидов в современных алгоритмах терапии кислотозависимых заболеваний // Фарматека. 2013. № 2. С. 65–72.
55. Kamiya S., Yamaguchi H., Osaki T. et al. Effect of an aluminum hydroxide-magnesium hydroxide combination drug on adhesion, IL-8 inducibility, and expression of HSP60 by Helicobacter pylori // Scand. J. Gastroenterol. 1999. Vol. 34(7). P. 663–670.
56. Florent C., Desaint B., Legendre C. et al. Morphologic and ultrastructural effects of Maalox TC on human gastric and duodenal mucosa // J. Clin. Gastroenterol. 1991. Vol. 13 (Suppl. 1). S. 139–144.
57. Маев И.В., Самсонов А.А. Применение современных антацидных средств в терапии кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта // Справочник поликлинического врача. 2005. Т. 3. № 5. С. 39–49.
58. Griibel Р., Bhaskar K.R., Cave D.R. et al. Interaction of an aluminum-magnesium containing antacid and gastric mucus: possible contribution to the cytoprotective function of antacids // Aliment. Pharmacol. Ther. 1997. Vol.11(1). P. 139–145.
59. Полунина Т. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: алгоритм лечебной тактики // Врач. 2012. С.12.
60. Simon L.S., Lanza F.L., Lipsky P.E. et al. Preliminary study of the safety and efficacy of SC-58635, a novel cyclooxygenase 2 inhibitor: efficacy and safety in two placebo-controlled trials in osteoarthritis and rheumatoid arthritis, and studies of gastrointestinal and platelet effects // Arthritis Rheumatism. 1998. Vol.41(9). P.1591–1602.
61. Marnett L.J., Kalgutkar A.S. Design of selective inhibitors of cyclooxygenase-2 as nonulcerogenic anti-inflammatory agents // Current Opinion in Chemical Biol. 1998. Vol. 2(4). P. 482–490.
62. Bombardier C., Laine L., Reicin A. et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 343(21). P. 1520–1528.
63. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. et al. Gastrointestinal toxicity with Celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and reumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial // J. Amer. Med. Association. 2000. Vol. 284(10). P. 1247–1255.
64. Mattia C., Coluzzi F. COX-2 inhibitors: pharmacological data and adverse effects // Minerva Anesthesiol. 2005. Vol. 71(7–8). P. 461–470.
65. Rodriguez L.A.G., Tacconelli S., Patrignani P. Role of dose potency in the prediction of risk of myocardial infarction associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the general population // J. Amer. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 52(20). P.1628–1636.
66. Hennan J.K., Huang J., Barrett T.D. et al. Effects of selective cyclooxygenase-2 inhibition on vascular responses and thrombosis in canine coronary arteries // Circulation. 2001. Vol. 104(7). P. 820–825.
67. Mukherjee D., Nissen S.E., Topol E.J. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors // J. Amer. Med. Association. 2001. Vol. 286(8). P. 954–959.
68. Konstam M.A., Weir M.R. Current perspective on the cardiovascular effects of coxibs // Cleveland Clin. J. Med. 2002. Vol. 69 (Suppl. 1). P. I47–I52.
