string(5) "22776"

Печень обеспечивает энергетические и пластические потребности организма, а также в значительной степени выполняет дезинтоксикационную функцию. На основании клинико–лабораторно–морфологических признаков выделяют следующие виды повреждений печени:
– митохондриальные поражения – развитие фиброза, иногда с выраженной пролиферацией желчных протоков. Обычно провоцируются лекарственными средствами (ЛС), парентеральным питанием;
– фиброз – развивается при большинстве лекарственно–индуцированных повреждений печени (ЛИПП). Фиброзная ткань откладывается в пространстве Диссе и нарушает кровоток в синусоидах, вызывая нецирротическую портальную гипертензию и нарушение функции гепатоцитов;
– нарушение синтеза белка – белковая дистрофия гепатоцитов с вытекающими из этого функциональными, морфологическими и лабораторными последствиями. Развивается вследствие значительного токсического воздействия среды: пища с токсическими примесями, алкоголь, ЛС, вирусные, микробные, интоксикационные воздействия;
– веноокклюзивная болезнь – развивается вследствие токсического действия некоторых растений (например, валерианы), входящих в состав пищевых добавок и продуктов, лечебных чаев, китайских препаратов, в том числе общеукрепляющих, снимающих стресс, используемых при бессоннице;
– холестаз гепатоканаликулярный – развивается под влиянием многих токсических, токсико–аллергических, токсико–иммунных воздействий: вирусных, алкогольных, лекарственных, пищевых, растительных, в том числе входящих в пищевые добавки, лечебные чаи и др.;
– повреждения печени, связанные с гипервитаминозами (в частности А). Морфологически это выражается в гиперплазии клеток Ито с последующим развитием фиброза и портальной гипертензии. В качестве провоцирующих факторов часто выступают ЛС, например группа антигипертензивных препаратов, реализующих свой эффект через цитохром Р450–11Д6, характеризующийся выраженным полиморфизмом. Особое место в этой группе занимают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, способные вызвать гепатит, нередко протекающий с выраженной периферической эозинофилией и эозинофильной инфильтрацией портальных трактов;
– непрямое повреждающее действие любых токсических факторов на гепатоцит, опосредованное через отек, «воспалительную» инфильтрацию, гипоксию, аллергию, идиосинкразию. При этом биохимическое исследование крови фиксирует повышение уровня трансаминаз;
– индукция и конкурентное ингибирование ферментов, запускающих любой из перечисленных механизмов [14].
Общепризнанной наиболее частой причиной гепатотоксичности является алкоголь. Алкогольная болезнь печени (АБП) включает в себя несколько вариантов повреждения паренхимы вследствие систематического злоупотребления алкоголем: стеатоз, алкогольный гепатит (АГ) и цирроз печени (ЦП). К основным факторам, предрасполагающим к развитию АБП, относятся количество употребляемого алкоголя, пол, генетический полиморфизм ферментов, участвующих в метаболизме алкоголя, нутритивный статус. При употреблении алкоголя в течение нескольких дней существует вероятность развития стеатоза печени – состояния, при котором в гепатоцитах накапливаются макровезикулярные включения триглицеридов. Как правило, заболевание клинически себя не проявляет, часто бывает случайной диагностической находкой. Значительно более тяжелой формой является АГ, манифестация которого обычно происходит после очередного алкогольного эксцесса. ЦП является терминальной стадией АБП.
Диагностика тяжелых форм АБП основана на уточнении анамнестических данных, указывающих на злоупотребление алкоголем, выявлении клинико–лабораторных признаков печеночной недостаточности, исключении прочих заболеваний печени. Доза алкоголя рассчитывается при помощи формулы Widmark: об.% × 0,8 = количество алкоголя в граммах на 100 мл напитка. Гепатотоксичными принято считать дозы алкоголя 40–80 г/сут. в пересчете на чистый этанол [3,7]. Доказано, что на чувствительность к токсическому действию этанола и выраженность повреждения печени влияют такие факторы, как количество и длительность употребления алкоголя, тип употребляемых спиртных напитков, пол, этническая принадлежность и генетический полиморфизм ферментов, особенно алкогольдегидрогеназы, ацетальдегиддегидрогеназы и цитохрома Р 450. Жировая инфильтрация печени развивается приблизительно у 90% лиц, употребляющих около 60 г этанола в сутки [3,25,43]. Кроме того, ожирение, синдром перегрузки железом, инфицирование вирусами гепатитов признаны факторами, ассоциированными с более тяжелым течением АБП [3,46]. В исследованиях было показано, что даже в случае соблюдения абстиненции в 5–15% случаев наблюдается прогрессирование фиброза с последующей трансформацией в ЦП [3,33,46]. Также было установлено, что при продолжении такими пациентами приема алкоголя в дозе более 40 г/сут. риск прогрессирования в ЦП возрастает до 30% [3,48]. Нередко пациенты тщательно скрывают факт злоупотребления алкоголем. В подобной ситуации многие авторы рекомендуют при сборе анамнеза применять специальные анкеты–опросники, такие как CAGE, МAST (Michigan Alcoholism Screening Test) и AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test) [3]. В свою очередь распространенность гепатита С у лиц, страдающих алкогольной зависимостью, достаточно велика и составляет более 25%. [7,16].
При объективном осмотре пациента с АБП обнаруживаются стигмы длительного злоупотребления алкоголем: контрактура Дюпюитрена, увеличение околоушных слюнных желез, признаки феминизации. Кроме того, физикальное обследование позволяет обнаружить расширение вен передней брюшной стенки, телеангиэктазии, отеки, асцит, увеличенную и часто болезненную при пальпации печень [3,35,40,43]. К характерным лабораторным признакам АГ относится повышение уровня сывороточных трансаминаз. Как правило, уровень аспартатаминотрансферазы (АCТ) более чем в 2 раза превышает норму, но редко бывает >300 ЕД/мл, уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) несколько ниже (индекс де Ритиса >2); имеют место лейкоцитоз, гипокоагуляция, гипоальбуминемия и гипербилирубинемия [3,36]. В круг дифференциального диагноза при необходимости включаются: неалкогольный стеатогепатит, ЛИПП, острые вирусные гепатиты, болезнь Вильсона, аутоиммунные заболевания печени, недостаточность α1–антитрипсина. Для исключения указанных заболеваний пациентам показано исследование вирусных маркеров, уровня аутоантител и показателей обмена меди. В ряде случаев, когда результаты лабораторных тестов сомнительны, встает вопрос о проведении биопсии печени, что связано с высоким риском осложнений у пациентов с гипокоагуляцией и асцитом [3].
В организме человека этанол окисляется до ацетальдегида при участии фермента алкогольдегидрогеназы и далее при участии ацетальдегиддегидрогеназы до ацетата. В обеих реакциях в качестве кофермента выступает никотинамиддинуклеотид (НАД), восстанавливаясь до НАДН. Меньшая часть этанола окисляется до ацетальдегида в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума системой микросомального этанолового окисления (МЭОС). Ацетальдегид способствует перекисному окислению липидов (ПОЛ), нарушению электронно–транспортной цепи в митохондриях, подавлению репарации ДНК и стимуляции синтеза коллагена. Усиленное ПОЛ приводит к прямому повреждению плазматических и интрацеллюлярных мембран из–за снижения содержания в них фосфатидилхолина. Следствием этого являются повышение проницаемости мембран и нарушение мембранного транспорта и функций рецепторов [2,3,7,35].
Гепатотоксичность нередко наблюдается в качестве довольно опасного побочного эффекта применения ЛС. Для врача ЛИПП являются сложной клинической проблемой в связи с широким спектром клинико–морфологических вариантов и отсутствием разработанных четких принципов терапии кроме отмены ЛС [11,22]. Предположительно частота развития ЛИПП составляет 6–3,9 на 100 тыс. пациентов [11,32,47]. Согласно мировой статистике, в структуре острых и хронических заболеваний печени ЛИПП составляют от 0,7 до 20% [5,8,11,24,51]. В настоящее время прием ЛС является лидирующей причиной развития печеночной недостаточности, требующей пересадки печени в развитых странах [11,44]. Несмотря на то, что из–за повреждающего действия на печень многие ЛС были изъяты из применения или имеют значительные ограничения к использованию, в современных литературных источниках описано более 1000 препаратов, вызывающих гепатотоксичность [11].
В группу гепатотоксических препаратов, прием которых приводит к развитию ЛИПП более чем у 40% пациентов, входят антибиотики (например, тетрациклинового ряда), противогрибковые препараты, противотуберкулезные средства, слабительные, амиодарон, метатрексат, стероиды, эстрогены, тамоксифен, нестероидные противовоспалительные препараты (ацетилсалициловая кислота, индометацин, ибупрофен), противосудорожные, анестетики, психотропные, антидепрессанты [11,24]. Гепатотоксичность является характерным осложнением высокоактивной антиретровирусной терапии с использованием ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека. Риск ее повышается при одновременном инфицировании вирусами гепатита В и С. Высокой гепатотоксичностью обладают и многие противоопухолевые средства. Гепатотоксические эффекты являются одной из главных причин снижения доз химиотерапевтических препаратов и отсроченных циклов химиотерапии – оба этих фактора ухудшают результаты лечения [1,5,8,10,12].
Известно, что только печень выводит из организма все липофильные субстанции, включая ЛС, путем биотрансформации их в водорастворимые, которые экскретируются различными органами выделения. Фармакокинетика ЛС включает четыре этапа: связывание препарата с белками плазмы, транспорт с током крови к печени, поглощение его гепатоцитами (печеночный клиренс) и экскреция ЛС или его метаболитов с мочой или желчью. В гладкой эндоплазматической сети гепатоцита с участием монооксигеназ, цитохром–С–редуктазы и системы ферментов цитохрома Р450 происходит гидроксилирование или окисление ЛС с образованием токсических метаболитов (I фаза) [11]. Далее включаются механизмы биотрансформации метаболитов, а именно – конъюгация их со многими эндогенными молекулами – глутатионом, глюкуронидами, сульфатами и др., направленные на снижение их токсичности (II фаза). Следующим этапом является активный трансцитозольный транспорт и экскреция образованных субстанций из печеночной клетки с участием белков–переносчиков, ферментов и помп, локализованных в цитоплазме, на базолатеральном и каналикулярном полюсе гепатоцита (III фаза). Нарушение кинетики ЛС на любом этапе его метаболизма может привести к развитию органных поражений, в первую очередь печени [1,5,11,15,21]. При метаболизме ЛС образуются гепатотоксические субстанции, как присущие данному препарату, так и идиосинкратического типа. В зависимости от действия данных токсинов на гепатоцит выделяются две группы патологических процессов:
1) иммунонезависимые токсические, обусловленные повреждающими эффектами лекарственных метаболитов, которые предсказуемы, дозозависимы и возникают в течение нескольких дней от начала терапии;
2) иммуноопосредованные идиосинкратические, которые развиваются непредсказуемо в различные сроки (от недели до года и более) от начала приема ЛС в обычных терапевтических дозах.
Большинство ЛС вызывают идиосинкратические эффекты [5,11,15,51]. К предрасполагающим факторам развития ЛИПП относятся: наличие заболеваний печени с признаками печеночно–клеточной недостаточности, снижение печеночного кровотока, женский пол, полипрагмазия (употребление одновременно трех и более ЛС, включая средства альтернативной медицины), пожилой возраст, снижение массы тела, беременность, строгое вегетарианство, парентеральное питание, загрязнение окружающей среды тяжелыми металлами и диоксинами, а также неконтролируемое использование средств бытовой химии [11,52]. Таким образом, гепатотоксичность может встречаться намного чаще, чем это предполагается врачом, особенно первичного звена здравоохранения.
Установлено, что печеночные клетки повреждаются преимущественно не столько самим ЛС, сколько его метаболитами, образование и спектр которых генетически детерминированы. Генетическая вариабельность ферментов цитохрома Р450 и приобретенный в результате действия факторов внешней среды полиморфизм состава и активности конъюгационных систем гепатоцита лежат в основе индивидуальной восприимчивости к токсическим и идиосинкратическим реакциям и объясняют тот факт, что определенное ЛС у разных пациентов может вызывать различные ЛИПП. При ЛИПП в патологический процесс обычно вовлекаются гепатоциты, холангиоциты, стеллатные (клетки Ито) и эндотелиальные клетки, что обусловливает формирование большого разнообразия клинико–морфологических вариантов поражений печени [8,11,52]. При ЛИПП патология гепатоцитов проявляется в трех патоморфологических вариантах: некроз, жировая дистрофия и нарушение функции печеночной клетки при отсутствии ее структурных нарушений. Некрозы гепатоцитов могут быть связаны с прямым токсическим или иммуноопосредованными эффектом ЛС. Прямое токсическое повреждение гепатоцитов обусловлено образованием с участием энзиматической системы цитохрома Р450 большого количества токсических субстанций и высокореактивных молекул, усиливающих ПОЛ в мембранах, сопровождающееся повышением их проницаемости, дисбалансом клеточных ионов, снижением уровня АТФ, нарушением жизненно важных функций и развитием некроза клеток. Данный механизм цитолиза гепатоцитов лежит в основе большинства острых и хронических лекарственных гепатитов, включая и стеатогепатиты (СГ) [11].
Иммуноиндуцированная гепатотоксичность обусловлена способностью лекарственных метаболитов приобретать свойства гаптенов, связываться с протеинами гепатоцитов и выступать в качестве неоаутоантигенов с дальнейшей активизацией на наружных клеточных мембранах Т–клеток и продукцией аутоантител. Последние связываются с фиксированными на клеточных мембранах гепатоцитов аутоантигенами, и образованные иммунные комплексы являются пусковым механизмом аутоантителозависимых цитолитических и воспалительных реакций. Иммуноопосредованные острые гепатиты встречаются редко, однако они часто трансформируются в хронические гепатиты и ЦП. ЛС и их метаболиты могут ингибировать митохондриальное β–окисление и/или дыхательные цепи с развитием оксидативного стресса и переводом процессов метаболизма клетки на анаэробный путь. При этом в условиях лактацидоза и избыточного количества свободных радикалов нарушается синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и происходит накопление в клетке триглицеридов (ТГ). Клинически у больных формируется неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) с наличием стеатоза (функциональные пробы печени не изменены) или СГ (повышение уровня аминотрансфераз, возможны и другие отклонения). ЛС и их метаболиты способны нарушать функции ферментов и транспортных белков без существенного органического повреждения гепатоцита. В результате формируется картина печеночно–клеточной дисфункции при отсутствии некрозов. Типичными проявлениями данной патологии являются конкурентная неконъюгированная гипербилирубинемия или изолированная конъюгированная гипербилирубинемия, а также повышение уровня гамма–глутамилтранспептидазы (ГГТП), обусловленное индукцией энзимов цитохрома Р450, при отсутствии других изменений в функциональных пробах печени. В основе формирования холестаза лежит блокада ферментов, участвующих в экскреции компонентов желчи, повреждение билиарного полюса гепатоцита, а также холангиоцитов внутри– и внедольковых желчных протоков метаболитами ЛС. Внутрипеченочный холестаз подразделяется на интралобулярный (гепатоцеллюлярный и/или каналикулярный) и экстралобулярный с поражением эпителия желчных протоков портальных трактов. Лекарственно–индуцированный холестаз может быть самостоятельным процессом или одним из синдромов других ЛИПП. В результате раздражения стеллатных клеток лекарствами и их метаболитами или вследствие некрозов гепатоцитов, что сопровождается накоплением компонентов соединительной ткани в пространствах Диссе и капилляризацией синусоидов, формируется септальный фиброз и ЦП. Другие ЛИПП, включая поражения сосудов печени, гранулематозный гепатит, доброкачественные опухоли, встречаются редко, и механизмы их развития изучены недостаточно [11].
Диагноз ЛИПП ставится при наличии в анамнезе указаний на прием любого ЛС или альтернативных средств при исключении других причин, и в первую очередь вирусных гепатитов (гепатит А, В, С, цитомегаловирусный, Эпштейна–Барра и др.), аутоиммунного гепатита, метаболических и холестатических заболеваний печени и билиарной системы. Для подтверждения этиологической роли ЛС в поражении печени учитываются следующие параметры [5,8,15,11,22]:
1. Временной интервал между приемом препарата и развитием гепатотоксичности составляет от 5 до 90 дней (предположительно), 90 и более дней (определенно).
2. Скорость снижения нарушенных функций после отмены ЛС на 50% в течение 8 дней (очень предположительно), если повышенный уровень печеночных ферментов снижается в течение 30 дней для гепатоцеллюлярного и 180 дней для холестатического поражения печени (предположительно).
3. Исключение других причин заболеваний печени.
4. Развитие аналогичных поражений печени (повышение уровня ферментов по крайней мере в 2 раза) при повторном введении ЛС, если это допустимо.
Развитие патологических изменений в печени считается связанным с приемом ЛС при наличии трех первых критериев или двух из первых трех и четвертого критерия. Клинические проявления ЛИПП, как правило, неспецифичны и могут колебаться от отсутствия или наличия слабовыраженной диспепсии (тошнота, потеря аппетита, абдоминальный дискомфорт) с незначительными изменениями результатов лабораторных тестов до выраженного цитолитического и холестатического синдромов с желтухой и в некоторых случаях развитием острой печеночной недостаточности с печеночной комой и летальным исходом. У ряда больных могут развиваться системные иммуноопосредованные гиперчувствительные реакции с появлением сыпи, лимфоаденопатии, эозинофилии. При использовании гепатотоксичных дозозависимых ЛС патологические эффекты развиваются в течение нескольких дней или недель от начала их приема и зависят от механизма влияния ЛС на печень. В свою очередь продолжительность латентного времени при использовании ЛС, оказывающих иммуноопосредованные эффекты, составляет несколько недель или месяцев.
Значимая роль в диагностике типа ЛИПП принадлежит оценке биохимических проб печени с выделением синдромов цитолиза, холестаза, иммунного воспаления и печеночно–клеточной недостаточности. Маркером цитолиза гепатоцитов (активность процесса) является повышение уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина с преобладанием конъюгированных фракций. При этом выделяются: низкая активность с повышением уровня АЛТ, АСТ до 2–х норм и нормальным сывороточным билирубином; умеренная – с уровнем АЛТ, АСТ до 5 норм и нормальным сывороточным билирубином; высокая активность – с содержанием АЛТ, АСТ свыше 5 норм с повышенным или нормальным уровнем сывороточного билирубина. Более 30 лет назад H. Zimmerman показал, что развитие желтухи при лекарственно–индуцированном гепатоцеллюлярном повреждении является чрезвычайно опасным признаком, увеличивающим вероятность летального исхода на 10%. С этого времени в качестве индикатора тяжелого лекарственного поражения печени был введен термин «Hy’s Rule» или «Hy’s law», который используется для обозначения ситуации, когда при использовании ЛС отмечается более чем трехкратное повышение уровня АЛТ в сочетании с двукратным и более повышением уровня общего билирубина при отсутствии билиарной обструкции (холестаза) или синдрома Жильбера [11]. В зависимости от ведущего механизма некроза гепатоцитов целесообразно выделять следующие патогенетические варианты цитолитического синдрома, которые учитываются при выборе тактики лечения ЛИПП:
– некрозы гепатоцитов без холестаза и аутоиммунных нарушений, обусловленные усилением ПОЛ. Биохимические маркеры: повышение в сыворотке крови АЛТ, АСТ с нормальным содержанием щелочной фосфатазы (ЩФ), ГГТП, гамма–глобулинов;
– некрозы гепатоцитов с интралобулярным холестазом. Биохимические маркеры: повышение уровня АЛТ, АС, ГГТП, возможно ЩФ, но не более двух норм;
– некрозы гепатоцитов с экстралобулярным (дуктулярным) холестазом. Биохимические маркеры: повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТП, а также ЩФ в два и более раз;
– некрозы гепатоцитов аутоиммунного генеза. Биохимические маркеры: повышение уровня АЛТ, АСТ, гамма–глобулинов в полтора и более раз, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), иммуноглобулинов.
Биохимическими маркерами синдрома холестаза являются повышение в сыворотке крови ГГТП, ЩФ и, в ряде случаев, общего билирубина с преобладанием конъюгированного. При интралобулярном холестазе отмечается или изолированное повышение уровня ГГТП (гепатоцеллюлярный холестаз), или повышение уровня ГГТП в сочетании с увеличением, не превышающим двухкратный уровень содержания ЩФ (каналикулярный холестаз). Для экстралобулярного (дуктулярного) холестаза характерно повышение уровня ГГТП и содержания ЩФ, превышающее норму в два и более раза. Для синдрома иммунного воспаления характерно наряду с повышением уровня АЛТ и АСТ увеличение содержания гамма–глобулинов в полтора и более раз, а также ЦИК и иммуноглобулинов.
При наличии синдрома печеночно–клеточной недостаточности отмечается снижение протромбинового индекса или увеличение протромбинового времени и нередко – уровня альбуминов. Общие критерии гепатотоксичности представлены в таблице 1. В таблице 2 представлены факторы, предрасполагающие к лекарственной гепатотоксичности.
Элиминация токсического фактора является важным моментом в ликвидации гепатотоксичности. Абстиненция является первоочередной и одной из основных терапевтических мер при любой форме АБП. Лечение ЛИПП сводится к отмене всех ЛС за исключением тех, которые нужны по жизненным показаниям. В качестве патогенетической терапии гепатотоксичности используются гепатопротекторы, подбор которых производится с учетом ведущего механизма развития заболевания [5,10,21,27]. Патологические процессы в печени, при которых используются гепатопротекторы: некрозы и жировая инфильтрация гепатоцитов, холестаз интра– и экстралобулярный, фиброз. Основные гепатопротекторы, используемые в лечении как АБП, так и ЛИПП: урсодеоксихолевая кислота, эссенциальные фосфолипиды, силимарин, компоненты гепатоцеллюлярных метаболических циклов: α–липоевая кислота, адеметионин. При наличии высокой степени активности гепатита, а также иммуноопосредованных реакций используются глюкокортикостероиды [1,3,11,14].
Согласно результатам ряда работ [10,12,13,45], с точки зрения доказательной медицины к числу наиболее эффективных препаратов для коррекции гепатотоксичности относится аденозилметионин (S–аденозил–L–метионина). Аденозилметионин – природное вещество, эндогенно синтезируемое из метионина и аденозина под воздействием фермента метионинаденозилтрансферазы. Это природный антиоксидант и антидепрессант, образующийся в печени в количестве до 8 г/сут. и присутствующий во всех тканях и жидкостях организма, в наибольшей концентрации – в местах образования и потребления, т.е. в печени и мозге. Снижение биосинтеза печеночного аденозилметионина характерно для всех форм хронического повреждения печени. Впервые он был описан в Италии Г.Л. Кантони в 1952 г. На Российском фармацевтическом рынке впервые аденозилметионин появился под названием Гептрал.
В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях доказана эффективность аденозилметионина (Гептрала) как гепатопротектора, о чем врачи хорошо знают и поэтому применяют его именно в таком качестве. Выделяют 7 эффектов аденозилметионина: детоксикационный, антиоксидантный, холеретический, холекинетический, антидепрессивный, нейропротективный, регенерирующий [10,12,13]. Большинство заболеваний печени сопровождается снижением активности этого энзима, что закономерно влечет за собой нарушения продукции аденозилметионина и хода биологических реакций [4,9,10]. В печени аденозилметионин выступает в качестве необходимого структурного элемента в трех важных биохимических процессах: трансметилирование, транссульфирование и аминопропилирование. F. Hirata и соавт. продемонстрировали важность метилирования для обеспечения функции и целостности мембран гепатоцитов [18,31]. Аденозилметионин (Гептрал) – это основной эндогенный донор метильной группы в биологических реакциях трансметилирования [4,9,18]. Он участвует в синтезе нуклеиновых кислот и белка, играет основную роль в синтезе полиаминов и является источником цистеина, необходимого для образования глутатиона – основного эндогенного гепатопротектора [4,9,18].
Глутатион выполняет ряд существенных функций, включая нейтрализацию свободных кислородных радикалов, обмен тиосульфида, хранение и перенос цистеина, конъюгацию и нейтрализацию реактивных метаболитов при биотрансформации ксенобиотиков [18,34]. Недостаточное содержание глутатиона приводит к повышению восприимчивости к окислительному стрессу. В печеночных клетках недостаток его вызывает также инактивацию адеметионинсинтетазы, что служит причиной дальнейшего истощения глутатиона в печени [18,23]. Кроме того, аденозилметионин служит предшественником других тиоловых соединений, таких как цистеин, таурин, коэнзим А. Наряду с глутатионом таурин играет важную роль в детоксицирующей функции печени [4]. В экспериментальных исследованиях продемонстрирована эффективность использования аденозилметионина (Гептрала) в лечении поражения печени, вызванного тетрахлоридом углерода, D–галактозамином, ацетоаминофеном, алкоголем и др. [18,26,30,37]. В клинических исследованиях применение аденозилметионина (Гептрала) позволяло отложить трансплантацию печени и увеличить выживаемость у больных с алкогольным поражением печени [9,16,18]. Кроме того, Гептрал дает благоприятный эффект при внутрипеченочном холестазе, развивающемся у беременных, и хроническом неалкогольном поражении печени. Установлено, что аденозилметионин также оказывает влияние на обмен оксида азота, уменьшая выработку индуцибельной NO–синтазы, и на цитокиновый баланс, сдвигая его в сторону противовоспалительных цитокинов. Как дополнительный положительный эффект можно отметить антидепрессивное действие аденозилметионина (Гептрала) [4].
Эффективность аденозилметионина (Гептрала) при лечении 220 больных с заболеваниями печени, подтвержденными биопсией, была доказана в двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании. Критериями включения были по меньшей мере двукратное повышение уровней общего и конъюгированного билирубина, активности ЩФ в сыворотке крови. Была доказана эффективность Гептрала в дозе 1600 мг в отношении клинико–лабораторных проявлений холестаза по сравнению с плацебо. Продемонстрирована также способность аденозилметионина (Гептрала) снижать литогенные свойства желчи по данным оценки индекса насыщения желчи холестерином [10,28,29]. Также было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое многоцентровое исследование, в которое были включены 123 пациента с алкогольным ЦП, разделенные на 2 группы, в течение 2 лет принимавшие 1200 мг аденозилметионина (Гептрала) или плацебо. Смертность и необходимость в трансплантации печени к концу лечения в основной группе составила 16% против 30% в группе плацебо (p=0,077), а у пациентов с тяжелым ЦП класса С по Child–Pugh (Чайлд–Пью) показатель составил 12% против 29% (p=0,025) [10,16,37].
Ряд проведенных работ показал высокую эффективность аденозилметионина (Гептрала) в лечении и профилактике лекарственной гепатотоксичности. Причем особую значимость имеют работы по коррекции ЛИПП при лечении онкологических больных, когда отмена препарата, вызвавшего лекарственную гепатотоксичность, значительно ухудшает эффективность лечения основного заболевания и, как следствие, прогноз жизни [10,13,18]. В отечественном открытом клинико–биохимическом исследовании, проведенном в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, наблюдались 44 больных гемобластозами с печеночно–клеточной недостаточностью в результате лекарственной гепатотоксичности. В схемы лечения был включен аденозилметионин (Гептрал) в дозе 400–800 мг внутривенно либо внутримышечно или по 400–800 мг перорально 2 раза/сут. до устойчивой нормализации функционального состояния печени. Продолжительность курса лечения составила не менее 30 дней с продлением курса при необходимости. Пациентам с факторами риска гепатотоксичности Гептрал назначали на весь период химиотерапии. В период восстановления гемопоэза в отсутствие осложнений отмечены тенденция к снижению уровней маркеров синдромов холестаза и цитолиза (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, билирубин), нормализация уровня малонового диальдегида до исходных значений. Клиническое состояние пациентов начинало улучшаться к 8–14–му дню лечения и характеризовалось нормализацией ритма сна или значительным уменьшением дневной сонливости, улучшением памяти, общего самочувствия, ослаблением астенического синдрома и признаков депрессии, повышением антидиспепсического эффекта. У 50% больных нормализовались показатели психометрических тестов, у остальных пациентов – улучшились [10,13]. Было отмечено, что протективное действие аденозилметионина (Гептрала) позволяет сократить число вынужденных изменений протоколов полихимиотерапии (ПХТ), связанных с поражением печени, у большинства больных [10,13].
Полученный эффект позволил данному коллективу авторов продолжить исследование в группе из 60 больных с увеличением дозы Гептрала до 800–1600 мг внутривенно или внутримышечно либо перорально в суточной дозе 800/1200–1600 мг. Назначение аденозилметионина (Гептрала) способствовало нормализации редоксного статуса со снижением уровней оксида азота, супероксиддисмутазы, малонового диальдегида и повышением значений глутатиона и глутатион–S–трансферазы. На этом фоне отмечено достоверное снижение уровней маркеров цитолиза и холестаза [10,13]. В продолжение изучения эффективности применения Гептрала для профилактики и лечения гепатотоксичности у онкологических больных в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН было проведено клиническое наблюдение по применению препарата в группе из 19 пациентов с различными злокачественными опухолями и нормальным исходным уровнем трансаминаз при лечении гепатотоксичности, индуцированной химиотерапией. Применение Гептрала в дозировке 400 мг 2 раза/сут. в течение 4 нед. у пациентов с I степенью гепатотоксичности на фоне ПХТ позволило полностью устранить проявления цитолиза у 83,3% пациентов без изменения схем ПХТ. Продление курса терапии еще на 2 нед. обеспечивало нормализацию сывороточных трансаминаз у 100% пациентов данной группы. Использование Гептрала в дозе 400 мг 2 раза/сут. стабилизировало уровень АЛТ и АСТ у больных со II степенью гепатотоксичности, удерживая уровень трансаминаз на нижней границе в данной группе. Это позволило пациентам получать ПХТ в полном объеме и в запланированные сроки. Для нормализации сывороточных трансаминаз у пациентов со II степенью гепатотоксичности курса терапии Гептралом был продлен до 2–4 мес. без отклонений от режима ПХТ. Гептрал при приеме внутрь по 400 мг 2 раза/сут. не вызывал побочных реакций и хорошо переносился больными. Таким образом, Гептрал был рекомендован в качестве сопроводительной терапии при лечении гепатотоксичности, возникшей в процессе проведения цитостатической ПХТ [10,18].
Доказательной является также серия работ, проведенных итальянскими исследователями, посвященная профилактике и коррекции лекарственной гепатотоксичности у онкологических больных. D. Santini и соавт. в 2003 г. опубликовали результаты открытого исследования, которое проводилось среди онкологической популяции пациентов пожилого возраста (медиана возраста составила 63 года). В исследование включали больных со злокачественными опухолями и впервые развившейся на фоне ПХТ гепатотоксичностью; в качестве критерия гепатотоксичности рассматривалось повышение трансаминаз в пределах 2,5–4 норм. Пациентам назначался аденозилметионин в дозе 400 мг 2 раза/сут. во время и в интервале между курсами химиотерапии. В ходе исследования было выявлено снижение активности трансаминаз и ферментов холестаза более чем на 30% у каждого из пациентов, независимо от наличия или отсутствия метастатического поражения печени. В результате лечения снижение дозы химиопрепаратов потребовалось только одному больному, а отсрочка последующих курсов – только трем пациентам. При этом побочных эффектов аденозилметионина на фоне лечения отмечено не было. Защитный эффект сохранялся на протяжении последующих курсов химиотерапии, значительно снижая частоту переноса курсов или снижения дозы химиотерапевтических препаратов в связи с повышенным уровнем трансаминаз [11,18,45].
В другом рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании S. Nei и соавт. оценивали эффективность Гептрала для профилактики лекарственного гепатита, индуцированного иммуносупрессором циклоспорином. В исследование были включены пациенты с тяжелым экссудативным псориазом, которые были разделены на две равные группы. Пациенты первой группы дополнительно к основному лечению циклоспорином получали аденозилметионин (Гептрал) в дозе 400 мг 1 раз/сут.; пациентам второй (контрольной) группы метаболическая терапия не проводилась. В ходе исследования у половины пациентов контрольной группы было отмечено повышение трансаминаз и ЩФ, в то время как у пациентов основной группы повышения печеночных ферментов не было ни в одном случае, что позволило им успешно завершить курс лечения циклоспорином [4,20].
В 2011 г. опубликованы результаты ретроспективного исследования роли аденозилметионина в профилактике гепатотоксичности у 105 пациентов с колоректальным раком, получавших адъювантную терапию FOLFOX (фторурацил + кальция фолинат + оксалиплатин). Больные были рандомизированы в 2 группы: в группе сравнения они получали только ПХТ, в основной группе 60 пациентов в течение всего курса химиотерапии получали также аденозилметионин (Гептрал) по 400 мг 2 раза/сут. внутривенно. Гепатотоксичность регистрировалась значительно и достоверно реже в группе, получавшей аденозилметионин (Гептрал), причем тяжесть ее была значительно ниже, чем в группе сравнения. Соответственно, в первой группе перенос курса, снижение дозы препаратов или отмена лечения имели место у 71% больных, тогда как в группе, получавшей аденозилметионин (Гептрал), нарушения протокола лечения были отмечены только в 14% случаев. К концу лечения аденозилметионином (Гептралом) выявлено достоверное снижение таких маркеров цитолиза и холестаза, как АСТ и АЛТ, ГГТП, общий билирубин. Уровни ЩФ и ЛДГ также имели тенденцию к снижению [10,49,50].
Подобный дизайн исследования применялся и при наблюдении за 78 больными метастатическим колоректальным раком. Пациенты были рандомизированы в 2 группы: 46 больных получали бевацизумаб + режим XELOX (оксалиплатин + капецитабин) в течение 3 нед., а 32 пациентам помимо противоопухолевого лечения внутривенно вводили аденозилметионин (Гептрал) по 400 мг 2 раза/сут. Медианы всех маркеров гепатотоксичности, кроме ЩФ, во второй группе были достоверно ниже, чем в первой. Как и в исследовании авторов [10,49,50], гепатотоксичность регистрировалась достоверно реже в группе, получавшей аденозилметионин (Гептрал), причем тяжесть ее была значительно ниже, чем в группе сравнения. Изменение протокола лечения в виде переноса курса, снижения дозы, отмены химиотерапии в первой группе регистрировалось у всех 100% больных против 37,5% во второй группе [10,49,50].
Эффективность Гептрала также была продемонстрирована в отечественном ретроспективном многоцентровом исследовании «случай–контроль» на модели комбинированного и комплексного лечения рака молочной железы (РМЖ). Проведен анализ более 4200 архивных историй болезни и 2900 амбулаторных карт больных РМЖ в 4 клиниках Москвы и Самары с 1993 по 2003 г. В исследование были включены 1643 больных, пролеченных/проконсультированных в соответствии с медико–экономическими стандартами РМЖ. Всего острая гепатотоксичность в соответствии с критериями Национального американского института по изучению рака при обязательных визитах была выявлена у 439 (26,7%) больных. Только у 158 (36,0%) пациенток из их числа в связи с выявленной во время плановых визитов гепатотоксичностью были приняты меры по ее коррекции. Полученные данные позволили сделать вывод о высокой частоте лекарственной гепатотоксичности при проведении ПХТ у онкологических больных, что требовало проведения корригирующего назначения гепатопротекторов. В ходе исследования была получена большая доказательная база, свидетельствующая о высокой эффективности применения Гептрала для данных больных. Подтверждена целесообразность назначения препарата пациентам с факторами риска гепатотоксичности. Авторы определили наиболее эффективным двухэтапное назначение Гептрала: вначале внутривенное введение с последующим переходом на пероральный длительный прием [10].
Известно, что при АБП имеет место снижение активности фосфатидилэтаноламинметилтрансферазы. В норме фосфатидилхолин образуется из фосфатидилэтаноламина путем метилирования при участии аденозилметионина. Кроме того, у больных АБП содержание аденозилметионина в печени снижено уже на стадии стеатоза, при этом активность S–аденозилметионинсинтетазы остается нормальной [3,4]. Уменьшение количества аденозилметионина коррелирует с показателями оксидативного стресса, такими как повышение уровня 4–HNE (один из токсичных альдегидов) и снижение уровня глутатиона, что ассоциировано с повреждением митохондрий. В организме аденозилметионин образуется в процессе превращения метионина при участии АТФ и фермента S–аденозилметионинсинтетазы в гомоцистеин и антиоксиданты цистеин и глутатион. В результате этих эффектов повышается элиминация из гепатоцитов свободных радикалов и других токсических метаболитов [3,4]. С другой стороны, в патогенезе АГ важную роль играет транслокация липополисахаридов через кишечную стенку. Липополисахарид в комплексе с липополисахаридсвязывающим белком взаимодействует с CD14 на мембране клетки Купфера.
Основываясь на результатах экспериментальных и клинических исследований, было спланировано известное исследование J.M. Mato [37] для оценки эффективности лечения аденозилметионином (1,2 г/сут.) у 123 пациентов с алкогольным ЦП в двойном слепом рандомизированном плацебо–контролируемом мультицентровом исследовании на протяжении 24 мес. У 84% больных диагноз был подтвержден гистологически. При оценке тяжести ЦП 75 пациентов отнесены к классу А по Чайлду–Пью, 40 – к классу В и 8 – к классу С. Эффективность лечения оценивалась на основании показателей выживаемости или проведения пересадки печени за период менее 2 лет. Общая смертность составила в конце исследований 16% в группе приема аденозилметионина и 30% в группе плацебо, хотя разница не была статистически достоверной. При исключении из группы с приемом аденозилметионина больных с продвинутым ЦП (класс С ) показатель «общая смертность – пересадка печени» стал достоверно выше в группе плацебо по сравнению с леченными аденозилметионином (р=0,046). Эти результаты подтверждают, что длительное применение аденозилметионина может улучшить выживаемость или удлинить сроки пересадки печени у пациентов с алкогольным ЦП, особенно с компенсированной и субкомпенсированной стадиями. Таким образом, применение адеметионина у больных с АБП уменьшает повреждение печени за счет предотвращения снижения уровня эндогенного аденозилметионина и глутатиона. Оптимальным является назначение аденозилметионина пациентам c компенсированным и субкомпенсированным ЦП и более легкими формами АБП.
Лечение рекомендуется проводить длительно – от нескольких месяцев до года и более. При длительном применении аденозилметионин улучшает жизненный прогноз больных с АБП [3,4,16,41]. Клинические исследования свидетельствуют о том, что использование Гептрала в лечении АБП повышает уровень глутатиона в ткани печени, а также положительно влияет на выживаемость этих пациентов (особенно при тяжелых формах болезни). У больных алкогольным ЦП классов А и В (по классификации Чайлд–Пью) применение Гептрала приводит к снижению летальности с 29 до 12% [3,4].
Лечебная тактика при АГ легкой и средней степени тяжести была определена следующим образом. Больные АГ легкой и средней степени тяжести с DF<32, без признаков печеночной энцефалопатии, а также те, у которых отмечена тенденция к нормализации показателей сывороточного билирубина и снижению индекса Маддрея в течение первой недели госпитализации, нуждаются в тщательном наблюдении, абстиненции и нутритивной поддержке. Применение глюкокортикостероидов в данном случае не оправдано. Пациентам с ЦП классов А и В по Чайлд–Пью и более легкими формами АБП целесообразно назначение аденозилметионина (Гептрала) в дозе 1200 мг/сут., предпочтительно на период не менее 1 года. При длительном применении никаких серьезных побочных действий препарата не зарегистрировано. Кроме того, в ряде работ отмечена хорошая приверженность пациентов к лечению на фоне приема Гептрала [3,4,41].
Важным аспектом использование Гептрала является его антидепрессивное действие, т.к. эмоциональные проблемы возникают практически у каждого злоупотребляющего алкоголем пациента с симптомами общей депрессии и аффективными расстройствами. Депрессия может приводить к усилению злоупотребления алкоголем, образуя порочный круг. Нередко депрессия сопровождает заболевания, требующие приема ПХТ и ряда других длительно употребляемых медикаментов, что связано как с основным заболеванием, так и побочным действием некоторых ЛС [3,6,17]. Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения, 4–5% населения земного шара страдают депрессией, при этом риск развития большого депрессивного эпизода составляет 15–20%. По данным различных авторов, от 60 до 85% хронических заболеваний пищеварительной системы сопровождаются эмоциональными расстройствами разной степени выраженности. Особое место в структуре депрессий у рассматриваемой группы больных занимают маскированные (соматизированные) депрессии, в клинической картине которых на первый план выступают соматические симптомы, а психопатологические проявления остаются в тени, т. е. депрессивный аффект скрывается за разнообразными телесными ощущениями. Депрессивные состояния – как явные, так и маскированные – являются широко распространенными в гастроэнтерологии, где их частое сочетание с функциональной гастроинтестинальной патологией и хроническими диффузными заболеваниями печени существенно затрудняет лечение и снижает качество жизни больных. Основой лечения депрессии является адекватный по длительности прием антидепрессантов [6,17].
При этом антидепрессанты сами могут оказывать гепатотоксическое действие. По выраженности данного эффекта препараты можно разделить на три группы: с низким риском гепатотоксического действия (пароксетин, циталопрам, миансерин, тианептин – эти препараты могут назначаться больным с сопутствующей тяжелой патологией печени в обычных дозах); с умеренным риском (амитриптилин, тразодон, флуоксетин, моклобемид – их можно назначать пациентам с тяжелой патологией печени в уменьшенных суточных дозах); с высоким риском гепатотоксического действия (сертралин).
Гептрал сочетает свойства гепатопротектора и обладает выраженной антидепрессивной активностью; более того, он рассматривается как атипичный антидепрессант–стимулятор. Антидепрессивная активность аденозилметионина (Гептрала) известна более 20 лет, однако общая концепция, которая объясняла бы механизм антидепрессивного действия этого соединения, до сих пор не разработана. Очевидно, что он отличается от механизма действия антидепрессантов всех известных на сегодня химических групп. Аденозилметионин (Гептрал) принято относить к атипичным антидепрессантам, а его нейрофармакологические свойства связывать со стимулированием образования нейромедиаторов [6,17,42].
Первые наблюдения, подтверждающие эффективность аденозилметионина при депрессии, были опубликованы в 1970–х гг. Клинические исследования были выполнены в Германии, Италии, Великобритании и США. Результаты подтвердили, что при внутривенном или внутримышечном введении Гептрал значительно эффективнее плацебо. В некоторых исследованиях обнаружено, что пероральный аденозилметионин в суточной дозе 1600 мг обладает эффективностью у пациентов с депрессией [6,17,42]. В настоящее время Гептрал используется в психиатрической практике именно как антидепрессант для лечения депрессий, алкоголизма, наркоманий и аффективных расстройств.
Метаанализ результатов 19 сравнительных клинических исследований с участием 498 больных, страдающих депрессиями разной степени тяжести, подтвердил статистически достоверное превосходство терапии Гептралом по сравнению с плацебо (на 38–60%). Гептрал статистически значимо превосходил по эффективности плацебо и при рекуррентных эндогенной и невротической депрессиях, резистентных к амитриптилину, отличаясь от последнего способностью прерывать рецидивы и отсутствием побочных эффектов [6,38]. Практически все исследователи отмечали более быстрое развитие и стабилизацию антидепрессивного действия Гептрала (1–я и 2–я недели соответственно) по сравнению с традиционными антидепрессантами, особенно при парентеральном применении.
В открытом многоцентровом клиническом исследовании у 195 больных с депрессией ремиссия наступила через 7–15 дней парентерального введения препарата в дозе 400 мг/сут. Наиболее отчетливо положительный эффект терапии проявлялся при соматизированной депрессии. Клинические признаки улучшения отмечались со 2–й нед. лечения, что выражалось редукцией соматизированных расстройств и собственно гипотимии. Субъективно действие Гептрала характеризуется нормализацией мышечного тонуса, повышением активности, улучшением переносимости физических нагрузок, восстановлением способности испытывать удовольствие. Препарат рекомендовано использовать в терапии непсихотических депрессий, в частности астенических. Поэтому аденозилметионин (Гептрал), особенно с учетом его соматотропного действия, относится к числу средств, предпочтительных для использования в общемедицинской практике. Препарат рекомендован для лечения депрессий в суточных дозах 400–1600 мг, однако в некоторых случаях для достижения антидепрессивного действия требуется суточная доза свыше 3000 мг. Антидепрессивные свойства придают Гептралу особое значение у лиц, страдающих алкогольной зависимостью и в связи с дисфорическими состояниями и другими аффективными расстройствами, осложняющими симптомы отмены психоактивных веществ [6,17].
Таким образом, проблема гепатотоксичности является достаточно актуальной. Основным методом лечения данной патологии является элиминация гепатотоксических агентов. Для быстрого восстановления структуры и функций печени используются гепатопротективные средства, подбор которых основан на учете основных патогенетических механизмов развития и характера морфологических изменений в печени [19]. Во многих случаях врач сталкивается с проблемой невозможности отмены основного ЛС, вызвавшего лекарственное поражение печени. Гептрал может быть рекомендован в качестве сопроводительной терапии при лечении гепатотоксичности любой этиологии.





Литература
1. Абдурахманов Д.Т., Моисеев С.В. Лекарственные поражения печени // Фарматека. – 2011.– № 17.– С. 67–73.
2. Буеверов А.О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. – 2002. – Т. 12, № 4. – С. 21–25.
3. Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Алкогольная болезнь печени. – РМЖ.– 2001. – Т. 9, № 2. – С. 61–64.
4. Буеверов А.О. Адеметионин: биологические функции и терапевтические эффекты // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. – 2001.–№3.
5. Буторова Л.И., Калинин А.В., Логинов А.Ф. Лекарственные поражения печени. Учебно–методическое пособие. – М.: Институт усовершенствования врачей. ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова», 2010. – 64 с.
6. Выборных Д.Э., Кикта С.В. Лечение депрессий в гастроэнтерологической практике // Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол.– 2010.– № 6 .– С. 21–28.
7. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Алкогольно–вирусные заболевания печени. – М.: Литтера, 2007. – С. 85–118.
8. Игнатова Т.М. Лекарственные поражения печени // Клин. фармакология и терапия (прил. Гепатологический форум). – 2008.– № 2. – С. 2–8.
9. Ильченко Л.Ю., Винницкая Е.В. Пути метаболизма и применения Гептрала при хронических заболеваниях печени // Эксперим. и клин. гастроэнтерология. – 2002. – № 2. – C. 62–65.
10. Казюлин А.Н. и др. Лекарственная гепатотоксичность при проведении противоопухолевой химиотерапии онкологических заболеваний и возможности ее коррекции // Фарматека. – 2012. – № 8.– С. 1–7.
11. Ковтун А.В и др. Лекарственно–индуцированные поражения печени. Диагностика и лечение // Лечащий врач. Гастроэнтерология. – 2011. – № 2. – С. 2–7.
12. Ларионова В. Б. и др. Возможности коррекции нарушений печеночного метаболизма при химиотерапии онкогематологических больных // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2008. – № 5. – С. 1–7.
13. Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г. Перспективы применения гептрала при гемобластозах // Фарматека. – 2012. – № 20 (253).– спецвыпуск «Онкология».
14. Минушкин О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечении заболеваний печени // Лечащий врач. – 2008.– № 3.
15. Моисеев С.В. Лекарственная гепатотоксичность // Клин. фармакология и терапия. – 2005. – Т. 14, № 1. – С. 10–14.
16. Подымова С.Д. Адеметионин: фармакологические эффекты и клиническое применение препарата // РМЖ. – 2010.– Т.18, № 13.– С. 800–804.
17. Сиволап Ю.П. Гепатопротекторы в наркологической практике // Журнал неврологии и психиатрии. – 2012. – Вып.2, № 5.– С. 49–50.
18. Снеговой А.В., Манзюк Л.В. Эффективность Гептрала в лечении печеночной токсичности, обусловленной цитостатической химиотерапией // Фарматека. – 2010.– № 6.– С. 1–5.
19. Топорков А.С. Алгоритм диагностики и лечения токсических и алкогольных поражений печени // РМЖ.– 2004.– Т.12, №7 (207). – С. 445–446.
20. Хобейш М.М. Гептрал в терапии псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. – 2009.– № 3.
21. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практ. рук.: Пер. с англ. / Под ред. З.Т.Апросиной, Н.А.Мухина. –М: Гэотар Медицина, 1999.– С. 864.
22. Bjornsson E., Olsson R. Outcome and prognostic markers in severs drug–induced liver disease // Hepatology. 2005. Vol. 42. P. 481–489.
23. Cabrero C., Duce A.M., Ortiz P. et al. Specific loss of the high–molecularweight form of S–adenosyl–L–methionine synthetase in human liver cirrhosis // Hepatol. 1988. Vol. 8. P. 1530–1534.
24. Chalasani N., Fontana R.J., Bonkovsky H.L. et al. For the DILIN Study Group. Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug–induced liver injury in the United States // Gastroenterology. 2008. Vol. 135. P. 1924–1934.
25. Christoffersen P., Nielsen K. Histological changes in human liver biopsies from chronic alcoholics // Acta Pathol. Microbiol. Scand. A. 1972. Vol. 80. P. 557–565.
26. Dunne J.B., Davenport M., Williams R., Tredger J.M. Evidence that S–adenosylmethionine and N–acetylcysteine reduce injury from sequential cold and warm ischaemia in the isolated perfused rat liver // Transplantation. 1994. Vol. 57. P. 1161–1168.
27. Floyd J., Mirza I., Sachs B. et al. Hepatotoxicity of chemotherapy // Semin. Oncol. 2006. Vol. 33(1). P. 50–67.
28. Frezza M., Surrenti C., Manzillo G. Oral S–adenosylmethionine in the symptomatic treatment of intrahepatic cholestasis. A double–blind, placebo–controlled study // Gastroenterol. 1990. Vol. 99(1). P. 211–215.
29. Frezza M., Terpin M. The use of S–adenosyl–L–methionine in the treatment of cholestatic disorders. A meta – analysis of clinical of clinical trials // Drug Invest. 1992. Vol. 4(4). P. 101–108.
30. Giudici G.A., Le Grazie С., Di Padova C. The use of ademethionine (SAMe) in the treatmen of cholestatic liver disorders: meta–analvsis of clinical trials / Мato J.M., Lieber C., Kaplowitz N., Caballero A., ed. Methionine Metabolism: Molecular Mechanism and Clinical Implications. – Madrid CSIC Press, 1992. P. 67–69.
31. Hirata F., Viveros O.H., Diliberto E.J.Jr., Axelrod J. Identification and properties of two methyltransferases in conversion of phosphatidylethanolamine to phosphatidylcholine // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1978. Vol. 75. P. 1718–1721.
32. Ibanez L., Perez E., Vidal X., Laporte J.R. Prospective surveillance of acute serious liver disease unrelated to infectious, obstructive, or metabolic diseases: epidemiological and clinical features, and exposure to drugs // J. Hepatol. 2002. Vol. 37. P. 592–600.
33. Kim W., Biggins S., Kremers W. et al. Hyponatremia and Mortality among Patients on the Liver–Transplant Waiting List // NEJM. 2008. Vol. 359, № 10. P. 1018–1026.
34. Kretzschmar M., Klinger W. The hepatic glutathione system influences of xenobiotics // Exp. Pathol. 1990. Vol. 38. P.145–164.
35. Lieber Ch. Alcoholic liver disease: new insighs in pathogenesis lead to new treatment // J. Hepatol. 2000. Vol. 32 (suppl. 1). P. 113–128.
36. Lucey M., Mathurin Ph., Morgan T. Alcoholic Hepatitis // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. P. 2758–2769.
37. Mato J.M., Camara J., Fernandez de Paz J. et al. S–Adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo–controlled, double–blind, multicenter clinical trial // J. Hepatol. 1999. Vol. 30. P. 1081–1089.
38. Mischoulon D., Fava M. Role of S–adenosyl–L–methionine in the treatment of depression: a review of the evidence // Am. J. Clin. Nutr. 2002. Vol. 76, № 5. P. 1158–1161.
39. Mendenhall C.L. Anabolic steroid therapy as an adjunct to diet in alcoholic hepatic steatosis // Am. J. Dig. Dis. 1968. Vol. 13. P. 783–791.
40. Mendenhall C.L. Alcoholic hepatitis // Clin. Gastroenterol. 1981. Vol. 10. P. 417–441. 
41. Rambaldi A., Gluud C. S–adenosyl–L–methionine for alcoholic liver diseases // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. Vol. 19, № 2. CD002235.
42. Rosenbaum J.F., Fava M, Falk W.E. et al. The antidepressant potential of oral S–adenosyl–l–methionine // Acta Psychiatr. Scand. 1990. Vol. 81, N 5. P. 432–436.
43.O`Shea R.S., Dasarathy S., McCullough A.J. et al. Alcoholic liver disease. AASLD practice guidelines // Hepatol. 2010. Vol. 51, N 1. P. 307–328.
44.Russo M.W., Galanko J.A., Shrestha R. et al. Liver transplantation for acute liver failure from drug–induced liver injury in the United States // Liver Transplantation. 2004. Vol. 10. P. 1018–1233.
45. Santini D., Vincenzi B., Massacesi C. et al. 5–аденозилметионин (гептрал) в лечении поражения печени, вызванного химиотерапией // Фарматека.– 2007. Онкология ASCO.– С. 1–5.
46. Savolainen V.T., Liesto K., Mannikko A. et al. Alcohol consumption and alcoholic liver disease: evidence of a threshold level of effects of ethanol // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1993. Vol. 17. P. 1112–1117.
47. Sgro C. , Clinard F., Ouazir K. et al. Incidence of drug–induced hepatic injuries: a French population–based study // Hepatol. 2002. Vol. 36. P. 451–455.
48. Sorensen T.I., Orholm M., Bentsen K.D. et al. Prospective evaluation of alcohol abuse and alcoholic liver injury in men as predictors of development of cirrhosis // Lancet. 1984. Vol. 2. P. 241–244.
49. Vincenzi B., Santini D., Frezza A.M. et al. The role of S–adenosyl methionine in preventing FOLFOXinduced liver toxicity: a retrospective analysis in patients affected by resected colorectal cancer treated with adjuvant FOLFOX regimen // Exp. Opin. Drug Saf. 2011. Vol. 10(3). P. 345–349.
50. Vincenzi B., Daniele S., Frezza A.M. The role of S–adenosylmethionine in preventing oxaliplatin–induced liver toxicity: a retrospective analysis in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab plus oxaliplatinbased regimen // Supp. Care Cancer. 2012. Vol. 20(1). P. 135–139.
51. Vuppalanchi R., Liangpunsakul S., Chalasani N. Etiology of new–onset jaundice: how often is it caused by idiosyncratic drug–induced liver injury in the United States // Am. J. Gastroenterol. 2007. Vol. 102. P. 558–562.
52. Weinstein W.M., Hawkey C.J., Bosch J. // Clin. Gastroenterol. and Hepatol. Elsevie, 2005. 1191 p.