В российских и зарубежных рекомендациях отмечается, что основной группой препаратов для терапии ГЭРБ являются ИПП. К сожалению, стандартная кислотосупрессивная терапия ИПП зачастую оказывается неэффективной. Так, у 20–42% больных могут персистировать симптомы ГЭРБ, сохраняется рефлюксный эзофагит (РЭ) или даже появляется новая симптоматика [4]. Диагноз рефрактерной ГЭРБ выставляется в случае неэффективности двойных доз ИПП [5–7]. В серии работ, посвященных рефрактерности ГЭРБ, демонстрируется, что у 5–17% пациентов двойная доза ИПП является недостаточно эффективной [6–8].
Механизмы рефрактерности к ИПП активно изучаются в последнее время. Основными причинами рефрактерности признаются низкая приверженность лечению, неправильное назначение ИПП, применение некачественных дженериков, генетически обусловленная резистентность к ИПП, измененный метаболизм ряда препаратов, ночной кислотный прорыв, гиперсекреция кислоты, гиперчувствительный пищевод, функциональная изжога [9]. Важная причина рефрактерности к стандартной терапии – гетерогенность ГЭРБ, обусловленная разнородностью этиопатогенеза заболевания. Так, одной из причин гетерогенности ГЭРБ, приводящей в том числе к резистентности к ИПП, являются некислые ГЭР, диагностика которых стала возможной после появления методики суточной рН-импедансометрии.
Гетерогенность ГЭРБ. В соответствии с общепризнанным подходом под ГЭРБ понимают состояние, когда рефлюкс желудочного содержимого в пищевод приводит к возникновению беспокоящих жалоб (изжога, регургитация) и/или развитию осложнений (рефлюксный эзофагит (РЭ), пищевод Барретта (ПБ), язвы, стриктуры, аденокарцинома пищевода) [1].
Этиопатогенез ГЭРБ большинством авторов признается гетерогенным и не до конца изученным. Так, заброс содержимого желудка в пищевод может быть следствием патологических процессов, происходящих в брюшной полости: повышения внутрибрюшного давления при беременности и ожирении, повышения давления внутри желудка при гастростазе, дуоденостазе, систематическом переедании. В некоторых случаях ключевую роль в патогенезе заболевания, в частности в резистентности к терапии ИПП, может играть кислотный карман – скопление кислоты под нижним пищеводным сфинктером (НПС) над пищевым комком, часто обусловливающее возникновение постпрандиальной симптоматики.
Другой ключевой группой причин развития ГЭРБ могут быть проблемы с запирательным механизмом между пищеводом и желудком, препятствующим возникновению забросов: наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД), снижение тонуса НПС, его транзиторные расслабления. Кроме того, причиной нарушений может являться снижение клиренса и тканевой резистентности пищевода вследствие нарушения его перистальтики, снижения продукции или изменения состава слюны, нарушения структуры и функциональной активности слизистой пищевода, изменения микроциркуляции в ней. В случае нарушения клиренса пищевода рефлюктат, даже в случае физиологичности по своей частоте, более длительное время контактирует со слизистой, что приводит к развитию ее повреждения. Нарушение микроциркуляции и темпов регенерации слизистой также способствует развитию ее эрозивных повреждений [10].
Гетерогенность патогенеза, в т. ч. и возможность присутствия кислых и некислых ГЭР, обусловливает необходимость изучения эффективности дифференцированной терапии ГЭРБ. С целью изучения эффективности дифференцированной терапии ГЭРБ у пациентов со слабокислыми и некислыми ГЭР на кафедре терапии и клинической фармакологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова было инициировано проведение клинического исследования, посвященного данной проблеме. В исследовании принимали участие 62 пациента с некислыми формами ГЭРБ: 24 мужчины (38,7%) и 38 женщин (61,3%); средний возраст – 52,6±13,5 года; индекс массы тела – 26,46±4,71 кг/м2. Предварительные результаты данной работы интегрированы в структуру обзорной статьи.
Некислые рефлюксы. В настоящее время большое внимание в медицинской литературе уделяется гетерогенности гастроэзофагеального рефлюктата по составу.
Возможность проведения в последние десятилетия суточной рН и рН-импедансометрии позволила пролить свет на характер ГЭР. В соответствии с прежними представлениями о ГЭРБ основу патогенеза заболевания составляли кислые ГЭР, под которыми понимали забросы рефлюктата с рН<4 из желудка в пищевод. В норме в течение 1 сут у здорового человека может случаться до 50 непродолжительных забросов, при которых за счет адекватного клиренса пищевода рефлюктат удаляется обратно в желудок и не вызывает повреждения слизистой [10].
В процессе проведения суточной рН-метрии пациентам с ГЭРБ, в т. ч. с ее эрозивными вариантами, было выявлено, что у ряда пациентов не отмечается патологических по количеству и длительности ГЭР с рН<4, кроме того, у некоторых больных возникновение симптома изжоги не совпадает с регистрируемыми кислыми забросами.
В конце XX в. в практической медицине появилась методологическая возможность регистрировать не только кислые, но и некислые ГЭР путем проведения суточной рН-импедансометрии. Первые работы по рН-импедансометрии были выполнены J. Silny еще в 1990 г., в нашей стране данный метод диагностики использоваться стал относительно недавно [11]. Результаты рН-импедансометрии позволяют разделить ГЭР на кислый с рН<4, слабокислый – с рН 4–7, щелочной – с рН>7 и нейтральный – с рН около 7 [12, 13].
Используемый в настоящее время термин «некислая ГЭРБ» подразумевает преобладание у пациента ГЭР с рН>4. В литературе, посвященной данной проблеме, можно встретить термины «щелочной рефлюкс», «некислый рефлюкс», «смешанный рефлюкс», «дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс» (ДГЭР). Истинный щелочной рефлюкс – относительно редкое явление, встречающееся лишь у пациентов с резецированным желудком. Термины «смешанный рефлюкс», «некислый рефлюкс», ДГЭР можно считать относительно идентичными. В иностранной литературе чаще встречается термин «некислый рефлюкс» – «non-acid reflux». При этом следует отметить, что некислый рефлюкс может встречаться без ДГЭР, к примеру, после еды, на фоне гипоацидности, терапии ИПП. Сочетанный рефлюкс, подразумевающий под собой наличие в рефлюктате и кислого желудочного, и щелочного содержимого двенадцатиперстной кишки (ДПК), может иметь как кислую, так и щелочную рН.
Крупный метаанализ продемонстрировал, что ГЭРБ в 37% случаев является некислой по своей природе, а 80% хронического кашля, ассоциированного с ГЭРБ, также связано с некислыми рефлюксами [14]. В другой работе было продемонстрировано, что у пациентов с ГЭРБ 65% ГЭР – кислые, 29% – слабокислые, а 6% – щелочные рефлюксы [12, 13].
В нашем исследовании из 62 пациентов с некислой формой ГЭРБ у 40 пациентов (64,5%) выявлялись слабокислые рефлюксы, а у 22 (35,5%) – слабощелочные. В таблице 1 представлены результаты суточной рН-импедансометрии пациентов из группы слабокислых и слабощелочных рефлюксов.
Механизм возникновения некислых рефлюксов. Физиологичные дуоденогастральные рефлюксы (ДГР) присутствуют у 20—25% здоровых людей, а у пациентов с различными заболеваниями верхних отделов ЖКТ ретроградный заброс дуоденального содержимого обнаруживается в 45—100% случаев [15–17]. С помощью фиброоптической спектрофотометрии было продемонстрировано, что желчь присутствует в желудке здоровых людей 37% времени в течение 1 сут (28% дневного и 47% ночного времени), а общее число ДГР за 1 сут может достигать 60—68 [15, 18].
В настоящее время определены следующие механизмы развития патологического ДГР: несостоятельность пилорического сфинктерного аппарата; антродуоденальная дисмоторика; ликвидация естественного антирефлюксного барьера, к примеру, после резекции желудка [15, 19, 20]. Развитие патологических ДГР может возникать вследствие хронической дуоденальной непроходимости (ХДН). Данный синдром имеет компенсированную, субкомпенсированную и декомпенсированную стадии. При компенсированной (или латентной) стадии замыкательная функция привратника сохранена. Субкомпенсированная стадия ХДН характеризуется нарастанием гипертензии в просвете ДПК, застоем желчи и секрета поджелудочной железы, возникновением антиперистальтических сокращений. Вышеописанные процессы приводят к хроническому расширению, истощению нервно-мышечного аппарата ДПК, хроническому расслаблению жома привратника и повторяющемуся забросу дуоденального содержимого в желудок. В стадии декомпенсации ХДН гиперкинетическая активность ДПК сменяется ее гипотонией, атонией и значительной дилатацией [15, 21].
В свою очередь раздражение желудка агрессивным содержимым ДПК может вызвать изменение моторной активности последнего в виде гастростаза, гиперкинетической активности. Сочетание явлений гастростаза с пропульсивной активностью ДПК, дискоординацией антродуоденальной и дуоденоеюнальной пропульсии обусловливает увеличение частоты транзиторных расслаблений НПС и развитие ДГЭР [19, 20].
В последнее время исследования у здоровых добровольцев и пациентов с ГЭРБ продемонстрировали, что некислые рефлюксы регистрируются гораздо чаще, чем это предполагалось ранее. Так, щелочные и слабокислые рефлюксы регистрировались у 45–90% детей, причем у новорожденных с респираторными расстройствами 78% ГЭР, ассоциированных с нарушениями дыхания, являлись некислыми [22].
Результаты наблюдения пациентов с ГЭРБ, получающих терапию ИПП в двойной дозировке, показывают, что 20–40% из них имеют некислые рефлюксы, что, вероятно, способствует персистенции симптомов [23, 24]. В исследовании Boeckxstaens et al. было продемонстрировано, что у пациентов, находящихся на терапии ИПП, в среднем 80% ГЭР являются некислыми, 83% из них ассоциировано с имеющимися симптомами [14]. Следы желчных кислот (ЖК) в пищеводе определяются у 38% пациентов с недостаточно эффективной терапией ИПП [25].
На рисунке 1 представлена суточная рН-импедансограмма мужчины 54 лет с незаживающим РЭ стадии В по Лос-Анджелесской классификации. На нижнем графике регистрируется рН желудочного сока, на втором снизу графике – рН в пищеводе, остальные 6 графиков демонстрируют импеданс в пищеводе. У пациента выявляются 3 эпизода длительного повышения рН в желудке, которые могут быть связаны с ДГР. На пищеводном рН датчике регистрируется минимальное количество ГЭР с рН<4 – 14, тогда как датчики, регистрирующие импеданс, определяют 63 некислых ГЭР в течение 1 сут.
Состав рефлюктата. Смешанный рефлюктат отличается от классического кислого входящими в его состав желчными кислотами (ЖК), лизолецитином и панкреатическими ферментами. Среди панкреатических ферментов большое значение в патогенезе ГЭРБ имеют трипсин и панкреатическая фосфолипаза А [19, 20, 26].
ЖК играют ключевую роль в патогенезе некислой ГЭРБ. В исследовании D. Nehra et al. было продемонстрировано, что концентрация ЖК в пищеводе у здоровых добровольцев составляет 14 ммоль/л, у пациентов с РЭ – 124 ммоль/л, а с ПБ – более 200 ммоль/л [27].
ЖК, попадающие в желудок и пищевод, обладают детергентными свойствами и способствуют солюбилизации липидов мембран поверхностного эпителия, т. е. проникают в фосфолипидный слой мембран и разрыхляют его. Выраженность данного эффекта определяется концентрацией, степенью конъюгации, гидроксилирования ЖК и, в особенности, рН рефлюктата. Так, при низких значениях рН слизистую оболочку повреждают преимущественно конъюгированные, тригидроксильные ЖК и лизолецитин. Напротив, при высоких значениях рН неконъ-югированные и дигидроксильные ЖК, трипсин обладают значительно большими повреждающими свойствами, чем конъюгированные и тригидроксильные. В настоящее время имеются данные, что прием ИПП приводит к превалированию неконъюгированных ЖК в рефлюктате, а длительная кислотосупрессивная терапия может выступать в роли патогенетического фактора метаплазии и дисплазии эпителия [5–7, 15, 19, 20, 28].
В исследовании S. Attwood et al. было продемонстрировано, что смешанные рефлюксы ассоциированы с более серьезными повреждениями пищевода: РЭ более тяжелых степеней, ПБ и аденокарциномой пищевода [29]. Также в ряде работ указывается на более частое развитие внепищеводных расстройств у пациентов со смешанными рефлюксами: катарального фарингита, ларингоспазма, а также рака гортани у больных, перенесших гастрэктомию [30–32].
Клиническая картина. В исследовании, посвященном сочетанию ГЭРБ и патологии желчевыводящих путей, было установлено, что ДГЭР у всех пациентов проявлялся изжогой, у 86,7% пациентов при этом определялись отрыжка и устойчивый горький привкус. Эпизоды изжоги вследствие некислых рефлюксов были более продолжительными, чем при классической ГЭРБ, и требовали приема больших доз антацидов. Внепищеводные проявления отмечались у 38,6% пациентов: 62,5% больных имели кашель и бронхообструкцию, 25% – неприятный запах изо рта, 12,5% – ощущение жжения на кончике языка [15]. В ряде работ продемонстрировано, что у пациентов с некислой ГЭРБ чаще присутствует хронический сухой кашель или кашель с небольшим количеством вязкой слизистой мокроты как в дневное, так и в ночное время. Чувство горечи во рту возникает лишь при высоких проксимальных ГЭР, тогда как при дистальных рефлюксах этот симптом может и отсутствовать [23, 24].
В нашем исследовании большая часть пациентов со слабокислыми ГЭР (72%) имели неэрозивную гастроэзофагеальную болезнь (НЭРБ), 22% – РЭ, 6% – ПБ. В группе со слабощелочными рефлюксами также у большей части пациентов выявлялась НЭРБ – 64%, у 20,5% – РЭ. Процент больных с ПБ в группе щелочных рефлюксов был достоверно выше – 15,5% (р<0,05). Анализ клинической картины заболевания показал, что выраженность изжоги зависела от варианта ГЭРБ. Так, ежедневная изжога отмечалась у 48,3% пациентов со слабокислыми и лишь у 16,3% со слабощелочными ГЭР (р<0,05). В то же время у пациентов со слабощелочными ГЭР достоверно чаще встречались синдромы диспепсии (тошнота, дискомфорт в эпигастрии, привкус горечи), чем в группе слабокислых рефлюксов – 72,4 и 46,2% соответственно (p<0,05).
Анализируя литературные данные по кислым и некислым формам ГЭРБ, следует отметить, что клинически данные формы заболевания трудно разграничить, что делает рН-импедансометрию единственным достоверным способом дифференциальной диагностики.
Лечение. В соответствии с современными рекомендациями для терапии ГЭРБ со смешанными рефлюксами используются ИПП, УДХК, антациды, холестирамин, сукральфат и прокинетики [10].
В ряде работ было показано, что ИПП способны уменьшать количество некислых ГЭР, по всей видимости, за счет снижения давления в желудке, и нивелировать повреждающее действие рефлюктата. В исследовании Tutuian et al. демонстрируется, что у 26% пациентов, получающих ИПП, были выявлены некислые рефлюксы, что было меньше, чем у пациентов с ГЭРБ, не получающих ИПП. По всей видимости, количество некислых рефлюксов уменьшается на фоне терапии ИПП [33]. С другой стороны, в ряде работ указывается, что ИПП не всегда рекомендованы для лечения некислой ГЭРБ [12, 13].
Доказанным является позитивное влияние УДХК на течение рефлюксного гастрита, тогда как работы, демонстрирующие эффективность данного препарата у пациентов с РЭ, являются единичными [34].
В настоящее время исследуется эффективность баклофена – единственного препарата, оказывающего влияние на количество транзиторных расслаблений НПС у пациентов с ГЭРБ. Так, баклофен способен уменьшать количество транзиторных расслаблений на 40–60%, а ГЭР – на 43% [35]. В исследовании Vela et al. было продемонстрировано, что баклофен уменьшает количество и кислых, и некислых рефлюксов, снижая интенсивность симптоматики на 72 и 21% соответственно. Однако широкое использование данного препарата ограничивается большим спектром побочных эффектов, доминирующими среди которых являются головокружение и сонливость [36]. Современные препараты из группы агонистов GABA-рецепторов lesogaberan и arbaclofen проходят клинические испытания в настоящее время [36–38].
В нашем исследовании путем рандомизации мы разделили группы слабокислых и слабощелочных рефлюксов на 2 подгруппы в каждой: группа 1 – 19 пациентов со слабокислыми ГЭР, получали монотерапию 20 мг рабепразола; группа 2 – 21 пациент со слабокислыми ГЭР, получали комбинированную терапию рабепразолом 20 мг и итопридом 150 мг/сут на 3 приема; группа 3 – 8 пациентов со слабощелочными ГЭР, получали монотерапию урсодезоксихолевой кислотой (УДХК); группа 4 – 14 пациентов со слабощелочными ГЭР, получали комбинированную терапию УДХК и итопридом 150 мг/сут на 3 приема. Срок наблюдения за больными составил 6 нед. В динамике проводились оценка клинических симптомов заболевания, эндоскопической картины слизистой верхних отделов ЖКТ, инфицированности Н. pylori, гистологических изменений слизистой пищевода и желудка, суточная рН-импедансометрия. Схема дизайна исследования представлена на рисунке 2.
Через 6 нед. дифференцированной терапии была проведена оценка ее эффективности. Терапия рабепразолом пациентов со слабокислыми рефлюксами отличалась высокой эффективностью: купирование изжоги отмечалось у 75%, отрыжки – у 69%, заживление РЭ – у 82% пациентов. Комбинация рабепразола с итопридом у пациентов со слабокислыми ГЭР достоверно не отличалась по клинической эффективности от монотерапии рабепразолом, однако приводила к более выраженному снижению общего количества кислых и некислых проксимальных ГЭР – 24,5±4,3 против 13,5±5,7 (p<0,05), снижению процента времени экспозиции некислого болюса в пищеводе – с 0,76% до 0,4% (р<0,05).
При монотерапии пациентов со слабощелочными ГЭР УДХК достоверно снижался процент больных, испытывающих жалобы диспепсического характера, но улучшения эндоскопической картины не отмечалось. Результаты по данной группе носят ориентировочный характер из-за малого количества наблюдений. При контрольной рН-импедансометрии наблюдались статистическая тенденция к уменьшению количества слабощелочных ГЭР с 26,5±9,5 до 15,4±4,3 (p<0,05), уменьшение процента времени присутствия некислого болюса в пищеводе с 2 до 0,7% (p<0,05). На фоне терапии УДХК и итопридом также отмечались улучшение общего состояния пациентов, достоверное уменьшение жалоб диспептического характера, изжоги, сухого кашля и отрыжки. При оценке эндоскопической картины у 50% больных отмечалось заживление РЭ. По данным рН-импедансометрии было выявлено достоверное снижение общего количества ГЭР с 62,5±16,7 до 45,4±11,5 (p<0,05), слабощелочных ГЭР – с 33,5±3,9 до 15,6±4,5; уменьшение длительности объемного клиренса в пищеводе с 27,4±11,1 до 19,3±3,5 с (p<0,05).
Заключение. Гетерогенность ГЭРБ, в частности гетерогенность ГЭР, является одной из ключевых причин неэффективности стандартных терапевтических подходов. Несмотря на актуальность данной проблемы, следует признать, что работ, посвященных данной тематике, в настоящее время мало. Исследования относительно инициальной и поддерживающей терапии у пациентов с некислыми формами ГЭРБ немногочисленны, а проспективные длительные исследования, посвященные профилактике осложнений у пациентов с некислой ГЭРБ, отсутствуют.
Анализ современной медицинской литературы и предварительных результатов собственного исследования позволил нам сформулировать следующие выводы по проблеме терапии некислой ГЭРБ:
1. Дифференцированный подход к терапии некислых форм ГЭРБ увеличивает эффективность проводимого лечения.
2. Добавление прокинетика итоприда к терапии ИПП у пациента со слабокислыми ГЭР оказывает позитивное влияние на моторику верхних отделов ЖКТ.
3. Терапия прокинетиком итопридом характеризуется большей эффективностью у пациентов со слабощелочными рефлюксами, чем со слабокислыми.
4. Основой терапии ГЭРБ с преобладанием слабощелочных рефлюксов является УДХК. При этом комбинация УДХК с прокинетиком характеризуется более выраженным влиянием на клиническую и эндоскопическую картину, а также моторику верхних отделов ЖКТ.
Необходимо отметить, что в процессе проведения исследования нами было выявлено 27 пациентов с сочетанной формой ГЭРБ, при которой имелось повышение количества и кислых, и некислых ГЭР в течение 1 сут. В дальнейшем мы планируем более детально проанализировать этиопатогенез, клиническую картину и эффективность медикаментозной терапии данного варианта рефлюксной болезни, поскольку в настоящее время в медицинской литературе отсутствует информация о течении заболевания у таких пациентов. Суточная рН-импедансограмма пациента с сочетанной формой ГЭРБ представлена на рисунке 3.
