Холестатические заболевания печени: алгоритмы диагностики и лечения

COVID-19
Импакт фактор - 0,651*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Антиплагиат
Регулярные выпуски «РМЖ» №6 от 29.06.2021 стр. 81-87
Рубрика: Гастроэнтерология

За последнее десятилетие достигнут существенный прогресс в понимании молекулярных основ образования желчи и патофизиологии холестаза. В этом обзоре кратко обобщены современные концепции образования желчи и возникновения холестаза. Определены цели медикаментозной терапии холестаза, которые помогают понять существующие методы лечения и способствуют разработке новых лекарственных препаратов от холестатических заболеваний печени (ХЗП). Лечение ХЗП проиллюстрировано на примере наиболее часто встречающегося хронического ХЗП — первичного билиарного холангита.

Ключевые слова: желчь, холестаз, холестатические заболевания печени, первичный билиарный холангит, урсодезоксихолевая кислота.




Для цитирования: Полунина Т.Е. Холестатические заболевания печени: алгоритмы диагностики и лечения. РМЖ. 2021;6:81-87.

Cholestatic liver diseases: diagnostic and treatment algorithms

T.E. Polunina


A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow


Over the past decade, significant progress has been made in understanding the molecular basis of bilification and the cholestasis pathophysiology. The article presents the goals of cholestasis therapy, which help to understand existing treatment methods and contribute to the development of new drugs for cholestatic liver diseases (CLD). This article also briefly summarizes the current concepts of bilification and cholestasis occurrence. Treatment of CLD is illustrated by the example of the most common chronic cholestatic liver disease — primary biliary cholangitis.

Keywords: bile, cholestasis, cholestatic liver diseases, primary biliary cholangitis, ursodeoxycholic acid.

For citation: Polunina T.E. Cholestatic liver diseases: diagnostic and treatment algorithms. RMJ. 2021;6:81–87 (in Russ.).

Введение

Холестатические заболевания печени (ХЗП) начинают развиваться на фоне поражения билиарных протоков, вызванного нарушением оттока желчи [1–3]. Повреждение клеток желчных протоков (холангиоцитов) приводит к задержке желчных кислот (ЖК), билирубина и других холефилов в печени и крови и дефициту ЖК в кишечнике. Клинические признаки ХЗП проявляются в широком диапазоне: от отдельных нарушений биохимических показателей функции печени до острой печеночной недостаточности или злокачественных образований в гепатобилиарной системе (например, холангиокарциномы). Длительно сохраняющийся холестаз (в течение нескольких месяцев или лет) может привести к развитию цирроза печени [4]. К наиболее распространенным и изученным ХЗП относят первичный билиарный холангит и первичный склерозирующий холангит [2].

Холестатические заболевания печени включают прогрессирующие холангиопатии, которые могут переходить в терминальную стадию заболевания печени. В США с 1988 по 2018 г. на ХЗП приходилось 14,2% всех трансплантаций печени [2]. Высокая заболеваемость и смертность превратились в большую проблему из-за отсутствия эффективных методов лечения. Более того, от 10% до 40% пациентов после трансплантации печени переживают рецидив основного заболевания [5].

Общие патогенные механизмы ХЗП

Нарушение оттока желчи может быть обусловлено несколькими факторами (рис. 1), основные из них — антигенные стимулы, экзотоксины, эндотоксины, ксенобиотики и микроорганизмы. Эти внешние факторы вызывают воспалительную реакцию холангиоцитов, которая перерастает в холестатическое состояние [6]. Обструкция транспорта желчи — еще один предрасполагающий фактор. Внутрипеченочная и внепеченочная обструкция может иметь место из-за внешнего доброкачественного сдавления (кистозные заболевания), эффекта злокачественной опухоли (холангиокарциномы), а также вследствие образования или миграции желчных конкрементов по билиарному тракту. Условия, которые замедляют отток желчи, способствуют холестатическому состоянию с повышенной концентрацией ЖК. Сепсис, гиперэстрогенные состояния (беременность), хроническая сердечная недостаточность и дисфункция генов — транспортеров ЖК могут изменять основные характеристики желчи, активируя более цитотоксический компонент ЖК.

Рис. 1. Основной патогенетический механизм холестатических заболеваний печени (адаптировано из [2])

Первичная защитная реакция холангиоцитов позволяет купировать повреждение. Однако устойчивое нарушение провоспалительных генетических и/или эпигенетических регуляторных механизмов может вызвать постоянное дисфункциональное расстройство, что в конечном итоге приведет к фиброгенному состоянию с билиарным и перипортальным фиброзом, потерей гомеостаза тканей и аутокринным и паракринным ремоделированием. Пролиферация может вызвать изменение клеточного цикла, старение, апоптоз, дуктопению, мезенхимальную инфильтрацию, а иногда и злокачественную трансформацию.

В настоящее время выделяют несколько концепций возникновения холестаза.

Дуктулярная (канальцевая) реакция — первая основная концепция холестаза. Внутрипеченочные и внепеченочные желчные протоки разного размера выстланы холангиоцитами, которые регулируют и изменяют объем и состав желчи. Они различаются по размеру, скорости метаболизма, а также способности к пролиферации и пластичности. Дуктулярная реакция является частью реакции клеток печени на повреждения при ХЗП [7]. Ответная реакция холангиоцитов на воспаление может привести к уменьшению повреждения, а в случае устойчивого воспалительного воздействия приводит к фиброзу желчных протоков [8].

Цитотоксичность ЖК и митохондриальная дисфункция — вторая фундаментальная основа патогенеза ХЗП, описанная в нескольких исследованиях при внепеченочном холестазе [9].

Влияние иммуногенетических и эпигенетических факторов на иммуновоспалительный ответ — это третий фундаментальный аспект патогенеза ХЗП. У пациентов с ХЗП имеется множество генетических изменений, которые объясняют различные элементы каждого ХЗП. Однако некоторые из этих генов могут быть непосредственно вовлечены в прогрессирование холестатического фенотипа. Следовательно, они могут стать потенциальной мишенью для новых терапевтических средств либо их активаторы транскрипции косвенно могут служить модулирующими мишенями. Эта модуляция представляет собой тип эпигенетического контроля экспрессии генов как патогенного механизма холестаза [2].

Клинический спектр ХЗП [2]:

Идиопатические: первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, аутоиммунный холангит, IgG4-ассоциированный холангит, идиопатическая дуктопения, билиарная атрезия.

Вторичный склерозирующий холангит: холедохолитиаз, лекарственный (токсический) холангит, портально-гипертензивная билиопатия, ВИЧ-ассоциированный холангит, абдоминальная травма, дефицит АВСВ4, ятрогенные билиарные стриктуры, васкулярный/ишемический холангит, серповидно-клеточная болезнь, рецидивирующий пиогенный холангит.

Генетические: муковисцидоз, синдром Кароли, синдром Алажилля, аутосомно-доминантная поликистоз­ная болезнь почек, аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь почек, аутосомно-доминантный поликистоз печени, холестаз при беременности.

Онкологические: холангиокарцинома.

Дисфункциональные перестройки матрикса и фиброгенез — четвертая концепция патогенеза ХЗП. Фиброгенез — это сложный динамический процесс, связанный с взаимодействием иммуновоспалительных механизмов, изменением секреции тканевых металлопротеиназ, цитокиновых сетей и нарушением инфильтрации мезенхимальных клеток с окончательной потерей поддерживающего гомеостаза тканей. Фиброгенные процессы затрагивают поврежденные и неповрежденные желчные протоки, а также перипортальную синусоидальную систему, что приводит к прогрессирующему холестазу [10].

Диагностика

Различить виды холестаза по клиническим симптомам и биохимическим показателям не всегда удается. Чрезвычайно важным является разграничение вне- и внутрипеченочного холестаза с использованием диагностического алгоритма (рис. 2) [11].

Рис. 2. Алгоритм дифференциальной диагностики холестатических заболеваний печени [11]

Клиническая картина ХЗП различна. У многих пациентов холестаз протекает бессимптомно и диагностируется при оценке стойких холестатических лабораторных аномалий. У пациентов с симптомами могут наблюдаться дискомфорт в правом верхнем квадранте, зуд, усталость и потеря веса.

Первичный билиарный холангит (ПБХ) является аутоиммунным заболеванием и представляет собой наиболее распространенное хроническое ХЗП. Его прежнее название — «первичный билиарный цирроз». Однако от этого термина отказались в пользу «первичного билиарного холангита», поскольку у большинства пациентов нет цирроза. ПБХ возникает под воздействием сочетания генетических факторов и факторов окружающей среды, которые запускают опосредованное Т-лимфоцитами разрушение внутрипеченочных желчных протоков. Большинство (90%) заболевших — женщины, и обычно это заболевание диагностируется в возрасте от 40 до 60 лет. Сопутствующие аутоиммунные заболевания часто встречаются у пациентов с ПБХ, включая синдром Шегрена, заболевания щитовидной железы, ограниченную кожную склеродермию и ревматоидный артрит [12].

Приблизительно 60% пациентов с ПБХ не имеют симптомов на момент постановки диагноза. Обычно диагноз ставится на основании отклонений от нормы биохимических тестов печени. Утомляемость и зуд являются наиболее частыми симптомами у пациентов с ПБХ. Физикальное обследование может выявить гепатомегалию, гиперпигментацию кожи, желтуху, ксантомы или стигматы цирроза и портальной гипертензии на более поздних стадиях. Характерные лабораторные отклонения включают повышение щелочной фосфатазы (ЩФ) с нормальным или умеренным повышением аминотрансфераз в сыворотке крови. Повышение уровня билирубина в сыворотке обычно происходит при прогрессировании заболевания и является плохим прогностическим признаком.

При ПБХ часто встречаются нарушения липидов. Небольшое повышение липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с более выраженным повышением липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) часто встречается на ранних стадиях ПБХ, тогда как более заметное повышение ЛПНП и более низкие уровни ЛПВП отмечаются на более поздних стадиях заболевания. ПБХ также может быть связан с метаболическим заболеванием костей, стеатореей и дефицитом жирорастворимых витаминов.

Антимитохондриальные антитела (АМА) — это специфические антитела, которые считаются серологическим признаком ПБХ и присутствуют у 95% пациентов с этим заболеванием. Следовательно, положительный результат теста на АМА в контексте повышения холестатической пробы печени достаточен для установления диагноза ПБХ.

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) — это хроническое ХЗП, характеризующееся воспалением и фиброзом внутри- и внепеченочных желчных протоков. Холангит может быть диагностирован на более поздней стадии болезни, вторичной по отношению к обструкции из-за стриктур. Повышение уровня ЩФ в сыворотке крови является наиболее частым лабораторным отклонением у пациентов с ПСХ. Примерно 50% пациентов с ПСХ могут иметь нормальные показатели ЩФ. Следовательно, нормальные значения ЩФ не исключают диагноз ПСХ. Уровень аминотрансфераз в сыворотке может быть в 2–3 раза выше верхней границы нормы. В отличие от ПБХ, аутоантитела в сыворотке неспецифичны и обычно не используются для постановки диагноза ПСХ. Диагноз ПСХ, связанного с патологией большого протока, устанавливается на основании холангиограммы, и отсутствие патологии при УЗИ брюшной полости не исключает ПСХ. Следовательно, при подозрении на ПСХ предпочтительным диагностическим тестом является магнитно-резонансная холангиопанкреатография. По сравнению с эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографией это неинвазивный и точный метод обнаружения ПСХ. Пациенты с ПСХ в малом протоке имеют нормальные холангиограммы и требуют биопсии печени для установления диагноза ПСХ.

Вторичный склерозирующий холангит (ВСХ) — это хроническое ХЗП, которое приводит к прогрессирующему фиброзу печени, нерегулярному уплотнению и расширению желчных протоков. Холангиографическая картина ВСХ аналогична таковой при ПСХ. К наиболее частым обструктивным причинам ВСХ относятся: хирургические травмы, вызванные холецистэктомией, внутрипротоковые камни, рецидивирующий панкреатит и стриктуры желчных путей. Застой в желчевыводящих путях, вызванный обструкцией, предрасполагает к рецидиву холангита и образованию пигментных камней и воспалительных стриктур, которые затем усугубляют холестаз. Ранние изменения, наступившие после обструкции желчных путей, могут регрессировать при ее лечении. Однако со временем такие изменения могут развиться в необратимый обширный перипортальный и перидуктулярный фиброз и вторичный билиарный цирроз.

По клинической картине и лабораторному профилю ВСХ и ПСХ очень похожи. Рецидивирующий бактериальный холангит очень часто встречается на поздних стадиях ВСХ.

В редких случаях биопсия печени требуется для установления диагноза ПБХ, когда проба на АМА отрицательна или когда требуется более точная дифференциальная диагностика с аутоиммунным гепатитом, лекарственным холестазом, рецидивирующим внутрипеченочным холестазом, вирусными гепатитами, системными заболеваниями.

Перспективы проведения биопсии печени зависят от поражений мелких желчных протоков при: ПСХ, идиопатической дуктопении, гранулематозном холангите, лимфоме Ходжкина.

Лечение ХЗП

Распространенным следствием всех форм холестаза является задержка ЖК в гепатоцитах. Повышенный уровень ЖК приводит к апоптозу или некрозу гепатоцитов и в конечном итоге к хроническому ХЗП [13]. При некоторых холестатических расстройствах также происходит проникновение ЖК в перибилиарное пространство, что вызывает воспаление воротной вены и фиброз за счет индукции хемокинов и цитокинов.

В связи с этим выделяют следующие фармакологические мишени для лечения внутрипеченочного холестаза (рис. 3) [13]:

Рис. 3. Терапевтические мишени для лечения внутрипеченочного холестаза (ЖК — желчные кислоты)

стимуляция ортоградной секреции желчных путей и ретроградной секреции ЖК и других токсичных холефилов в системный кровоток для выведения почками;

стимуляция метаболизма гидрофобных ЖК и других токсичных соединений до более гидрофильных, но менее токсичных метаболитов;

защита пораженных холангиоцитов от токсического действия желчи; ингибирование апоптоза, вызванного повышенным уровнем цитотоксических ЖК;

ингибиция фиброза, вызванного утечкой ЖК в перибилиарное пространство.

Медикаментозная терапия ХЗП представлена в табл. 1. В табл. 2 и 3 представлены основные симптомы, возникающие при ХЗП, и лекарственные препараты для их купирования.

Таблица 1. Лекарственные препараты, используемые в терапии ХЗП

Таблица 2. Симптомы ХЗП и их купирование

Таблица 3. Дозировки и побочные эффекты лекарств, обычно используемых при холестатическом зуде [14]

Единственным общепринятым препаратом для медикаментозного лечения большинства хронических ХЗП является урсодезоксихолевая кислота (УДХК) [12, 15–19]. Способность лечить холестаз считается одним из важнейших и наиболее ценным свойством этого лекарственного средства. В табл. 4 представлены основные свойства УДХК, которые, по мнению автора, наиболее полно раскрыты в статьях [15, 16].

Таблица 4. Свойства УДХК

Наиболее убедительно доказано положительное действие УДХК при таком холестатическом заболевании, как ПБХ. В комбинированном анализе французских, канадских и североамериканских когорт больных при 2–4-летнем наблюдении отмечено снижение смертности и необходимости трансплантации печени в группах с умеренным и тяжелым течением заболевания. «Барселонское» исследование 192 пациентов, получавших УДХК сроком от 1,5 года до 14 лет, показало, что выживаемость у пациентов, ответивших на терапию УДХК (ответ оценивался по уровню снижения ЩФ), была выше предсказанной по прогностической модели Мейо и соответствовала популяционной [16].

Доза УДХК 13–15 мг/кг/сут при большинстве холестатических заболеваний имеет преимущество по биохимическому ответу и стоимости в сравнении с низкими и высокими дозами. Исключением является муковисцидоз, где рекомендуются дозы 20–30 мг/кг/сут [16]. При ПСХ рекомендуемые дозы не определены.

Имеются данные о положительном влиянии УДХК на лекарственный холестаз, в том числе обусловленный одним из наиболее часто вызывающих гепатотоксичность препаратов — амоксициллином/клавуланатом [16].

Европейская ассоциация по изучению болезней печени (European Association for the Study of the Liver, 2009) [20] и Российская гастроэнтерологическая ассоциация [1] рекомендуют обязательное назначение УДХК в качестве базисной терапии при ряде ХЗП: первичном билиарном циррозе, ПСХ, муковисцидозе, прогрессирующем семейном холестазе 3 типа (Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis 3), внутрипеченочном холестазе беременных, а также обсуждают ее назначение при лекарственном холестазе и доброкачественном семейном холестазе.

Концепция структурированной пожизненной терапии ПБХ опирается на 3 основных элемента: 1) стратификацию риска и соответствие ему терапии; 2) определение стадии и наблюдение в соответствии с ней; 3) активное ведение. Помощь всегда строится с учетом индивидуальных особенностей больного и возможностей здравоохранения данной страны, но ее эффективность обеспечивают эти 3 опорных элемента [21].

На сегодня оригинальный препарат УДХК — Урсо (Япония) в России не зарегистрирован. В этой ситуации при выборе дженерических препаратов, широко представленных на отечественном фармацевтическом рынке, следует руководствоваться, прежде всего, соотношением цены и качества. Появившийся в последние годы отечественный препарат УДХК Урдокса® производства АО «ФП «Оболенское» не уступает ранее зарегистрированным в нашей стране дженерическим формам [16]. Этот отечественный лекарственный препарат обладает характеристиками, позволяющими считать его препаратом выбора на любом этапе медицинской помощи больным с широким спектром нозологий, в том числе при хронических ХЗП. Урдокса® производится из европейской субстанции (Италия, Industria Chimica Emiliana) на российском предприятии по международному стандарту GMP (Good Manufacturing Practice — Надлежащая производственная практика). Высокий профиль безопасности позволяет применять препарат у детей старше 3 лет [22].

Препарат успешно прошел все предусмотренные законодательством регистрационные процедуры, что позволяет говорить о его биоэквивалентности референтным препаратам, содержащим УДХК [23, 24].

Подтверждением фармацевтической эквивалентности препаратов УДХК является не только одинаковое количество активного вещества и вспомогательных веществ в 1 капсуле препарата, но и наличие идентичных инфракрасных спектров, полученных при инфракрасной спектроскопии готовых лекарственных форм сравниваемых препаратов УДХК [25–27].

Надежность динамики стандартных биохимических показателей функции печени на фоне терапии — простого и информативного диагностического инструмента подтверждена последними 10 годами его широкого использования. Ответ на УДХК-терапию поддается оценке по модели дискретных бинарных переменных или балльных оценочных систем на основе расчета непрерывных переменных [21]. Так, согласно Парижским критериям хорошим биохимическим ответом через 12 мес. терапии УДХК считается уровень сывороточного билирубина ≤17 мкмоль/л (1 мг/дл), уровень ЩФ ≤3 верхней границы нормы и уровень аспартат-аминотрансферазы ≤2 верхней границы нормы.

Заключение

Таким образом, холестаз является очень частым явлением и может встречаться в различных клинических условиях. Понимание особенностей этиопатогенеза холестаза и правильное применение этих особенностей в дифференциальной диагностике и лечении ХЗП способствуют формированию эффективного практического подхода в терапии холестаза общей этиологии. В настоящее время УДХК является препаратом выбора для лечения ХЗП, поскольку она обеспечивает облегчение симптомов, улучшает биохимические и гистологические показатели функции печени, а также, что наиболее важно, увеличивает выживаемость пациентов с ХЗП [16]. Положительные эффекты УДХК были документально подтверждены рандомизированными контролируемыми исследованиями. Терапия с применением препаратов УДХК является определяющей при ряде холестатических расстройств, таких как ПБХ, ПСХ, внутрипеченочный холестаз беременных, заболевания печени при муковисцидозе, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз и некоторые формы лекарственного холестаза.


Благодарность

Редакция благодарит АО «Алиум» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.

Литература
1. Ивашкин В.Т., Широкова Е.Н., Маевская М.В. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015;25(2):41–57. [Ivashkin V.T., Shirokova E.N., Mayevskaya M.V. et al. Clinical guidelines of the Russian Gastroenterological Association and the Russian Society for the Study of the Liver for the Diagnosis and Treatment of Cholestasis. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2015;25(2):41–57 (in Russ.)].
2. Yokoda R.T., Rodriguez E.A. Review: Pathogenesis of cholestatic liver diseases. World J Hepatol. 2020;12(8):423–435. DOI: 10.4254/wjh.v12.i8.423.
3. Полунина Т.Е. Терапевтические подходы к лечению холестатических заболеваний печени. Терапия. 2019;3:99–108. [Polunina T.E. Therapeutic approaches to the treatment of cholestatic liver diseases. Therapy. 2019;3:99–108 (in Russ.)]. DOI: 10.18565/therapy.2019.3.99-108.
4. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. М.: ГЭОТАР-Медицина; 1999. [Sherlock S., Dooley J. Diseases of the liver and biliary tract. M.: GEOTAR-Medicine; 1999 (in Russ.)].
5. Khungar V., Goldberg D.S. Liver Transplantation for Cholestatic Liver Diseases in Adults. Clin Liver Dis. 2016;20:191–203. DOI: 10.1016/j.cld.2015.08.011.
6. Lazaridis K.N., LaRusso N.F. The Cholangiopathies. Mayo Clin Proc. 2015;90:791–800. DOI: 10.1016/j.mayocp.2015.03.017.
7. Sclair S.N., Fiel M.I., Wu H.S. et al. Increased hepatic progenitor cell response and ductular reaction in patients with severe recurrent HCV post-liver transplantation. Clin Transplant. 2016;30:722–730. DOI: 10.1111/ctr.12740.
8. Jalan-Sakrikar N., De Assuncao T.M., Lu J. et al. Hedgehog Signaling Overcomes an EZH2-Dependent Epigenetic Barrier to Pro-mote Cholangiocyte Expansion. PLoS One. 2016;11: e0168266. DOI: 10.1371/journal.pone.0168266.
9. Tan M., Tang C., Zhang Y. et al. SIRT1/PGC-1α signaling protects hepatocytes against mitochondrial oxidative stress induced by bile acids. Free Radic Res. 2015;49:935–945. DOI: 10.3109/10715762.2015.1016020.
10. Pinzani M., Luong T.V. Pathogenesis of biliary fibrosis. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018;1864:1279–1283. DOI: 10.1016/j.bbadis.2017.07.026.
11. Полунина Т.Е. Холестаз: патофизиологические механизмы развития, диагностика и лечение. Эффективная фармакология. Гастроэнтерология. 2012;5:10–14. [Polunina T.E. Cholestasis: pathophysiological mechanisms of development, diagnosis and treatment. Effective pharmacology. Gastroenterology. 2012;5:10–14 (in Russ.)].
12. Hilscher M.B., Kamath P.S., Eaton J.E. Cholestatic Liver Diseases: A Primer for Generalists and Subspecialists. Mayo Clinic proceedings. 2020;95(10),2263–2279. DOI: 10.1016/j.mayocp.2020.01.015.
13. Paumgartner G. Medical treatment of cholestatic liver diseases: From pathobiology to pharmacological targets. World J Gastroenterol. 2006;12(28):4445–4451.
14. Pedersen M.R., Mayo M.J. Managing the Symptoms and Complications of Cholestasis. Clinical liver disease. 2020;15(3):120–124. DOI: 10.1002/cld.901.
15. Волынец Г.В., Хавкин А.И. Урсодезоксихолевая кислота и болезни печени. Лечащий врач. 2020;6:62–68. [Volynets G.V., Khavkin A.I. Ursodeoxycholic acid and liver disease. Attending doctor. 2020;6:62–68 (in Russ.)]. DOI: 10.26295/OS.2020.75.99.012.
16. Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л., Семенов Н.В., Солоницин Е.Г. Принципы лечения холестатических заболеваний печени. Лечащий врач. 2012;7:43–50. [Baranovskiy A. Yu., Raikhelson K.L., Semenov N.V., Solonitsin E.G. Principles of treatment of cholestatic liver diseases. Attending doctor. 2012;7:43–50 (in Russ.)].
17. Beuers U., Trauner M., Jansen P., Poupon R. New paradigms in the treatment of hepatic cholestasis: from UDCA to FXR, PXR and beyond. J Hepatol. 2015;62(1 Suppl): S25–37. DOI: 10.1016/j.jhep.2015.02.023.
18. Heathcote E.J. Diagnosis and management of cholestatic liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5(7):776–782.
19. Gasser R.W. Cholestasis and metabolic bone disease — a clinical review. Wien Med Wochenschr. 2008;158(19–20):553–557.
20. EASL. Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. J  Hepatol. 2009;5:237–267.
21. EASL European Association for the Study of the Liver (EASL). J Hepatol. 2017;67:145–172.
22. Казюлин А.Н., Шестаков В.А., Гончаренко А.Ю. и др. Практика и перспективы клинического применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты. РМЖ. Медицинское обозрение. 2018;26(3):45–52. [Kazyulin A.N., Shestakov V.A., Goncharenko A. Yu. et al. Practice and prospects of clinical application of ursodeoxycholic acid preparations. RMJ. Medical Review. 2018;26(3):45–52 (in Russ.)].
23. Симаненков В.И., Лутаенко Е.А. Методические рекомендации по применению урсодезоксихолевой кислоты (Урдокса) у пациентов с дискинезиями желчевыводящих путей. (Электронный ресурс.) URL: http://medznate.ru/docs/index-35443.html (дата обращения: 17.03.2021). [Simanenkov V.I., Lutaenko E.A. Guidelines for the use of ursodeoxycholic acid (Urdoха) in patients with biliary dyskinesia. (Electronic resource.) URL: http://medznate.ru/docs/index-35443.html (access date: 17.03.2021) (in Russ.)].
24. Мехтиев С.Н., Мехтиева О.А. Жировая болезнь печени как фактор изменения риска сердечно-сосудистых катастроф у больных артериальной гипертензией. Лечащий врач. 2015;5:1–6. [Mekhtiev S.N., Mekhtieva O.A. Fatty liver disease as a factor in changing the risk of cardiovascular catastrophes in patients with arterial hypertension. Attending doctor. 2015;5:1–6 (in Russ.)].
25. Плотникова Е.Ю., Сухих А.С. Урсодезоксихолевая кислота вчера и сегодня. Терапевт. 2012;7:23–32. [Plotnikova E. Yu., Sukhikh A.S. Ursodeoxycholic acid yesterday and today. Therapist. 2012;7:23–32 (in Russ.)].
26. Симаненков В.И., Саблин О.А., Лутаенко Е.А., Ильчишина Т.А. Возможности применения урсодезоксихолевой кислоты (препарата Урдокса) при дискинезиях желчевыводящих путей. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2010;2–3:23–26. [Simanenkov V.I., Sablin O.A., Lutaenko E.A., Ilchishina T.A. Possibilities of using ursodeoxycholic acid (Urdox preparation) for biliary dyskinesia. Gastroenterology of St. Petersburg. 2010;2–3:23–26 (in Russ.)].
27. Саблин О.А., Ильчишина Т.А., Ледовская А.А. и др. Лечение билиарного сладжа. (Электронный ресурс.) URL: http://lib.convdocs.org/docs/index-103256.html (дата обращения: 17.03.2021). [Sablin O.A., Ilchishina T.A., Ledovskaya A.A. et al. Treatment of biliary sludge. (Electronic resource.) URL: http://lib.convdocs.org/docs/index-103256.html (access date: 17.03.2021) (in Russ.)].

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Pierre Fabre
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Подписка на актуальные медицинские новости
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Лейкопения это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?

Информация на данном сайте предназначена только для специалистов в сфере медицины, фармацевтики и здравоохранения.
Своим согласием Вы подтверждаете что являетесь специалистом в данной области.

Согласен